KR20190036857A - 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 체내 흡수율 개선 및 충전 불량률 감소 효과를 나타내는 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제에 관한 것이다.

Description

다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제{COMPOSITE CAPSULE FORMULATION COMPRISING DABIGATRAN ETEXILATE}
본 발명은 체내 흡수율 및 충전 불량률을 개선한 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제에 관한 것이다.
다비가트란(dabigatran)은 비 판막성 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증의 감소를 위한, 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인된 경구용 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitors)이다. 다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate)는 전체 무릎 또는 고관절 치환술을 경험한 환자에서 혈전색전증의 예방에 유용하고, 또한 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기에 적합하다. 다비가트란 이텍실레이트는 국제공개공보 제 WO 98/37075호(미국 특허 제 6,087,380호; 제 6,469,039호; 제 6,414,008호; 및 제 6,710,055호에 상응함)에 처음 공지되었고, 여기에서, 트롬빈 억제-활성 및 트롬빈 시간-연장 활성을 갖는 화합물로 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]아미노메틸]벤즈이미다졸-5-일카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)아미드가 기재되어 있다.
다비가트란은 와파린 및 기타 비타민 K 길항제(VKA)보다 유리한 경구용 직접 트롬빈 억제제이다. 다비가트란 이텍실레이트는 다비가트란의 이중 프로드럭(double prodrug)으로 체내에서 실질적으로 유효한 화합물, 즉 다비가트란으로 전환된다. 다비가트란 이텍실레이트는 혈청 에스테라제에 의해 트롬빈의 강력한 직접 경쟁 억제제인 다비가트란으로 신속하게 전환되고, 이의 혈청 반감기는 12 내지 17시간이며, 이는 정기적인 모니터링을 필요로 하지 않는다.
상술한 바와 같이 트롬빈 억제제로서 유용한 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 흡수율이 불량하여 유기산과 함께 제제화되어 사용되는 경우가 일반적이다. 유기산은 생체 내에서 산성의 환경을 만들어 다비가트란 이텍실레이트가 용출되어 흡수될 수 있도록 도와주는 역할을 한다.
그러나, 2종 이상의 성분의 복합 제제의 개발에는 다음과 같은 어려운 점들이 있다. 첫째, 복합 제제에 사용될 이종의 성분간의 조합이 쉽고 자유로워야 하는데, 약물간의 약동학적 및 약학적 특성으로부터 발생하는 다양한 문제로 인하여 예기치 못한 어려움이 발생할 수 있다. 둘째, 활성 성분과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제제의 크기가 복약에 어려움이 없는 적당한 사이즈여야 하는데, 배합하고자 하는 약물 함량이 너무 많거나 적을 경우 적합한 조성물로의 크기 조절이 어려울 수 있다. 셋째, 복합 제제 제조 시 서로 다른 성분간의 상호반응에 의하여 약물의 용출률 및 안정성이 저하될 수 있으며, 복합 캡슐제의 제형으로 제조시 충전 불량률이 증가할 수 있다. 복합 제제를 2층정 또는 3층정 형태로 제조하여 각 층별로 약물의 분리를 시도할 수 있으나, 이 경우 2층정 타정기나 3층정 타정기와 같은 특별한 생산설비를 필요로 할 뿐 아니라, 각 층이 맞닿은 부분에서 성분들간에 반응이 일어날 수 있다.
이에, 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 체내 흡수율을 개선하고, 복합 캡슐제 제조시 캡슐 내의 활성 성분의 충전 불량률을 감소시킬 수 있는 복합 제제의 개발이 필요한 상황이다.
국제공개공보 제 WO 98/37075호
본 발명은 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 체내 흡수율 개선 효과 및 캡슐 내부 공간에 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 충전 불량률 감소 효과를 갖는 복합 캡슐제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 a)다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 다비가트란 이텍실레이트 독립부; 및
b)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유기산 독립부를 분리된 상태로 포함하는 복합 캡슐제로,
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제를 제공한다.
또한, 본 발명은
(1)다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계;
(2)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계; 및
(3)상기 (1)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정 및 (2)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조 방법으로,
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 복합 캡슐제는 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 체내 흡수율 개선 효과를 가지며, 캡슐 내부 공간에 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 충전 불량률 감소 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 복합 캡슐제는 캡슐 내에 약리 활성 성분이 유기산과 분리되어 충전되어 약리 활성 성분이 유기산과 접촉하여 변성되는 것을 방지할 수 있어 제품 안정성이 우수한 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 복합 캡슐제의 성분을 나타낸 사진이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2의 AUC0-24h에 따른 T/R ratio를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2의 최대 농도(Cmax)에 따른 T/R ratio를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 4 내지 8 및 비교예 3 내지 6의 충전 불량률을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 명세서에서 "복합 제제"란 정제 또는 캡슐 등의 단일 투여 단위 내에 2종 이상의 약물 또는 활성 성분의 조합을 포함하는 제제를 말한다.
본 발명은 a)다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 다비가트란 이텍실레이트 독립부; 및
b)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유기산 독립부를 분리된 상태로 포함하는 복합 캡슐제로,
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제에 관한 것이다.
본 발명의 복합 캡슐제는 혈액이 응고되는 것을 저해하여 혈전 생성을 예방하고, 혈전에 의한 질환을 치료할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 복합 캡슐제는 혈액 응고 방지, 혈전 용해 등에 효과가 있는 다비가트란 이텍실레이트 독립부; 및 상기 다비가트란 이텍실레이트의 흡수 불량을 예방하여 생체이용률 변동폭을 감소시키기 위한 유기산 독립부를 포함하며, 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부는 서로 분리된 상태로 포함된다.
본 발명에서 상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이며, 바람직하게는 25μm 이하이다.
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 d90이 30μm 이하이면 표면적이 넓어져 용해도가 증가하게 된다. 높은 용해도로 인하여 본 발명의 복합 캡슐제의 활성 성분인 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 체내에 용해된 상태로 많이 존재하게 되어 상기 활성 성분의 체내 흡수율을 보다 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자를 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자를 0 내지 5 중량% 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자를 0 초과 15 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자를 0 내지 4 중량% 및 150 초과 2000μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함할 수 있다.
상기 150μm 이하 크기의 입자를 0 초과 20 중량%로 포함하고, 2000 내지 5000μm 크기의 입자를 0 내지 5 중량%로 포함하면 복합 캡슐제 제품 생산 시, 불량률을 최소화할 수 있다.
본 발명에서 상기 유기산 독립부가 상기 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 입자를 상기 함량 범위 및 상기 크기 범위로 포함하면, 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 입자가 균질하고, 복합 캡슐제 내부에 충전될 수 있는 최적의 입도를 가질 수 있어 우수한 흐름성을 나타낼 수 있으며, 그에 따라 복합 캡슐제 내부에 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 입자 충전 시 충전 불량률을 최소화할 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제에서, 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부는 각각 독립적으로 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정의 형태일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 복합 캡슐제는 다비가트란 이텍실레이트 독립부가 코팅정 형태이며, 유기산 독립부가 펠렛 형태인 복합 캡슐제일 수 있다.
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복합 캡슐제 1캡슐 당 다비가트란 이텍실레이트로서 75mg 내지 150mg의 양으로 포함될 수 있고, 구체적으로 다비가트란 이텍실레이트로서 75mg, 110mg 또는 150mg의 양으로 포함될 수 있다. 상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량은 성인 기준 약 150mg 내지 300mg 일 수 있다.
또한, 상기 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 200 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 이들의 수화물 또는 산염일 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제에서, 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부에 포함되는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정은 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다.
상기 희석제의 구체적인 예로는, 미결정 셀룰로오스, 락토오즈, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 희석제는 각 독립부 총 중량에 대하여 1 내지 95 중량%, 구체적으로는 약 5 내지 95 중량%로 사용될 수 있다.
또한, 상기 붕해제의 구체적인 예로는, 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 붕해제는 각 독립부 총 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%로 사용될 수 있다.
또한, 상기 결합제의 구체적인 예로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(히프로멜로오스), 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 결합제는 각 독립부의 총 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 내지 20 중량% 로 사용될 수 있다.
또한, 상기 안정화제의 구체적인 예로는, 아스코르브산, 아질산나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 아세트산 토코페롤, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필, 에틸렌디아민테트라아세트산 등을 들 수 있다. 상기 안정화제는 각 독립부의 총 중량에 대하여 0.1 내지 15 중량% 로 사용될 수 있다.
또한, 상기 활택제의 구체적인 예로는, 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르 산, 폴리에틸렌글리콜류, 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상기 활택제는 각 독립부 총 중량에 대하여 0.3 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
또한, 착색제의 구체적인 예로는, 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 식용 황색 5호, 식용 적색 3호, 식용 적색 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 상기 착색제는 각 독립부 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량% 로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부가 코팅정 형태일 경우, 상기 코팅정은 약학적으로 허용 가능한 코팅기제로 코팅된 것일 수 있다. 상기 코팅기제는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 고분자를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 다비가트란 이텍실레이트 독립부는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로오스), 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 수용성 셀룰로스 에테르 또는 에스테르; 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등의 아크릴 중합체; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 등의 폴리비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 코팅 기제를 사용하여 코팅될 수 있다.
상기 코팅기제는 복합 캡슐제의 효과적인 제조를 위해 최소한으로 포함되는 것이 바람직하다. 예를 들어 다비가트란 이텍실레이트 독립부 총 중량에 대하여 1 내지 7 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량% 로 사용될 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제에서 사용되는 캡슐로는 의약품에 사용되는 일반적인 경질 캡슐이라면 그 종류를 특별히 제한하지 않는다. 예를 들어, 히프로멜로오스, 젤라틴, 플루란, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 경질 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제에 사용 가능한 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈라면 그 종류를 특별히 제한하지 않는다. 캡슐의 크기는 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 용량을 가지는데, 예를 들어, 0호 캡슐은 약 0.68mL, 1호 캡슐은 약 0.47mL, 2호 캡슐은 약 0.37mL, 3호 캡슐은 약 0.27mL, 4호 캡슐은 약 0.20mL의 내부 용량을 갖는 것으로 알려져 있다(출처: 한국 서흥캅셀 홈페이지). 본 발명에서는 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0호 캡슐을 사용할 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제는 경구, 구강 및 설하 등의 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 복합 캡슐제는 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도를 조절함으로써 체내 흡수율을 개선시킬 수 있으며, 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 입자의 입도를 조절함으로써 복합 캡슐제 내부에 상기 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 입자의 충전 불량률을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명은
(1)다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계;
(2)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계; 및
(3)상기 (1)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정 및 (2)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조 방법으로,
상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 (1) 및 (2)단계의 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정은 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제는 상술한 바와 같다.
구체적으로, 상기 (1)단계는 코팅정을 제조하는 단계이며, 상기 (2)단계는 펠렛을 제조하는 단계일 수 있다. 따라서, 다비가트란 이텍실레이트 코팅정과 유기산 펠렛을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전함으로써 복합 캡슐제를 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
제조예 1. 다비가트란 이텍실레이트 독립부 제조
하기 표 1의 조성 및 함량을 분말 형태로 혼합한 혼합물을 제조하였다.
조성 함량(mg)
다비가트란 이텍실레이트 헤미숙신산염 164.1
미결정 셀룰로오스 64.4
크로스 카멜로오스 나트륨 12
히드록시프로필셀룰로오스 7mg을 정제수 15mg에 용해시킨 결합액과 상기 혼합물을 High shear mixer를 이용하여 습식 과립화한 후 20메쉬(mesh)로 정립하고 건조하였다. 그 후, 스테아르산마그네슘 2.5mg을 혼합하여 지름이 5.5mm인 원형 펀치를 사용하여 혼합물을 타정하였다.
그 후, 하기 표 2의 조성 및 함량으로 제조된 코팅액으로 상기 타정된 혼합물을 코팅하여 다비가트란 이텍실레이트 독립부를 제조하였다.
조성 함량(mg)
히드록시프로필셀룰로오스 4
히프로멜로오스 4
정제수 80
제조예 2. 유기산 독립부 제조
시트르산 170mg 및 스테아르산마그네슘 0.8mg을 혼합하여 유기산 독립부를 제조하였다.
실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 6. 복합 캡슐제 제조
상기 제조예 1에서 제조한 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 제조예 2에서 제조한 유기산 독립부를 히프로멜로오스를 캡슐 기제로 하는 경질 캡슐 0호에 충전하여 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부를 포함하는, 하기 표 3의 입도 및 함량을 갖는 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 6의 복합 캡슐제를 제조하였다.
상기 복합 캡슐제는 다비가트란 이텍실레이트 헤미숙신산염을 164.1mg 포함하고, 유기산을 170mg으로 포함하였다.
구분 다비가트란 이텍실레이트 헤미숙신산염(d90)
(μm)		 시트르산 (중량%)
150μm 이하 2000~5000μm 150 초과 2000 μm 미만
실시예 1 7.3 5 0 95
실시예 2 16.7 5 0 95
실시예 3 24.9 5 0 95
실시예 4 7.3 10 0 90
실시예 5 7.3 15 0 85
실시예 6 7.3 20 0 80
실시예 7 7.3 5 2.5 92.5
실시예 8 7.3 5 5 90
비교예 1 38.8 5 0 95
비교예 2 58.9 5 0 95
비교예 3 7.3 25 0 75
비교예 4 7.3 30 0 70
비교예 5 7.3 5 7.5 87.5
비교예 6 7.3 5 10 85
실험예 1. 복합 캡슐제의 체내 흡수율 측정
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 복합 캡슐제의 체내 흡수율을 측정하였다.
2주 이상의 검역 및 순화 기간을 거친 비글견(beagle dog)에 1 캡슐을 투약하였고, 24시간 동안 혈액을 채취하여 다비가트란 이텍실레이트의 혈중 농도를 분석하여 AUC0-24h(Area under the curve), 최대 농도(Maximum concentration, Cmax) 및 최대 농도에 걸리는 시간(Time to Cmax, Tmax)을 구하였으며, 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
이 때, 프라닥사의 복합 캡슐제를 레퍼런스(reference)로 하여 결과를 구하였으며, T/R Ratio(Test / Reference Ratio)가 0.9 이상일 때 레퍼런스와 동등한 것으로 판정하였다.
구분 AUC0-24h Cmax Tmax
(hr)
(ng.hr/mL) T/R Ratio (ng/mL) T/R Ratio
프라닥사 캡슐
(Reference)		 945.1 ± 661.3 - 167.8 ± 126.2 - 2.3 ± 0.6
실시예 1 936.5 ± 350.3 0.99 164.5 ± 85.5 0.98 2.2 ± 0.8
실시예 2 913.7 ± 304.1 0.97 160.5 ± 80.4 0.96 2.3 ± 0.6
실시예 3 878.9 ± 326.2 0.93 158.3 ± 84.1 0.94 2.2 ± 0.9
비교예 1 776.8 ± 368.3 0.82 136.4 ± 91.7 0.81 2.0 ± 0.8
비교예 2 736.2 ± 375.1 0.78 125.6 ± 95.5 0.75 2.2 ± 0.7
상기 표 4의 결과에서, 다비가트란 이텍실레이트 헤미숙신산염의 입도(d90)가 30μm 미만인 실시예 1 내지 3의 복합 캡슐제의 AUC0-24h 및 Cmax 의 T/R ratio는 모두 0.9 이상을 나타내어, 레퍼런스 제제인 프라닥사의 복합 캡슐제와 동등한 체내 흡수율을 보였다.
반면, 다비가트란 이텍실레이트 헤미숙신산염의 입도(d90)가 30μm를 초과한 비교예 1 및 2의 복합 캡슐제의 AUC0-24h 및 Cmax 의 T/R ratio는 0.9 미만으로 레퍼런스 제제와 동등성을 보이지 못하였다(도 2 및 3).
따라서, 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(d90)가 30μm 미만인 본 발명의 복합 캡슐제는 대조 제제(reference)와 동등성을 확보할 수 있으며, 이에 따라 체내 흡수율이 개선된 복합 캡슐제를 제공할 수 있다.
실험예 2. 복합 캡슐제의 충전 불량률 측정
상기 실시예 1, 4 내지 8 및 비교예 3 내지 6에서 제조된 복합 캡슐제의 충전 불량률을 측정하였으며, 캡슐 내부에 충전은 캡슐 충전기(GKF-2500)를 사용하였다.
복합 캡슐제의 질량이 기준 질량의 ±5%를 벗어날 경우 불량으로 간주하였으며, 총 3000개의 복합 캡슐제의 충전 불량률을 측정하였으며, 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
총 캡슐 양 불량 캡슐 양 불량률 (%)
실시예 1 3,000 21 0.7
실시예 4 3,000 38 1.3
실시예 5 3,000 97 3.2
실시예 6 3,000 123 4.1
실시예 7 3,000 114 3.4
실시예 8 3,000 119 4.0
비교예 3 3,000 219 7.3
비교예 4 3,000 250 8.3
비교예 5 3,000 238 7.9
비교예 6 3,000 292 9.7
상기 표 5의 결과에서, 유기산의 입자 크기 및 함량이 본 발명에 해당하는 실시예 1, 4 내지 8의 복합 캡슐제는 충전 불량률이 5% 미만으로 우수한 결과를 보였다.
그러나, 비교예 3 및 4는 미분 유기산의 함량이 높아 흐름성 저하가 초래되어 충전 불량률이 높게 나타났으며, 비교예 5 및 6은 입자가 큰 유기산의 함량이 높아 캡슐 내에 많은 공극이 발생하여 충전 불량률이 높게 나타났다.
따라서, 본 발명의 복합 캡슐제는 유기산의 함량 및 크기를 조절함에 따라, 유기산이 균질하고 캡슐 내부에 충전될 수 있는 최적 입도를 나타내어 우수한 흐름성을 가짐으로써 충전 불량률을 최소화할 수 있다.

Claims (12)

  1. a)다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 다비가트란 이텍실레이트 독립부; 및
    b)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유기산 독립부를 분리된 상태로 포함하는 복합 캡슐제로,
    상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
    상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부가 각각 독립적으로 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정의 형태로 구성되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부 및 유기산 독립부에 포함되는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정은 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 다비가트란 이텍실레이트 독립부가 코팅정으로 구성되며, 유기산 독립부가 펠렛으로 구성되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 코팅정은 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로오스), 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 수용성 셀룰로스 에테르 또는 에스테르; 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 아크릴 중합체; 및 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 폴리비닐 중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 코팅기제로 코팅된 것임을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 코팅기제는 다비가트란 이텍실레이트 독립부 총 중량에 대하여 1 내지 7 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복합 캡슐제 1캡슐당 다비가트란 이텍실레이트로서 75 내지 150mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 200 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  10. (1)다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계;
    (2)유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 제조하는 단계; 및
    (3)상기 (1)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정 및 (2)단계에서 제조된 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정을 분리된 상태로 경질 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함하는 복합 캡슐제의 제조 방법으로,
    상기 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 30μm 이하이고,
    상기 유기산 독립부는 유기산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 150μm 이하 크기의 입자 0 초과 20 중량%, 2000 내지 5000μm 크기의 입자 0 내지 5 중량%, 및 150 초과 2000 μm 미만 크기의 입자를 잔량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제의 제조 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 (1)단계 및 (2)단계의 과립, 정제, 펠렛, 캡슐 또는 코팅정이 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 복합 캡슐제의 제조 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 (1)단계는 코팅정을 제조하며, 상기 (2)단계는 펠렛을 제조하는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제의 제조 방법.
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