PL198850B1

PL198850B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL198850B1
Application number: PL348109A
Authority: PL
Inventors: Rajen Shah; Arun P. Patel; Roy T. Sandry
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2008-07-31
Also published as: AU765475B2; CA2346868A1; NO20011695L; PT1121116E; IL142375A0; TR200101088T2; CA2346868C; ZA200103001B; RU2259826C2; DK1121116T3; AR020780A1; SK286596B6; HK1040920A1; ES2297936T3; NO20011695D0; EP1121116B1; JP4938383B2; BR9911648A; JP2006298945A; IL142375A

Abstract

Wynalazek dotyczy sta lych kompozycji farmaceutycznych o przed luzonym uwalnianiu w po- staci dawki doustnej, które zawieraj a terapeutyczne ilo sci fluwastatyny, hydroksypropylometylocelu- loz e oraz niejonowy polimer hydrofilowy wybrany z grupy obejmuj acej hydroksyetyloceluloz e maj ac a u srednion a mas e cz asteczkow a wynosz ac a w zakresie od 90.000 do 1.300.000, hy- droksypropyloceluloz e maj ac a u srednion a mas e cz asteczkow a wynosz ac a 370.000 do 1.500.000 oraz poli(tlenek etylenu) maj acy u srednion a mas e cz asteczkow a wynosz ac a w zakre- sie od 100.000 do 500.000. PL PL PL PL

Description

Przedmiotowy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu oraz jej zastosowania do wytwarzania leku do podawania doustnego.

Konwencjonalne doustne postaci dawek kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu są wykorzystywane z kilku powodów. Kompozycje takie zapewniają podawanie środka farmaceutycznie czynnego przez wydłużony okres czasu, w przeciwieństwie do kompozycji o uwalnianiu nie przedłużonym czy też uwalnianiu natychmiastowym, w przypadku których, całość farmaceutycznie czynnego środka jest dostarczana w krótkim okresie czasu bezpośrednio po spożyciu kompozycji. Ponieważ takie natychmiastowe uwolnienie skutkuje szczytem stężenia środka czynnego w organizmie pacjenta i następnym obniżeniem stężeń poniżej poziomów terapeutycznie skutecznych, kompozycje o nie przedłużonym uwalnianiu są typowo podawane w kilku oddzielnych dawkach w ciągu dnia. Konwencjonalne kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zapewniają zatem korzyści w stosunku do kompozycji o nie przedłużonym uwalnianiu poprzez stworzenie możliwości zmniejszenia liczby dawek wymaganych w danym okresie czasu, np. pojedyncza dawka wobec dawki wielokrotnej, poprawienie podatności pacjenta, zapewnienie bardziej stałego stężenia środka czynnego w krwi przez wydłużone okresy czasu.

Choć kompozycje o przedłużonym uwalnianiu mogą typowo pozwalać na pojedyncze podawanie wymaganej dawki środka czynnego w pożądanym okresie podawania, na przykład pojedynczej dawki dziennej, kompozycje takie jednak mogą wykazywać przedwczesne uwalnianie znaczących ilości środka czynnego. Z wielu powodów takie przedwczesne uwalnianie czy też „wybuch” farmaceutycznie czynnego środka mogą zmniejszyć całkowitą skuteczność terapeutyczną podawanego środka czynnego. Jeden taki problem powstaje, gdy organ, do którego środek czynny jest dostarczany, przetwarza ten środek czynny ze stałą prędkością. W związku z tym, przedwczesne uwolnienie skutkuje nadmierną ilością środka czynnego w stosunku do ilości, jaką ten organ jest zdolny przetworzyć w okreś lonym czasie, co oznacza, ż e organ zostaje „zalany ś rodkiem czynnym. Dlatego też , duż a część środka czynnego może przejść przez ten organ bez przetworzenia i zasadniczo zostaje utracona w ustroju użytkownika, gdzie nie zapewnia efektu terapeutycznego.

W opisie patentowym US 5 376 383 przedstawia się w przykł adzie 8, matrycowy ukł ad podawania, zawierający środek terapeutyczny lowastatynę, hydroksypropylocelulozę (KLUCEL® LF) oraz hydroksypropylometylocelulozę (METHOCEL® E5 oraz METHOCEL® K15M). KLUCEL® LF, zgodnie z literaturą producenta, ma masę cząsteczkową równą około 95000. Przy tak niskiej masie cząsteczkowej, KLUCEL® LF nie wydaje się mieć jakiegokolwiek wpływu na charakterystykę uwalniania z matrycy układu podawania. W opisie patentowym '383 nie wspomina się nic na temat charakterystyki uwalniania wkrótce po podaniu.

Zgłoszenie patentowe WO9815264 opisuje preparaty zawierające fluwastatynę, w których zastosowano matrycę erodującą oraz preparaty powleczone błoną kontrolującą dyfuzję. Oba rozwiązania są zupełnie inne niż przedmiotowe rozwiązanie. Przedmiotowy wynalazek nie dotyczy preparatów powlekanych warstwą kontrolującą dyfuzję. Natomiast, w przypadku matrycy erodującej z WO9815264, uwalnianie środka czynnego następuje w wyniku powierzchniowej erozji matrycy. W trakcie rozpuszczania tabletki, erozja postępuje od powierzchni do rdzenia. Pod koniec uwalniania środka czynnego matryca przestaje istnieć. Ponadto, WO9815264 wspomina możliwość zastosowania materiałów hydrofilowych takich jak etyloceluloza (EC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC) czy hydroksyetyloceluloza (HEC), jednakże nie ujawnia wspólnego zastosowania HPMC i niejonowego polimeru hydrofilowego (HPC, HEC czy poli(tlenku etylenu) (POE)), ani nie wskazuje, że dzięki łącznemu zastosowaniu tych dwóch składników, można uzyskać kompozycję wykazującą korzystne cechy techniczne, takie jak kompozycje według przedmiotowego wynalazku.

Dokument US 4 915 954 ujawnia postać dawkowania, zawierającą warstwy o dwóch różnych szybkościach uwalniania środka czynnego. Forma dawkowania z US 4 915 954 obejmuje ściankę otaczającą komorę. Komora obejmuje pierwszą warstwę zawierającą środek leczniczy dostarczany w krótkim okresie czasu oraz drugą warstwę zawierającą środek leczniczy dostarczany przez długi okres czasu. Jest to postać dawkowania zupełnie inna niż postać dawkowania według przedmiotowego wynalazku. Dokument US 4 915 954 wspomina składniki takie jak HPC i HPMC, ale nie zawiera żadnej informacji sugerującej, że ich łączne zastosowanie skutkować będzie w uzyskaniu korzystnych rezultatów, takich jak te opisane w przedmiotowym zgłoszeniu.

PL 198 850 B1

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna.

Istotą wynalazku jest to, że kompozycja farmaceutyczna zawiera fluwastatynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, hydroksypropylometylocelulozę, niejonowy polimer hydrofilowy, wybrany z grupy obejmują cej hydroksyetylocelulozę o uś rednionej masie czą steczkowej wynoszą cej od 90000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 370000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 100000 do 500000.

Korzystnie, niejonowy polimer hydrofilowy wybrany jest z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 1000000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 850000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 150000 do 300000.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, niejonowy polimer hydrofilowy stanowi hydroksypropyloceluloza o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej 1150000.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 5 do 50% wagowych fluwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 20 do 40% wagowych fluwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 20 do 40% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 3 do 12% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 4 do 7% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Korzystnie, stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do niejonowego polimeru hydrofilowego wynosi od 10:1 do 3:1.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do niejonowego polimeru hydrofilowego wynosi od 7:1 do 5:1.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej fluwastatynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, hydroksypropylometylocelulozę, niejonowy polimer hydrofilowy, wybrany z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 90000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 370000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 100000 do 500000 do wytwarzania doustnego leku o przedłużonym uwalnianiu stosowanego do zmniejszania stężenia cholesterolu w osoczu u ludzi.

Korzystnie, kompozycja zawiera od 3 do 12% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do cał kowitej masy kompozycji.

Zaletą kompozycji według wynalazku jest to, że zapewnia ona wszystkie zalety konwencjonalnych kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, przy równoczesnej minimalizacji przedwczesnego uwalniania znaczących ilości środka czynnego.

Wynalazek został zilustrowany w oparciu o rysunek, na którym

Figura 1 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania kompozycji w wodzie w zależności od czasu, gdzie ilość hydroksypropylometylocelulozy w kompozycji była zmieniana.

PL 198 850 B1

Figura 2 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania kompozycji w buforze octanowym przy pH wynoszącym 4,0.

Figura 3 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania kompozycji w buforze fosforanowym w zależ noś ci od czasu, przy pH wynoszą cym 6,8.

Figura 4 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania kompozycji w wodzie w zależności od czasu.

Figura 5 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania w zależności od czasu, dla kompozycji zawierającej zarówno hydroksypropylometylocelulozę jak i hydroksypropylocelulozę, gdzie środowiskiem rozpuszczającym jest bufor fosforanowy, przy pH wynoszącym 6,8.

Figura 6 stanowi wykres ilustrujący proces rozpuszczania w zależności od czasu, dla kompozycji zawierającej hydroksypropylometylocelulozę, ale nie zawierającej hydroksypropylocelulozy, gdzie środowiskiem rozpuszczającym jest bufor fosforanowy, przy pH wynoszącym 6,8.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje zawierające, oprócz hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), co najmniej jeden niejonowy polimer hydrofilowy, zapobiegają przedwczesnemu uwalnianiu środka farmaceutycznie czynnego z kompozycji. Stosowane w niniejszym dokumencie określenie „przedwczesne uwolnienie oznacza, że zasadnicza ilość środka farmaceutycznie czynnego zostaje uwolniona w krótkim okresie czasu po spożyciu kompozycji, na przykład w postaci „wybuchu, tak że ilość środka czynnego przekształconego w postać dostępną biologicznie występuje w nadmiarze w stosunku do ilości środka czynnego, która moż e być skutecznie przetworzona w docelowym miejscu działania leku. Wtedy przedwcześnie uwolniony środek czynny może minąć docelowe miejsce działania leku bez przetworzenia. W następstwie tego skuteczność terapeutyczna kompozycji farmaceutycznej może zostać obniżona.

Niejonowe polimery hydrofilowe wykorzystywane w kompozycji farmaceutycznej wybiera się z grupy obejmują cej hydroksyetylocelulozę (HEC) mają c ą uś rednioną masę czą steczkową wynoszą c ą od 90000 do 1300000, korzystnie od 1000000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę (HPC) mającą uśrednioną masę cząsteczkową wynoszącą od 370000 do 1500000, korzystnie od 850000 do 1500000, bardziej korzystnie od 1000000 do 1200000, a także poli(tlenek etylenu) (POE) mający uśrednioną masę cząsteczkową wynoszącą od 100000 do 500000, korzystnie od 150000 do 300000, bardziej korzystnie równą 200000.

Przykładowe polimery z grupy HEC są dostępne w handlu z firmy Hercules Incorporated, Aqualon Division, pod nazwą handlową NATROSOL® 250H czy NATROSOL® 250L. Przykładowe polimery z grupy HPC są również dostępne w handlu z firmy Hercules Incorporation, Aqualon Division, pod nazwą handlową KLUCEL® lub KLUCEL® HXF, natomiast przykładowe polimery z grupy POE są dostępne z firmy Union Carbide Corporation, pod nazwą handlową POLVOX®. Sposoby przygotowywania niejonowych polimerów hydrofilowych nadających się do wykorzystania w kompozycjach opisanych w niniejszym dokumencie są znane dla specjalistów w tej dziedzinie.

Niejonowy polimer hydrofilowy może być obecny w kompozycji farmaceutycznej w ilości wynoszącej od 1 do 20% wag., korzystnie od 3 do 12% wag., bardziej korzystnie od 4 do 7% wag. Niejonowy polimer hydrofilowy jest obecny w ilości dostatecznej, aby zapobiegać przedwczesnemu uwalnianiu środka farmaceutycznie czynnego.

Jak już wspomniano, kompozycje farmaceutyczne ujawnione w niniejszym opisie zawierają również HPMC w ilości skutecznej, aby zapewniać przedłużone uwalnianie środka farmaceutycznie czynnego po spożyciu. Stosowane niniejszym dokumencie, określenie „przedłużone uwalnianie oznacza, że środek farmaceutycznie czynny jest uwalniany z postaci dawki przez wydłużony okres czasu, na przykład większy niż około 6 godzin. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne uwalniają mniej niż około 80% wag. środka czynnego w ciągu pierwszych ośmiu godzin po spożyciu kompozycji, a pozostała część środka farmaceutycznie czynnego jest uwalniana póź niej. W korzystnych kompozycjach, mniej niż około 15% wag. środka farmaceutycznie czynnego uwalniane jest w ciągu pierwszej 0,5 godziny po spożyciu, od 10 do 50% wag. środka farmaceutycznie czynnego uwalnia się w ciągu około 2 godzin po spożyciu, a od 40 do 60% wag. środka farmaceutycznie czynnego uwalnia się w cią gu okoł o 6 godzin po spoż yciu.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają od 15 do 50% wag. HPMC, korzystnie od 20 do 40% wag. HPMC, w stosunku do całkowitej masy kompozycji HPMC oraz niejonowy polimer hydrofilowy są korzystnie obecne w stosunku wagowym HPMC do niejonowego polimeru hydrofilowego wynoszącym od 10:1 do 3:1, bardziej korzystnie od 7:1 do 5:1, a najkorzystniej, stosunek ten wynosi 6:1.

PL 198 850 B1

Jeden z polimerów HPMC użytecznych w kompozycji farmaceutycznej opisanej w niniejszym dokumencie jest dostępny w handlu z Dow Chemical pod nazwą handlową METHOCEL®. Korzystnie

HPMC będzie miał stopień podstawienia grupami hydroksypropylowymi (HP) wynoszący do około 12, to jest HPMC będzie zawierać do około 12% grup funkcyjnych HP. Korzystnie HPMC będzie zawierać od 7 do 12% grup funkcyjnych HP, a bardziej korzystnie od 7 do 9% HP. HPMC będzie korzystnie miała normalną lepkość (2,0% HPMC w wodzie) równą od 0,1 do 100 Pa^s (od 100 do 100000 cps) oraz uśrednioną masę cząsteczkową wynoszącą od 20000 do 170000. Szczególnie korzystną HPMC jest METHOCEL® K100LV, która ma uśrednioną masę cząsteczkową wynoszącą od 20000 do 30000. Sposoby przygotowania takich polimerów z grupy HPMC są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie.

Po spożyciu, niejonowy polimer hydrofilowy oraz HPMC tworzą matrycę żelową, w której zawarty jest środek czynny. Środek farmaceutycznie czynny jest następnie uwalniany z tej matrycy żelowej przez pewien czas, zapewniając przez to przedłużone uwalnianie środka czynnego, przez co zasadnicza ilość uwalnianego środka czynnego może być skutecznie przetworzona w docelowym miejscu działania leku. Korzystnie matryca żelowa ma wystarczającą wytrzymałość, aby zapobiegać istotnej przedwczesnej degradacji matrycy. Matryca żelowa powinna także formować się w takim okresie czasu, aby skutecznie zapobiegać przedwczesnemu uwalnianiu środka czynnego przed utworzeniem matrycy żelowej. Na przykład, matryca żelowa korzystnie tworzy się w ciągu około 5 minut po spożyciu kompozycji, aby zapobiec „wybuchowi środka czynnego przed wytworzeniem się żelu. Uważa się, że niejonowy polimer hydrofilowy działa tak, by zmniejszyć szybkość tworzenia żelu do poziomu dopuszczalnego.

Typowe środki farmaceutycznie czynne, które mogą być podawane za pomocą rozwiązania według przedmiotowego wynalazku, nie ograniczając zakresu, stanowią między innymi: (a) środki działające na ośrodkowy układ nerwowy (CNS), takie jak środki przeciwpsychotyczne, środki przeciwdrgawkowe, w tym karbamazepina i okskarbazepina, środki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, przeciwlękowe oraz nasenne; (b) środki działające na układ sercowo-naczyniowy, takie jak środki przeciwdziałające arytmii, środki hipolipidemiczne, przeciwdusznicowe, antykoagulacyjne, przeciwnadciśnieniowe, hamujące działanie płytek, moczopędne oraz elektrolity (Ca, K, Mg); a także (c) środki przeciwzapalne, przeciwastmatyczne, przeciwartretyczne, doustne środki hipoglikemiczne oraz inhibitory aromatazy.

Środki farmaceutycznie czynne, które mogą być dostarczane, obejmują związki nieorganiczne i organiczne, nie ograniczając zakresu, łącznie z lekami działającymi na nerwy obwodowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne, system nerwowy, mięśnie szkieletowe, system sercowonaczyniowy, mięśnie gładkie, układ krążenia krwi, centra synaptyczne, centra węzłowe neuroefektorów, układ dokrewny i hormonalny, układ immunologiczny, układ rozrodczy, układ szkieletowy, układ pokarmowy i wydalniczy, hamowanie aktywności układu hormonalnego i histaminowego; materiały, które mogą działać na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak środki przeciwdepresyjne, w tym amiflamina, amitryptylina, alaproklat, protryptylina, doksepina, imipramina, trazodon, paprotylyna, zymelidyna, fluwoksamina; środki przeciwpsychotyczno-neuroleptyczne, takie jak chlorpromazina, haloperydol, tiorydazyna, trifluoperazyna, MK-0212, remoksypryd; środki przeciwdrgawkowe, jak karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital; środki uspokajająco-nasenne, takie jak triazolam, chlordiazepoksyd, temazepam, klorazepat, alprazolam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, hydroksyzyna, prazepam, meprobamat, butalbital, orfenadryna, chlorzoksazon, cyklobenzapryna; środki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak benzotropina, karbidopa, lewodopa, L 647.339; środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, takie jak acetaminofen, oksykodon, hydrokodon, kodeina i propoksyfen. Podawane mogą być również środki działające na układ oddechowy, w tym środki pobudzające część współczulną układu autonomicznego, środki rozszerzające oskrzela, przeciwhistaminowe; a także środki przeciwastmatyczne, takie jak dietylopropion, efedryna, epinefryna, izoproterenol, metaproterenol, terbutalina, cyproheptadyna, azatadyna, difenhydramina, prometazyna, chlorfeniramina, bromfeniramina, aminofylina, teofilina, albuterol, tranilast, enprofylina, a także budezonid. Podawane mogą być także środki sercowo-naczyniowe i obniżające ciśnienie, w tym środki rozszerzające naczynia wieńcowe, glikozydy nasercowe, betablokery, blokery kanałów wapniowych, środki przeciwdziałające arytmii, środki rozszerzające naczynia obwodowe, takie jak diazotan izosorbidu, nitrogliceryna, dipiridamol, digoksyna, nadolol, propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, dizopiramid, prokainamid, nifedypina, chinidyna, lidokaina, diltiazem, werapamil, prazosyna, klinidyna, hydralazyna, metyldopa, kaptopril, metyrozyna, enalapril, lizynopril, felodypina, tokainid. Ponadto mogą być również stosowane środki moczopędne, takie jak amiloryd, spiranolakton, hydrochlorotiazyd, chlorotiazyd, acetazolamid,

PL 198 850 B1 chlortalidon, metolazon, furosemid, triamteren, metyklotiazyd, kwas etakrynowy, indakrynon; środki przeciwdziałające stwardnieniu tętnic, takie jak sprzężone estrogeny, estradiol, etynyloestradiol, dietylostilbestrol; progestyny, takie jak progesteron, hydroksyprogesteron, medroksyprogesteron, noretyndron; glukokortykoidy oraz mineralokortykoidy, takie jak hydrokortyzon, betametazon, deksametazon, metyloprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcynolon, a także MK-0621. Dalej, stosować można również niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przeciwartretyczne oraz środki przeciwko dnie moczanowej, takie jak allopurynol, aspiryna, fenoprofen, ibuprofen, indometacyna, naproksen, fenylbutazon, sulindak, tolmetyna, diflunizal, piroksykam, sól kwasu meklofenamowego, penicylamina, probenecyd, a także kolchicyna; środki działające na układ trawienny, w tym środki przeciwcholinergiczne, przeciwspazmatyczne, przeciwbiegunkowe; a także antagoniści receptora H2 do leczenia choroby wrzodowej, taki jak betanechol, klidynium, dicyklomina, meklozyna, prochlorperazyna, trimetanobenzamid, loperamid, cymetydina, ranitydyna, difenoksylan, famotydyna oraz omeprazol; doustne środki hipoglikemiczne, takie jak chlorpropamid, tolazamid oraz tolbutamid; antykoagulanty, takie jak wafaryna, fenindion i anizyndion; środki stosowane przy zakażeniach, w tym antybiotyki, środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwpasożytnicze, także środki przeciwgrzybicze, takie jak cefotyksyna, tiabenzadol, cefaleksyna, tetracyklina, ampicylina, amoksycylina, sulfametoksakol, cefaklor, erytromycyna, penicylina, nitrorurantoina, minocyklina, doksycyklina, cefadroksyl, mionazol, fenazopirydyna, norfloksacyna, klorsulon, fludalanina, pentizydon, cylastyna, fosfonomycyna, iwermektyna, imipenem, arprinocyd i foskarnet; suplementy diety, łącznie z witaminami jak izotretynoina (witamina A), witamina D, tokoferole (witamina E) i fitonadion (witamina K); aminokwasy, takie jak L-tryptofan i L-lizyna; a takż e lipidy, takie jak olej kukurydziany oraz triglicerydy o ś redniej dł ugoś ci ł a ńcucha. Kolejna klasa środków farmaceutycznych, które mogą być zastosowane, obejmuje te środki, które wspomagają redukcję cholesterolu u ludzi.

Środki farmaceutycznie czynne poprzednio wymienione mogą być obecne w kompozycji farmaceutycznej w ilości wynoszącej w zakresie od 0,1 do 80% wag., korzystnie od 10 do 50% wag., a bardziej korzystnie od 20 do 40% wag.

Klasa środków farmaceutycznie czynnych znana jako inhibitory reduktazy HMG-CoA, jest znana jako stosowana w pewnych kompozycjach farmaceutycznych do wspomagania obniżania poziomu cholesterolu w osoczu u ludzi. Sposoby przygotowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie i środki takie zawierają dostępną w handlu fluwastatynę (dostępną z Novartis Pharmaceuticals, Inc. pod nazwą handlową LESCOL®), symwastatynę (dostępną z Merck & Co., Inc. pod nazwą handlową ZOCOR®), atorwastatynę (dostępną z Warner-Lambert pod nazwą handlową LIPITOR®), prawastatynę (dostępną z Bristol-Myer-Squibb pod nazwą handlową PRAVACHOL®), cerywastatynę (dostępną z BASF pod nazwą handlową LIPOBAY®), lowastatynę (dostępną z Merck & Co. Inc. pod nazwą handlową MEVACOR®) oraz mewastatynę. Inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą być używane w postaci wolnych kwasów, estrów, albo też jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują na przykład sole sodowe, sole wapniowe oraz sole estrów.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą być używane jako mieszaniny racemiczne lub jako bardziej czynne stereoizomery, gdy jest to potrzebne. Na przykład może być stosowana mieszanina racemiczna 3-R-5-S-fluwastatyny sodowej oraz 3-S-5-R-fluwastatyny sodowej, choć stereoizomer 3-R-5-S-fluwastatyny sodowej okazuje się być bardziej aktywną postacią.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą być obecne w ilości skutecznej do hamowania biosyntezy cholesterolu u ludzi. W jednym przykładzie wykonania kompozycje farmaceutyczne zawierają od 5 do 50% wag. inhibitora reduktazy HMG-CoA, w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Bardziej korzystnie, kompozycje zawierają od 20 do 40% wag. inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Inne składniki, które mogą zostać włączone do kompozycji celem ułatwienia przetworzenia i/lub zapewnienia polepszonych właściwości kompozycji, obejmują dobrze znane środki wiążące do tabletkowania (np. żelatynę, cukry, żywice naturalne i syntetyczne, poliwinylopirolidon), środki rozsadzające (np. usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, krospowidon, glikolowana skrobia sodowa), środki smarne (np. stearynian magnezu, uwodorniony olej roślinny, wosk karnauba); środki przeciwzbrylające (np. ditlenek krzemu), środki zapobiegające przywieraniu lub środki poślizgowe (np. talk), jak również środki słodzące, środki barwiące (np. tlenek żelaza, pył glinowy), materiały wypełniające (np. laktoza i inne węglowodany, wstępnie żelowana skrobia, wodorowęglan potasu), środki zapachowo-smakowe oraz przeciwutleniacze. Dobór szczególnego składnika lub kombinacji składników oraz stosowane ilości

PL 198 850 B1 łatwo mogą być określone przez specjalistę w tej dziedzinie poprzez odwołanie się do standardowych procedur i technik związanych z przygotowaniem postaci dawek w tabletkach lub w kapsułkach.

Kompozycje farmaceutyczne ujawnione w niniejszym opisie mogą być podawane ssakom, w szczególności ludziom, w terapiach łączonych ze szczególnymi środkami czynnymi farmaceutycznie, które są w nich zawarte.

P r z y k ł a d 1

Oblicza się i odważa część soli sodowej fluwastatyny. Wodorowęglan potasu, mikrokrystaliczną celulozę, powidon, HPC oraz HPMC waży się i umieszcza w pojedynczych, oddzielnie oznaczonych pojemnikach. Następnie, w oznakowanym pojemniku umieszcza się 20% wag. nadmiaru, względem ilości wsadu, żółcieni OPADRY®, YS-1-6347-G. Mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową fluwastatyny, powidon, HPC i HPMC przenosi się w tej kolejności do aparatu Collette Gral i miesza przez 5 minut ze zgarniaczem przy niskiej prędkości i wyłączoną funkcją działania impulsowego. Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez sito o wielkości oka 0,8382 mm (0,033 cala) z zastosowaniem młyna cyklonowego z nożami ustawionymi do przodu i przy niskiej prędkości. Przesiany materiał jest ponownie mieszany w aparacie Collette Gral ze zgarniaczem przy niskiej prędkości i wyłączoną funkcją działania impulsowego.

Wodorowęglan potasu rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie do otrzymania klarownego, jednorodnego roztworu. Roztwór wodorowęglanu potasu łączy się następnie z materiałem przesianym, a otrzyman ą mieszaninę granuluje się w aparacie Collette Gral ze zgarniaczem przy wysokiej prę dkości i działaniem impulsowym przy niskiej prędkości. Po dodaniu powyższego roztworu, granulowanie powinno trwać jeszcze przez 30 sekund ze zgarniaczem przy wysokiej prędkości i działaniem impulsowym przy niskiej prędkości, a przez kolejne 30 sekund ze zgarniaczem przy wysokiej prędkości i działaniem impulsowym przy wysokiej prędkości. Granulowaną mieszaninę następnie suszy się w suszarni ze złożem fluidalnym przy zastosowaniu temperatury powietrza na wlocie wynoszącej 50°C do uzyskania LOD (straty przy suszeniu) wynoszącej 2% do 3%.

Wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o wielkości oka 1,5875 mm (1/16 cala) przy użyciu młyna cyklonowego z nożami ustawionymi do przodu i przy niskiej prędkości. Oblicza się i odważa stearynian magnezu w ilości wynikającej z proporcji rzeczywistej wydajności z etapu przesiewania przez sito o wielkości oka 1,5875 mm (1/16 cala) do wydajności teoretycznej z tego samego etapu. Odważony stearynian magnezu przepuszcza się wtedy przez sito o wielkości oka 0,250 mm (60 mesh) i miesza z suchymi granulkami w mieszalniku wolnospadowym, a otrzymaną mieszankę granulatu przenosi się do oznakowanego bębna wyścielanego tworzywem sztucznym. Mieszankę granulatu prasuje się następnie w tabletki, tabletki odpyla się, przepuszcza przez detektor metalu i przechowuje w oznakowanym bę bnie z tworzywa sztucznego.

Do powlekania tabletek, żółcień OPADRY® miesza się z odpowiednią ilością oczyszczonej wody do uzyskania 10% wag. zawiesiny. Tabletki przenosi się do korytka do powlekania i ogrzewa do temperatury wynoszącej 40-45°C. Wtedy dodaje się zawiesinę żółcieni OPADRY®, powlekając natryskowo tabletki do uzyskania 3% przyrostu stałej masy tabletki. Powlekanie natryskowe wyłącza się, a tabletki chł odzi się poprzez wyłączenie ogrzewania korytka oraz poruszanie korytka przez 5 minut.

P r z y k ł a d 2

84,24 mg soli sodowej fluwastatyny łączy się z następującymi zaróbkami zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, dostarczając postać pojedynczej dawki, przedstawioną w tabeli 1:

T a b e l a 1

Sól sodowa fluwastatyny	84,24 mg
Wodorowęglan potasu, USP	8,42 mg
Mikrokrystaliczna celuloza, NF, PH101 (AVICEL®)	111,26 mg
Powidon, USP	4,88 mg
HPC, NF (KLUCEL® HXF)	16,25 mg
HPMC, USP (METHOCEL® K 100LV)	97,50 mg
Stearynian magnezu	2,44 mg
Żółcień OPADRY®	9,75 mg

PL 198 850 B1

P r z y k ł a d 3

84,25 mg soli sodowej fluwastatyny łączy się z następującymi zaróbkami według sposobu opisanego w przykładzie 1, dostarczając postać pojedynczej dawki, przedstawioną w tabeli 2.

T a b e l a 2

Sól sodowa fluwastatyny	84,24 mg
Wodorowęglan potasu, USP	8,42 mg
Mikrokrystaliczna celuloza, NF, PH101 (AVICEL®)	111,2 mg
Powidon, USP	4,88 mg
HPC, HF (KLUCEL® HXF)	16,25 mg
HPMC, USP (METHOCEL® K 100LV)	32,50 mg
HPMC, USP (METHOCEL® K15M)	32,50 mg
HPMC, USP (METHOCEL® K4M)	32,50 mg
Stearynian magnezu, NF	2,44 mg
Żółcień OPADRY®, YS-1-6347-G	9,75 mg

P r z y k ł a d 4

168,48 mg soli sodowej fluwastatyny miesza się z następującymi zaróbkami zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, dostarczając postać pojedynczej dawki, przedstawioną w tabeli 3.

T a b e l a 3

Sól sodowa fluwastatyny	168,48 mg
Wodorowęglan potasu, USP	8,42 mg
Mikrokrystaliczna celuloza, NF, PH101 (AVICEL®)	65 mg
Powidon, USP	20,5 mg
HPC, NF (KLUCEL® HXF)	20,5 mg
HPMC, USP (METHOCEL® K 100LV)	110,7 mg
HPMC, USP (METHOCEL®)	12,3 mg
Stearynian magnezu, NF (1%)	4,1 mg
Czerwień OPADRY®	12,3 mg

P r z y k ł a d 5

Przygotowuje się postacie dawek kompozycji farmaceutycznej ujawnione w przykładzie 2, zmieniając wartość% wag. HPMC z 30% wag. na 10% wag. ze stopniowaniem co 5% wag. Każdą postać dawki testuje się na jej rozpuszczalność w wodzie podczas mieszania z prędkością mieszadła łopatkowego wynoszącą 50 obrotów na minutę, w temperaturze wynoszącej 37°C.

Wyniki każdego doświadczenia przedstawiono na wykresie jako procentowe rozpuszczanie w czasie, jak pokazano na fig. 1.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

Postać dawki o składzie ujawnionym poniżej w tabeli 4 przygotowuje się zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1.

PL 198 850 B1

T a b e l a 4

Sól sodowa fluwastatyny	42,12 mg
Wodorowęglan sodu	4,21 mg
Mikrokrystaliczna celuloza, NF, PH01	146,17 mg
Powidon	6,25 mg
HPC, NF (KLUCEL® HXF)	50,00 mg
Stearynian magnezu, NF	1,25 mg
Żółcień OPADRY®	10,00 mg

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2

Postać dawki o składzie ujawnionym poniżej w tabeli 5 przygotowuje się zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1.

T a b e l a 5

Sól sodowa fluwastatyny	42,12 mg
Wodorowęglan sodu	4,21 mg
Mikrokrystaliczna celuloza, NF, (PH01)	118,67 mg
Powidon	6,25 mg
HPMC, NF (METHOCEL® HXF)	77,50 mg
Stearynian magnezu NF	1,25 mg
Żółcień OPADRY®	10,00 mg

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3

Postacie dawek z przykładu 2, przykładu porównawczego 1 oraz przykładu porównawczego 2 testowano na ich rozpuszczalność w temperaturze 37°C poprzez umieszczenie każ dej postaci dawki w 100 mM buforze octanowym i mieszanie z prędkością mieszadła łopatkowego wynoszącą 50 obrotów na minutę.

Bufor octanowy zawierał 4,0 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w około 450 mililitrach wody. Wartość pH skorygowano do 4,0 poprzez dodanie kwasu octowego i roztwór rozcieńczono do jednego litra wodą destylowaną.

Dane dotyczące rozpuszczalności przedstawiono jako wykres procentowego rozpuszczania w czasie, jak pokazano na fig. 2. Jak widać z tego wykresu, kompozycja fluwastatyny z przykładu porównawczego 1, zawierająca HPC, ale nie zawierająca HPMC, wykazywała niepożądanie wysoką szybkość rozpuszczania w porównaniu z kompozycją z przykładu 2.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4

Postacie dawek z przykładu 3, przykładu porównawczego 1 oraz przykładu porównawczego 2 testowano na ich rozpuszczalność w temperaturze 37°C poprzez umieszczenie każdej postaci dawki w 50 mM buforze fosforanowym, pH 6,8, oraz mieszanie z pr ędkoś cią mieszadła ł opatkowego wynoszącą 50 obrotów na minutę oraz 100 obrotów na minutę.

Bufor fosforanowy zawierał 3,312 g jednowodnego, jednozasadowego fosforanu sodu oraz 3,692 g bezwodnego dwuzasadowego fosforanu sodu rozpuszczonych w około 500 mililitrach wody. Otrzymany roztwór rozcieńczono do jednego litra wodą destylowaną.

Dane dotyczące rozpuszczalności przedstawiono jako wykres zależności procentowego rozpuszczenia od czasu, jak pokazano na fig. 3. Jak widać z wykresu, kompozycja fluwastatyny z przykładu 2 wykazywała charakterystykę uwalniania porównywalną przy prędkości mieszania wynoszącej 50 obrotów na minutę jak kompozycje fluwastatyny zawierające tylko HPMC albo HPC.

PL 198 850 B1

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5

Postacie dawek z przykładu 2, przykładu porównawczego 1 oraz przykładu porównawczego 2 testowano pod względem ich rozpuszczalności w temperaturze wynoszącej 37°C, poprzez umieszczenie każdej postaci dawki w wodzie destylowanej i mieszanie z prędkością mieszadła łopatkowego wynoszącą 50 obrotów na minutę.

Wyniki każdego doświadczenia przedstawiono w postaci wykresu jako procentową wartość rozpuszczenia w czasie, jak pokazano na fig. 4. Wykres wskazuje, że kompozycja fluwastatyny z przykładu 2 wykazywała charakterystykę rozpuszczania porównywalną do kompozycji fluwastatyny zawierających tylko HPMC albo HPC.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6

Postacie dawek z przykładu 2 i przykładu porównawczego 2 wielokrotnie testowano pod względem ich rozpuszczalności w temperaturze wynoszącej 37°C poprzez umieszczenie każdej postaci dawki w 50 mM buforze fosforanowym, pH 6,8, i mieszanie z prędkością mieszadła łopatkowego wynoszącą 50 obrotów na minutę.

Bufor fosforanowy zawierał 3,312 g jednowodnego, jednozasadowego fosforanu sodu oraz 3,692 g bezwodnego dwuzasadowego fosforanu sodu, rozpuszczonych w około 500 mililitrach wody. Otrzymany roztwór rozcieńczono do jednego litra wodą destylowaną.

Dane dotyczące rozpuszczalności dla przykładu 2 i przykładu porównawczego 2 podano w postaci wykresu jako procentowe rozpuszczenie w czasie, jak pokazano odpowiednio na fig. 5 i 6. Porównanie fig. 5 i 6 wskazuje, że kompozycja z przykładu 2, zawierająca zarówno HPMC jak i HPC, wykazywała lepszą powtarzalność w swojej charakterystyce rozpuszczania niż kompozycja z przykładu porównawczego 2, która zawierała jedynie HPMC.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera fluwastatynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, hydroksypropylometylocelulozę, niejonowy polimer hydrofilowy, wybrany z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 90000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 370000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 100000 do 500000.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że niejonowy polimer hydrofilowy wybrany jest z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 1000000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 850000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 150000 do 300000.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy polimer hydrofilowy stanowi hydroksypropyloceluloza o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej 1150000,

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 5 do 50% wagowych fluwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 20 do 40% wagowych fluwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 20 do 40% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 3 do 12% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 4 do 7% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do niejonowego polimeru hydrofilowego wynosi od 10:1 do 3:1.

PL 198 850 B1

11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do niejonowego polimeru hydrofilowego wynosi od 7:1 do 5:1.

12. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej fluwastatynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, hydroksypropylometylocelulozę, niejonowy polimer hydrofilowy, wybrany z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 90000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 370000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 100000 do 500000 do wytwarzania doustnego leku o przedłużonym uwalnianiu stosowanego do zmniejszania stężenia cholesterolu w osoczu u ludzi

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że niejonowy polimer hydrofilowy wybrany jest z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 1000000 do 1300000, hydroksypropylocelulozę o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 850000 do 1500000 oraz poli(tlenek etylenu) o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej od 150000 do 300000.

14. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że niejonowy polimer hydrofilowy stanowi hydroksypropyloceluloza o uśrednionej masie cząsteczkowej wynoszącej 1150000.

15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera od 5 do 50% wagowych fluwastatyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera od 15 do 50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

17. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że kompozycja zawiera od 3 do 12% wagowych niejonowego polimeru hydrofilowego, w stosunku do całkowitej masy kompozycji.