JPS62149618A - 活性物質放出制御医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、心臓を含む血液循環系に対する作用を有し
、ピンドロール（Ｐ　１ｎｄｏｌｏｌ）および４−（２
、ｌ、３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−！、
４−ジヒドロー２．６−′）メチル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸エステル、特にダロジピン（Ｄ　ａｒｏｄ
ｉｐｉｎｅ）およびイスラジビン（Ｉ　５ｒａｄｉｐｉ
ｎｅ）からなる群から選ばれた活性物質の放出制御医薬
製剤に関するらのである。

ダロジピンは、ジエチル−４−（２，１，３−ベンズオ
キサジアゾール−４−イル）−１，４−’；ヒドロー２
．６−ノメチルー３．５−ピリジンジカルポキソレート
の一般名である。これはイギリス国特許ＧＢ２０３７７
６６Ｂに開示されている。医薬用途の場合、ダロジピン
は遊離塩基として用いられろ。

薬理学的および臨床的特性が広く見向されてきた。タロ
ジピンは、摘出冠状動脈および他の末梢血管におけろ強
力なカルシウム拮抗剤である。健康な対象における＋ｆ
ｕ流力学研究は、総末梢抵抗および動脈面圧の減少を示
している。

ダロジピンは、狭心症、高血圧症、卒中および脳血管け
いれんの処置に適用される。

通常の経ロー日用債は、例えば狭心症の処置の場合好ま
しくは３分割用量で７５〜３００ｍｇ、および高血圧症
の処置の場合２〜３分割用量で３７゜５〜１５０罪であ
る。

ピンドロールは、１−（１１−１−インドール−４−イ
ルオキノ）−２７（（１−メチルエチル）アミノコ−２
−プロパツールの一般名であり、英国特許第１１３８９
６９号に記載されている。

医薬用途の場合ピンドロールは好ましくは遊離塩基形聾
で用いられる。薬理学的および臨床的特性が広く見向さ
れてきた。

ピンドロールはβ−アドレナリン受容体拮抗物質（β−
受容体遮断薬）である。これはβ１−およびβ、−アド
レナリン受容体の両方に作用する。

これは肉体的および精神的緊張時並びに休息時におけろ
カテコールアミンによる過度の刺激から心臓を保護する
。しかしながら、その本質的な交感神経興奮活性（ＩＳ
Ａ）は通常の休息時の交感神経作用によりらたらされろ
場合と同作の居礎刺激を心臓に与える。ずなイつら体重
、時の心臓の鼓動および収縮性並びに心臓内伝導が過度
に低下ずろことはない。結果として、徐脈または心臓ブ
ロックの危険は小さく、また高くない心臓のアウトプッ
トが縮小されることはない。確立した高血圧症の高い導
管抵抗はピンドロールにより下げられろため、組織およ
び器官潅流は損なわれない。

ピンドロールは特に、 動脈高血圧症、 狭心症（発作の予防）１、 静脈洞および心房頻拍症、発作性頻拍症、心房けいれん
または細石を起こした患者におけろ頻拍症、心室上部お
よび心室期外収縮、薬剤誘発性期外収縮（ジギタリス）
および、 運動過剰心臓症候群 の処置に適用され、通常経口投与される。

経口用ｍは個々の患者の必要性に応じたものであり、通
常１日当たり１０〜３０２ｇの範囲内である。

動脈高血圧症の場合、午前中に１回の１日用量として５
〜１５ｍｇを与える。別法として１日当たり２０〜３０
ｍ９を２または３回に分割投与する。

狭心症および心臓不整脈の場合、一般にｌθ〜３０Ｒ９
の１日用量を２または３回の単一用量に分割する。

運動過剰心臓症候群の場合、１０〜２０尻９の用量を普
通１日に１回、好ましくは遅延形で投与する。

イスラジピンは、イソプロピル−メチル−４−（２，１
，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−３．５−ピリジンカルボ
キンレートの一般名である。これは一般に遊離塩基とし
て投与される。これはイギリス国特許ＣＢ２０３７７６
６Ｂに開示されている。

イスラジピンの薬理学的および臨床的特性は広範に研究
されてきた。これは強力なカルンウム拮抗剤であり、特
に冠状動脈および末梢動脈に作用する。この薬剤は特に
例えば高血圧症、狭心症および脳不全の処置に適してい
る。普通の経口１日用ｍは１０〜２０ｍｇであり、好ま
しくは１日２回５〜ｌ０ｍｇの少爪の分割用量とする。

萌述の活性物質の投与はしばしば有害な副作用を伴い得
、例えばダロジビンの場合は頭痛、ピンドロール投与の
場合は疲労感、めまい、胃腸障害（主に吐き気）、頭痛
、睡眠障害（例、鮮明な夢）およびイスラジピン投与の
場合は頭痛、はてり、動悸および頻拍症をとらない得る
。

本発明者は、狭い範囲内の治療活性レベルに活性物質濃
度を保ち、非放出制御製剤の投与直後に費通見られるド
ラッグバースト（これは一時的な高血液レベルおよびこ
れに比例しｆコ強い有害な作用を乙たらず）を避けるこ
とが好ましいことを発見した。

治療法は合計すれば総１日用量と等しくなる用徂を１日
２または３回少量ずつ投与することにより改善され得る
。しかしながら、この方法は面倒であり、さらに狭い範
囲内だけで活性物質の血液レヘルを推持ずろという必要
条件を満たすムのではない。

この発明は、活性物質の作用かこれまでより長い乙ので
あるため活性物質を１日に投与しなければならない回数
を減らし、またある種の有害な作用を軽減することがで
きる活性物質放出制御製剤を提供する。さらに前記製剤
は、例えば後記実施例３および！８で記載するように、
食物相互作用研究において試験条件下で優れた生物学的
利用能をらたらず。

したがって、この発明は、 ピンドロールおよび４−（２，１，３−ベンズオキサノ
アゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−′
）メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルから
なる群から選ばれた活性物質、医薬的に許容される親水
性膨潤可能物質および所望により、 医薬的に許容される不活性脂肪性材料 からなる経口投与用放出制御製剤を提供する。

別の態様においてこの発明は、ピンドロールを含有し絶
食状態の対象に投与した場合非放出制御経口用ピンドロ
ール製剤と比較して８５％を越える相対的生物学的ｆｌ
Ｉ用能を有する経口投与用放出制御製剤を提供する。

さらに別の態様においてこの発明は、イスラジ　゛ピン
を含有し、絶食状態の対象に投与した場合非放出制御経
口用イスラジピン製剤と比較して６５％を越える相対的
生物学的利用能を有する経口投与用放出制御製剤を提供
する。

さらに別の態様においてこの発明は、ピンドロールおよ
び４−（２，，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−
イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５
−ピリノンジカルボン酸エステルからなる群から選ばれ
た活性物質を含み、絶食状態の対象および非絶食状態（
２Ｑ％以下）の対象に投与した場合に生物学的利用能の
相違を示す経口投与用放出制御製剤を提供する。

単位用量形態のダロジピンの好ましい里は１０〜２００
ｘ９、特に２０〜１５０、例えば１１００ＴＲである。

単位用量形態のピンドロールの好ましい量は１０〜２０
ｍｇ、特に！５ないし２０Ｈである。ピンドロールは塩
基形が好ましいが、酸付加塩形でも可能である。

単位用量形態のイスラジピンの好ましい量は５〜４０ｙ
、特に１０〜２０ｕである、。

好ましい膨張可能物質はセルロース化合物であり、これ
は水中でコロイドに変わる９゜好ましい親水性膨張可能
物質には、１種またはそれ以上の天然、部分的または全
体的合成、アニオン性または好ましくは非イオン性親水
性ゴム類、修飾されたセルロース物質または蛋白質様物
質、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、ローカス
トビーンゴム、グアールゴム、カラヤゴム、寒天、ペプ
シン、カラゲニン、可溶性および不溶性アルギナート、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトロキノエヂル
セルロース、カルボキノメチルセルロースナトリウム、
カルボキシポリメチレン、ゼラチンがある。

好ましいセルロース親水コロイドには、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースおよび特にヒドロキ
ンプロピルメチルセルロースおよびカルボキノメチルセ
ルロースナトリウムがある。

好ましくは、ダロジビン対膨張可能物質の重量比はＩ：
０．２〜１：２、特に１：０５〜ｌ、ピンドロール対膨
張可能物質の重量比は１・５〜Ｉ：２０特に１：８〜１
：１５およびイスラジピン対膨張可能物質の場合は１・
２〜１・２０、特に１４〜１：１０である。

適当な医薬的に許容される不活性脂肪性材料には、蜜ろ
う、脂肪酸類、長鎖状脂肪アルコール類、例えばセチル
アルコール、ミリメチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、エステル類、例えばクリセリド類、例えば脂肪酸
または水素化脂肪族酸のグリセリルエステル類、例えば
グリセリルモノステアレート、グリセリルンステアレー
ト、水素化ひまし浦のグリセリルエステル類等、浦、例
えば鉱油等がある。脂肪性材料は好ましくは３０〜９０
℃の融点を存する。

さらに好ましくは、脂肪性材料は・１５℃〜６５℃の融
点を有し、グリセリド類例えばグリセリルパルミテート
およびステアレート並びに脂肪酸類例えば水素化ひまし
油並びに脂肪酸エステル類例えばパルミチン酸セチルを
含む。

好ましくはダロジピン対脂肪性材料の重量比は１０：０
．２（１０，２）〜１Ｏ−５、特に１０：０゜５〜１０
：１、ピンドロール対脂肪性材料の場合はＩ：０４〜ｌ
：３、特にＩ：０．ｌ〜１．２、特に１：０．２５〜１
：１４およびイスラジピン対脂肪性材料の場合はＩ：０
．３〜１２、特にｌ：ｏ、５〜Ｉ：１．５、特に１：０
．５〜ｌ：１である。

製剤は好ましくは膨張可能剤としてヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよび脂肪性材料としてパルミチン酸
セチルの両方を含む。

また少なくとも１種の他の可溶性または不溶性医薬用賦
形剤、例えば硫酸カルシウム、燐酸カルシウム、ラクト
ース、マンニトール、蔗糖、ソルビトール、コロイド状
シリカおよびステアリン酸マグネシウムを製剤中に混入
させるのが好都合である。好ましくは可溶性賦形剤、特
にラクトースが存在する。これらの他の賦形剤か存在す
る場合、ダロジビン対他の賦形剤の重量比は好都合には
１０：Ｉ−１：２、特に５・１〜ｌ　Ｉ、ピンドロール
対池の賦形剤の場合はｌ：０２〜Ｉ　１０特に１：０３
〜１：５およびイスラジビン対他の賦形剤の場合は１：
４〜ｌ　１５、特に１・５〜ｌ　１０である。

製剤は成分を一緒に混合し、好ましくは脂肪性材料を溶
かすことによる常法にしたがい製造され得る。生成した
混合物は粉末形態である。粉末を錠剤に圧縮成形ずろこ
とができるが、好ましくはカプセルに充填する。

脂肪性材料を溶かした場合、薬剤および添加賦形剤、例
えばラクトース、シリカ、硫酸カルシウムまたは燐酸カ
ルシウムは溶融脂肪性材料に吸収され得る。次いで混合
物をそのまま凝固させ、次に分割して小粒子（顆粒）に
する。

生成した顆粒は好ましくは多孔質親水性膨張可能物質お
よび他の賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと混
合され得、混合物は錠剤に圧縮成形されるかまたは好ま
しくはカプセルに充填され得る。

したがって好ましい態様において、この発明は、脂肪性
材料マトリックス顆粒中に活性物質を含み、前記顆粒の
粒子が親水性膨張活性物質と接触している製剤を提供す
る。

好ましくは膨張活性物質は多孔質形態で存在する。

驚くべきことに、我々は活性物質が多くの化学試薬に対
して敏感であるという事実にもかかわらず製剤が優れた
安定性を有することを発見した。

さらに、製剤は満足すべき薬力学的および薬物動力学的
プロフィールを有する。

生成しｆ二製剤は一般に標準的臨床試験において同爪の
活性物質を含む慣用の非遅延製剤に匹敵する生物学的利
用能を有する。この発明の製剤は、１日に１回投与され
た場合でも少なくと６２４時間ないし場合によっては３
５時間も治療効果をもたらし得ろ。ダロジピンおよびイ
スラジピン製剤は、活性物質の公知適用症において慣用
の非遅延形態の場合の用ｍとほぼ同じ１日用量で１日１
回投与され得る。定常状態の研究は、血液中における最
大ないし最少の活性物質濃度範囲が狭いことを示してい
る。

ピンドロール製剤は１日２回投与され得る。

この発明の製剤は耐性良好である。

さらに、前記製剤は、絶食状態の対象による例えば朝食
前後の投与におけろ食物相互作用研究で同様の活性プロ
フィールをもたらす。

１日１回用製剤は、常法で例えばカプセルまたは錠剤に
製剤化され得、１０〜２００ｉ９の活性物質を含有し得
る。好ましくはこれらのインビボまたはインヒドロ溶解
試験により測定されたところでは例えば実施例１，２〜
５４６および１７の実験条件において、例えば０．ｌＮ
−１−ＩＣσ中６中間時間つたってダロジピンの場合的
３・１パーセント、ピンドロールの場合５０〜７５パー
セントおよびイスラジピンの場合６５パーセントの放出
プロフィールを有する。

以下の実施例においてｌ詰度はすべて摂氏であり未補正
である。

以後名前が記載された医薬賦形剤の特性等に関するさら
に詳しい情報は、後に列記する製造業者、製造業者のパ
ンフレットまたは他の情報源、特に［バー・ペー・フィ
ートレル・レキンコン・デル・ヒルフストッフエ・フユ
ール・ファルマツイ・コスメテイック・ラント・アング
レンツエンデ・ゲビーテＪ（Ｈ、Ｐ　、　Ｆ　１ｅｄｌ
ｅｒ　　Ｌ　ｅｘｉｋｏｎ　　ｄｅｒト１ｉ１１’ｓｓ
ｔｏｌＴｅｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉ
ｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇ　ｅｂｉｅｔｅ
）、第２版（１９８１年、エディ）・・カンドール、ア
ウレンドルフ、西ドイツ）から得ることができる。

二酸化珪素（シリカ）は、例えばトイチェーゴールド・
ラント・ジルベルシャイブアンスタルト（西ドイツ国フ
ランクフルト）から入手できる商標アエロノル（Ａｅｒ
ｏｓｉｌ）２００である。

グリセロールノトリバルミトステアレートは、例えばエ
タブリッスマン・ガテユフォース（９２９１００ブロ一
二ユーブリヤンクール、フランス国）から人手できる商
標ブレシロール・アト（Ｐ　ｒｅｃｉｒｏｌ　　Ａ　ｔ
ｏ）　５である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５０００　ｃｐ
ｓおよび４０００ｃｐｓは、例えばダウ・ケミカル・カ
ンパニー（ミンガン４８６４０、アメリ刀合衆国）から
人手できろ商標メトセル（Ｍ　ｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１５
Ｍおよびメトセル（Ｍｃｔｈｏｃｅｌ）４　Ｅ　Ｍであ
る。

パルミチン酸セチルは、例えばヘンケル（西ドイツ国４
０００デュノセルドルフ）から得られる商標クヂナ（Ｃ
ｕｔｉｎａ）ＣＰ　Ａであり、またはガテユフォースま
たはヨハン・ンー・マルテンス・アンド・カンパニー（
ノルウェー国ベルゲン）から入手できる。

〔実施例〕

実施例１ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　１１９ａ
）ダロジピン　　　　　　　　　　　　１００ｂ）ラク
トース（２００メツンユ　　　　　　３０Ｃ）パルミチ
ン酸セチル　　　　　　　　　　８ｄ）ヒドロキンプロ
ピルメチルセル ロース（１０００００ｃｐｓ）　　　　　　　　６０ｅ
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２製法 成分ａ）およびｂ）をふるいにかけて混合する。成分Ｃ
）を６０°に加熱することにより溶かし、混合物に加え
て５５℃に加熱する。塊を２分間または均一混合物とな
るまで撹拌し、−夜冷却する。はがした塊を粉砕し、ふ
るいにかける（２５０　ミクロンの間隙に通ず）。成分
ｄ）およびｅ）をふるいにかけ（３６０ミクロンの間隙
に通ず）、１０分間にわたって混合する。次いで混合物
をカプセル封入゛４−る。

インヒドロにおける放出 時間（時）　　ダロノビンの放出 実施例２ 各カプセルの組成 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇａ）ピ
ンドロール　　　　　　　　　　　　１５．。

ｂ）ラクトース（２００メツシユ）　　　　　７３．５
Ｃ）パルミチン酸セチル　　　　　　　　２０．Ｏｄ）
ヒドロキシプロピルメチルセル ロース（１５０００ｃｐｓ）　　　　　　　Ｉ　１０．
Ｏｅ）カルボキンメチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０．Ｏｒ）ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１５製法（６００
０カプセルの仕込み） 成分ａ）およびｂ）をふるいにかけて混合する。成分ｃ
）（ｍｐ５４℃）を５６℃に加熱することにより溶かし
、混合物に加えて５５℃に加熱する。塊を２分間または
均一混合物になるまで撹拌し、−夜冷却する。得られた
塊を粉砕し、ふるいにかける（２５０ミクロンの間隙に
通す）。成分ｄ）、ｅ）および［）をふるいにかけ（３
６０ミクロンの間隙に通ず）、１０分間にわたって混合
する。次いで混合物を封入ずろ。

インビトロにおける放出＊（０，Ｉ　Ｎ−ＨＣｆ２中）
時間　　　　ピンドロールの放出 ３０分　　　　　　９％ ８０分　　　　　１９％ １８０分　　　　　４０％ ３６０分　　　　　６２％ ＊：米国薬局方ＸＸ記載のパドル法により測定。

実施例３ 各カプセルの組成 成　　分 ａ）ピンドロール　　　　　　　　　　　　１５．０ｂ
）燐酸二カルシウム　　　　　　　　　３３．５０）パ
ルミチン酸セチル　　　　　　　　１Ｏ２Ｏｄ）ヒドロ
キンプロピルメチルセル ロース（１５０００ｃｐｓ）　　　　　　　Ｉ　５０．
Ｏｅ）カルボキンメチルセルロースナト リウム　　　　　　　　　　　　　　　６０．Ｏｒ）ス
テアリン酸マグネンウム　　　　　　１．５製法 実施例２に記載の方法と同様に成分を混合するか、ただ
し成分ｂ）を燐酸二カルシウムと置き換えろ。

インビトロにおける放出（０，ＩＮ−［（ＣｆＪ中）時
間　　ピンドロールの放出 ３０分　　　　７％ ６０分　　　１５％ １８０分　　　３５％ ３６０分　　　５２％ インビボにおける放出 遅延放出形のピンドロールを含有する実施例３のカプセ
ルの生物学的利用能を測定する研究において、このカプ
セルおよび非遅延放出形のピンドロールを含有するレフ
ァレンス（標準）錠剤を絶食状態の対象に投与した。さ
らに遅延放出形カプセルを非絶食状態の対象に投与した
。

非遅延放出形のピンドロールを含有する慣用のレファレ
ンス錠剤の組成は以下のとおりであった。

ピンドロール　　　　　　　　　　　５　１１ｇ微品質
セルロース　　　　　　　　８４．３澱粉　　　　　　
　　　　　　　　１０ンリカ　　　　　　　　　　　　
　　０．２ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．５
この研究では１２名の健康な男性ボランティアにおいて
オープンラベル３方法無作為クロスオーバーデザインを
用いた。対象に非遅延放出形のピンドロールを含むレフ
ァレンス錠剤（絶食状態で３　Ｘ　５　ｍ１ｊ）または
実施例３による遅延放出形ピンドロール含有カプセル（
絶食状態および非絶食状態で２×１５ＩｌＩ９）の単−
経口用潰を与えた。３方法による投与の期間を充分長く
したため、初期服用（約１週間）からの血漿レベル作用
は確認され得なかった。

各服用の０〜３０時間後に血液試料を集め、血漿をピン
ドロールについて高圧液体クロマトグラフィーにより分
析した。

平均一時的血漿濃度データを第１図に図示するか、たた
し図中、 Ｏ＝絶食状態における遅延放出カプセル２×１５・＝非
絶食状態における遅延放出カプセル２Ｘ１５ｘｇ、およ
び 一一慣用の非遅延放出錠剤３×５Ｍ。

血漿濃度（ナノグラム／ｆｆｃ）対時間（時）を表わす
。

曲線から下記データが算出される。

ＡＵＣｇ’　　　５７１．４　６２４．２　　３１８．
６（ｒ＋ｙ時／戻Ｑ） Ｃ（最大）　　　　５８，６　　６５．３　　　５９．
２（ｆ１ｇ／ｍの Ｔ（最大）　　　　　６，００　　４．７４　　　０．
９８（時） ｎの幾何平均＝１２名の対象。

Ａｕｃ’＝ｏ〜３０時間の曲線下部領域。

レファレンス形態と比較すると相対的生物学的利用能は
８５％以上である。

実施例４および５ 各カプセルの組成 成　　分　　　実施例４　　実施例５ ａ）ピンドロール　　　　　１５．０ｍｇ１５．０ｚｇ
ｂ）ラクトース　　　　　　　Ｌ、５ｍｇ　　　　４７
．４ｔｎ９Ｃ）パルミチン酸セチル　２０．ｈ＋９　　
　１５．０Ｒｇｄ）ヒドロキシプロピル メチルセルロース （１５０００ｃｐｓ）　　　　１６０．０ｍｇ１２０．
０ｉｙｅ）シリカ（コロイド状）　　　１．５ｍｇ１４
ηｒ）ステアリン酸マグネ シウム　　　　　　　　２，０ｍ９　　　１．５ｍ９２
００．０ｉＩＦ　　　２００．０ｘｆＦ製法 実施例２に記載の方法と同様にして成分を混合するが、
ただし実施例２における成分ｅ）を省き、シリカを代わ
りに用いる。

インビトロにおける放出（０，ｌＮ−ＨＣｌ２）時間　
　　　ピンドロールの放出 実施例４　　　実施例５ ３０分　　１７％　　　２０％ ６０分　　２６％　　　３１％ １２０分　　３８％　　　４３％ ３６０分　　６４％　　　７４％ １４４０分　　１００％　　　１０１％実施例６ カプセル 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　四ａ）
イスラジピン　　　　　　　　　　　　　１０ｂ）ラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　９７Ｃ）グリセ
ロールジトリパルミト ステアレート　　　　　　　　　　　　　１０ｄ）ヒド
ロキシプロピルメチルセ ルロース、４０００ｃｐｓ　　　　　　　　　６０ｅ）
シリカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌｒ）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　２製法（６００
０カプセルの仕込み） 成分ａ）およびｂ）をふるいにかけて混合する。成分ｃ
）（ｍｐ５４℃）を５６℃に加熱することにより溶かし
て混合物に加え、５５℃に加熱する。塊を２分間または
均一混合物となるまで撹拌し、−夜冷部する。得られた
塊を粉砕し、ふるいにかける（２５０ミクロンの間隙に
通す）。成分ｄ）、ｅ）およびｆ）をふるいにかけ（３
６０ミクロンの間隙に通す）、１０分間にわたって混合
する。次いで混合物を封入する。

インビトロにおける放出 時間（時）　　　　　　　　放出％ １　　　　　　　　　　　　ｉｔ ２　　　　　　　　　　　＋９ 実施例７ カプセル 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ９ａ）
イスラジピン　　　　　　　　　　　　１Ｏｂ）微品性
セルロース　　　　　　　　　　９７Ｃ）パルミチン酸
セチル　　　　　　　　　　５ｄ）ヒドロキシプロピル
メチルセル ロース４０００ｃｐｓ４５ ｅ）ソリ力　　Ｉ ｆ）ステアリン酸マグネシウム　　　２＋６０ 製法 実施例６記載の方法と同様にする。

インビトロにおける放出 時間（時）　　　　　　　放出％ Ｉ　　　　　　　　　　１１ 実施例８ カプセル 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ２ａ）
・イスラジビン　　　　　　　　　　　　　１０ｂ）微
品性セルロース　　　　　　　　　　４７Ｃ）パルミチ
ン酸セチル　　　　　　　　　１０ｄ）ヒドロキンプロ
ピルメチルセル ロース１５０００ｃｐｓ　　　　　　　　　　９０ｅ）
ソリ力　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｆ）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２臨床試験に
おいて、同項のイスラジピンを含む非遅延形カプセルと
比較して絶食状態および非絶食状態の対象における実施
例８の組成物の非常に浸れん遅延プロフィールが得られ
相対的生物学的利用能を改善することができた。

製法 実施例６に記載の方法と同様にする。

インビボにおける放出 実施例８のカプセルの生物学的利用能を測定する研究に
おいて、このカプセルおよび非遅延放出形のイスラジピ
ン含有レファレンスカプセルを絶食中の対象に投与した
。さらに遅延放出形カプセルを非絶食状態の対象に投与
した。

非遅延放出形のイスラジピンを含有する慣用のレファレ
ンスカプセルの組成は下記のとおりであつ成　　　分　
　　　　　　　　　　　　　　　肩９ａ）イスラノビン
　　　　　　　　　　　　　１０ｂ）ラクトース　　　
　　　　　　　　　　　１６７Ｃ）コーンスターチ　　
　　　　　　　　　＋２８ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム
　　　　　　　　　５．５０）ソリ力　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．５ｒ）ポリエチレングリコー
ル６０００　　　　　８．０この研究では９名の健康な
男性ボランティアにおいてオープンラベル３方法無作為
クロスオーバーデザインを用いた。対象に単−経口用債
の非遅延放出形レファレンスカプセル（１０ｘｇ）を絶
食状態で、または実施例８による遅延放出形カプセル（
＋０ｘ９）を絶食状態および非絶食状態で与えた。

３方法による投与期間の間隔は少なくとも７日であった
。

各ボランティアの血液試料を各服用の０〜４８時間後に
集め、血漿をイスラジピンについてＲ■Ａ（ラジオイム
ノアッセイ）技術（検出限界０４ナノグラム／ｉ＆）を
用いることにより分析した。

平均一時的血漿濃度データを第２図に図示するが、ただ
し図中において、 ・＝絶食状態において遅延放出カプセル１０ｊ＋９、○
＝非絶食状態において遅延放出カプセル１０ｘｙおよび △＝慣用の非遅延放出カプセル１０ｍ９゜血漿濃度（ナ
ノグラム／ｍＱ）対時間（時）を表わす。

曲線から下記データが算出される。

Ａ　Ｕ　Ｇ３８３４．７３　　　３４．６７　　４９．
６５（ｎｇ　　時／ｍＱ） Ｃ（最大）　　　　　３，７０　　　　１．７７　　１
４．２２（ｎ９／靜） Ｔ（最大）　　　　　８．５５　　　　９　　　　　１
．８９（時） ｎの幾何平均＝９名の対象。

ＡＵＣ８８＝０〜４８時間の曲線下部領域。

レファレンス形態と比較して相対的生物学的利用能は６
５％以上である。

実施例９ 錠剤 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　１９ａ）
ピンドロール　　　　　　　　　　　　２０．０ｂ）ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　６８．５０）パ
ルミチン酸セチル　　　　　　　　２０．Ｏｄ）ヒドロ
キシプロピルメチルセル ロースｌ０００００ｃｐｓ　　　　　　　Ｉ　１０．Ｏ
ｅ）セルロース　　　　　　　　　　　　　５００「）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．５２７０．
０ 成分Ｃ）を溶かしてａ）およびｂ）の混合物に加える。

成分ｄ）、ｅ）およびｒ）をａ）、ｂ）およびＣ）の顆
粒塊に加えた後、得られた混合物を圧縮成形して錠剤に
する。

インビトロにおける放出 時間（時）　　　　　　放出％ ２　　　　　　　　　　　　　３＋ 実施例１０ カプセル（脂肪性物質除外） 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇイス
ラジピン　　　　　　　　　　　　　１０微微晶上セル
ロース　　　　　　　　　　５７ヒドロキンプロビルメ
チルセルロース ４０００ｃｐｓ　　　　　　　　　　　　　　　９０シ
リカ　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　２実施例２ 錠剤（脂肪性物質除外） 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇイス
ラジピン　　　　　　　　　　　　　１０ラクトース　
　　　　　　　　　　　　２８７ヒドロキシプロピルメ
ヂルセル［１−ス１５０００ｃｐｓ　　　　　　　　　
　　　　　３０ヒドロキンブロピルメヂルセルロース ４０００ｃｐｓ　　　　　　　　　　　　　　　４５ボ
リヒニルピロリドン　　　　　　　　　　２０ノリカ　
　　　　　　　　　　　　　　　４ステアリン酸マグネ
ンウム　　　　　　　　４

【図面の簡単な説明】

第１図は、平均一時的血漿中濃度データを血漿中濃度（
ナノグラム／ｆｆＱ）対時間（時）で表わす。 図中、 ○＝絶食状態における遅延放出力プセ゛＞ｃ’２−ｘ　
Ｉ　５次ｇ− ・＝非絶食状態における遅延放出カプセル２Ｘ１５１１
Ｌ９、および 一一慣用の非遅延放出錠剤３　×、５　ｍｇ。 第２図は、平均一時的血漿濃度データを血漿中濃度（ナ
ノグラム／ｍＱ）対時間（時）で表わす。 図中、 ・−絶食状態において遅延放出カプセル１０ｊ１ｇ、○
＝非絶食状態において遅延放出カプセル１０肩９および △＝慣用の非遅延放出カプセル１０所。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代　理
　人　弁理士　前出　葆　はか１名ＦＩＧ、　１ ８０］ 時間

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）ピンドロール（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ）および４−（
   ２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１
   ，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン
   ジカルボン酸エステルからなる群から選ばれた活性物質
   、および 医薬的に許容される親水性膨張可能物質 からなる経口投与用放出制御製剤。
2. （２）さらに医薬的に許容される不活性脂肪性材料を含
   む、特許請求の範囲第１項記載の製剤。
3. （３）活性物質がピンドロールである、特許請求の範囲
   第２項記載の製剤。
4. （４）活性物質がイスラジピン（Ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ
   ）である、特許請求の範囲第２項記載の製剤。
5. （５）膨張可能物質がセルロースヒドロコロイドである
   、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の製剤
   。
6. （６）膨張可能物質がヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースである、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項
   記載の製剤。
7. （７）脂肪性材料が融点３０〜９０℃の疎水性材料であ
   る、特許請求の範囲第２〜６項のいずれか１項記載の製
   剤。
8. （８）脂肪性材料が脂肪酸エステルである、特許請求の
   範囲第２〜７項のいずれか１項記載の製剤。
9. （９）脂肪性材料がパルミチン酸セチルである、特許請
   求の範囲第２〜８項のいずれか１項記載の製剤。
10. （１０）一単位用量形態当たり１０〜２０ｍｇのピンド
    ロールを含む、特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１
    項記載の製剤。
11. （１１）５〜４０ｍｇのイスラジピンを含有する、特許
    請求の範囲第１〜９項のいずれか１項記載の製剤。
12. （１２）ピンドロール対膨張可能物質の重量比が１：５
    〜１：２０である、特許請求の範囲第１〜１０項のいず
    れか１項記載の製剤。
13. （１３）イスラジピン対膨張可能物質の重量比が１：２
    〜１：２０である、特許請求の範囲第１〜９項のいずれ
    か１項記載の製剤。
14. （１４）ピンドロール対脂肪性材料の重量比が１：０．
    １〜１：３である、特許請求の範囲第１〜１０および１
    ２項のいずれか１項記載の製剤。
15. （１５）イスラジピン対脂肪性材料の重量比が１：０．
    ３〜１：２である、特許請求の範囲第１〜９および１３
    項のいずれか１項記載の製剤。
16. （１６）膨張可能剤としてヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースおよび脂肪性材料としてパルミチン酸セチルを
    含む、特許請求の範囲第２〜１５項のいずれか１項記載
    の製剤。
17. （１７）実質的に実施例のいずれか１つに関して後述す
    る特許請求の範囲第１項記載の製剤。
18. （１８）脂肪性材料マトリックス顆粒中に活性物質を含
    有し、前記顆粒の粒子が親水性膨張可能物質と接触して
    いる、特許請求の範囲第２〜１６項のいずれか１項記載
    の製剤。
19. （１９）処置を必要とする対象に特許請求の範囲第１〜
    １８項のいずれか１項記載の製剤の治療有効量を投与す
    ることからなる、心臓を含む血液循環疾患の処置方法。
20. （２０）１０〜２０ｍｇのピンドロールを含む単位用量
    形態の、特許請求の範囲第１９項記載の方法による処置
    または予防に用いられる、特許請求の範囲第１〜１８項
    の中でピンドロールに関係のある項のいずれか１項に記
    載の製剤。
21. （２１）５〜４０ｍｇのイスラジピンを含む単位用量形
    態の、特許請求の範囲第１９項記載の方法による処置ま
    たは予防に用いられる、特許請求の範囲第１〜１８項の
    中でイスラジピンに関係のある項のいずれか１項に記載
    の製剤。
22. （２２）活性物質を親水性膨張可能物質および所望によ
    り脂肪性材料と混合することからなる、特許請求の範囲
    第１〜１８項記載の経口投与用放出制御製剤の製造方法
    。
23. （２３）活性物質を溶融脂肪性材料と混合し、混合物を
    凝固および顆粒化し、そして顆粒の粒子を載多孔質膨張
    可能物質と混合することからなる、特許請求の範囲第２
    ２項記載の方法。
24. （２４）ピンドロールを含有し、絶食状態の対象に投与
    した場合非放出制御経口用ピンドロール製剤と比較して
    ８５％を越える相対的生物学的利用能を有する特許請求
    の範囲第１項記載の経口投与用放出制御製剤。
25. （２５）イスラジピンを含有し、絶食状態の対象に投与
    した場合非放出制御経口用イスラジピン製剤と比較して
    ６５％を越える相対的生物学的利用能を有する特許請求
    の範囲第１項記載の経口投与用放出制御製剤。
26. （２６）ピンドロールおよび４−（２，１，３−ベンズ
    オキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２
    ，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸エステ
    ルからなる群から選ばれた活性物質を含有し、絶食状態
    の対象および非絶食状態の対象に投与した場合に２０％
    以下の生物学的利用能の相違を示す、経口投与用放出制
    御製剤。