JPH0337524B2 - - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗炎症作用のある安定な非経口的投与
溶液に関するもので、特にアリール酢酸誘導体ま
たはアリールプロピオン酸誘導体および燐脂質を
含有する溶液に関するものである。
溶液に関するもので、特にアリール酢酸誘導体ま
たはアリールプロピオン酸誘導体および燐脂質を
含有する溶液に関するものである。
従来、例えばリユーマチのような炎症性病気の
治療には、多数の有効な薬剤が長い間知られてい
た。炎症は慢性の場合が多く、抗炎症性薬剤を用
いた治療は長期にわたつて行う必要があつた。し
かし、長期の治療に用いられる非ステロイドの抗
炎症剤は、経口投与する場合、胃腸管の潰瘍形成
や炎症のような不耐性の症状を起こし易い。
治療には、多数の有効な薬剤が長い間知られてい
た。炎症は慢性の場合が多く、抗炎症性薬剤を用
いた治療は長期にわたつて行う必要があつた。し
かし、長期の治療に用いられる非ステロイドの抗
炎症剤は、経口投与する場合、胃腸管の潰瘍形成
や炎症のような不耐性の症状を起こし易い。
従つて、胃腸管を迂回するか局部的に厳しい状
態にさらされず、抗炎症作用を早く開始し、しか
も持続性のある非ステロイド抗炎症剤の投与方法
を利用できることが望ましい。
態にさらされず、抗炎症作用を早く開始し、しか
も持続性のある非ステロイド抗炎症剤の投与方法
を利用できることが望ましい。
一般に抗リユーマチ薬剤の半減期が短かいため
作用持続期間が十分でない故、さらにリユーマチ
患者に夜間睡眠剤を与える必要がある。より良好
な生体有効性によつて活性を持続させることは、
より長い期間（特に夜間に休息できるように）治
療レベルで作用することを可能とする。
作用持続期間が十分でない故、さらにリユーマチ
患者に夜間睡眠剤を与える必要がある。より良好
な生体有効性によつて活性を持続させることは、
より長い期間（特に夜間に休息できるように）治
療レベルで作用することを可能とする。
最も重要な非ステロイド消炎剤はアリール酢酸
誘導体およびアリールプロピオン酸誘導体であ
る。従つて従来これらの物質の非経口的投与方法
に対する試みが欠けていた。
誘導体およびアリールプロピオン酸誘導体であ
る。従つて従来これらの物質の非経口的投与方法
に対する試みが欠けていた。
遊離酸の形では、アリール酢酸およびアリール
プロピオン酸は水に不溶である。アルカリ金属塩
の形では、水媒体に適度に溶ける。しかし、これ
らの溶液は８以上のPH値を示す。従つて、本来の
望ましい非経口的方法では従来、これらの製薬学
的活性成分を投与することは不可能であつた。
プロピオン酸は水に不溶である。アルカリ金属塩
の形では、水媒体に適度に溶ける。しかし、これ
らの溶液は８以上のPH値を示す。従つて、本来の
望ましい非経口的方法では従来、これらの製薬学
的活性成分を投与することは不可能であつた。
西独公開特許第2730570号公報には、わずかに
水に溶ける物質の溶解性をミセル形成剤（没食子
酸）によつて改良するため洗浄剤を使用してい
る。
水に溶ける物質の溶解性をミセル形成剤（没食子
酸）によつて改良するため洗浄剤を使用してい
る。
また、わずかに水に溶ける物質をリポソーム
（liposomes）の形で投与する試みが、西独公開
特許第2818655号、第2601207号、第2712030号お
よび第2712031号公報に記載されている。これら
は、活性物質をフオスフアチジルコリンおよび補
助剤の小のうに封入してある。
（liposomes）の形で投与する試みが、西独公開
特許第2818655号、第2601207号、第2712030号お
よび第2712031号公報に記載されている。これら
は、活性物質をフオスフアチジルコリンおよび補
助剤の小のうに封入してある。
調製法の性格から封入物質の収量は60％以下で
ある。非封入活性物質を物理的方法によつて包み
込む方法で分離する必要がある。
ある。非封入活性物質を物理的方法によつて包み
込む方法で分離する必要がある。
リポソームの調製では、一般に溶媒としてクロ
ロホルムを使用する必要がある。この極めて有毒
な溶媒は、フオスフアチジルコリンと非揮発性複
合体を形成するため（M.Okazaki，Chem.Phys.
Lipids 1976、17(1)，28.7）、封入されたクロロホ
ルムをリポソームから除くことは不可能である。
ロホルムを使用する必要がある。この極めて有毒
な溶媒は、フオスフアチジルコリンと非揮発性複
合体を形成するため（M.Okazaki，Chem.Phys.
Lipids 1976、17(1)，28.7）、封入されたクロロホ
ルムをリポソームから除くことは不可能である。
危険な溶媒のほかに、コレステロールおよびス
テアリルアミンまたはフオスフアチド酸を、リポ
ソームを調製する際、フオスフアチジルコリンの
ほかに使用する必要がある。ステアリルアミンお
よびフオスフアチド酸の毒性が知られているた
め、これらの物質を含む薬物の非経口的投与は危
険である。
テアリルアミンまたはフオスフアチド酸を、リポ
ソームを調製する際、フオスフアチジルコリンの
ほかに使用する必要がある。ステアリルアミンお
よびフオスフアチド酸の毒性が知られているた
め、これらの物質を含む薬物の非経口的投与は危
険である。
驚くべきことに、アリール酢酸誘導体およびア
リールプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフエ
ン（２−（４−（イソブチルフエニル）−プロピオ
ン酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸）、アクロフエナク（４
−アリルオキシ−３−クロルフエニル酢酸）、ケ
トプロフエン（２−（３−ベンジルフエニル）−安
息香酸）、ジクロフエナク（２−（２，６−ジクロ
ルフエニルアミノ）−フエニル酢酸）、フエノプロ
フエン（２−（３−フエニルオキシフエニル）−酢
酸）、トルメチン（１−メチル−５−（ｐ−トルオ
イル）−ピロール−２−イル−酢酸）、フルルビプ
ロフエン（２−（２−フルオロビフエニル−４−
イル−プロピオン酸）およびスプロフエン（ｐ−
２−テノイルヒドラトロパ酸）を、さらに補助剤
を添加せずに、燐脂質によつて生理的PHにおいて
安定な水溶液への転換が可能であることを見出し
た。これらの酸と燐脂質との新規な水溶性複合体
が形成した。本溶液は非経口的投与（例えば筋肉
内または静脈内注射）に非常に適しており、持続
性の炎症抑制作用を示す。
リールプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフエ
ン（２−（４−（イソブチルフエニル）−プロピオ
ン酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸）、アクロフエナク（４
−アリルオキシ−３−クロルフエニル酢酸）、ケ
トプロフエン（２−（３−ベンジルフエニル）−安
息香酸）、ジクロフエナク（２−（２，６−ジクロ
ルフエニルアミノ）−フエニル酢酸）、フエノプロ
フエン（２−（３−フエニルオキシフエニル）−酢
酸）、トルメチン（１−メチル−５−（ｐ−トルオ
イル）−ピロール−２−イル−酢酸）、フルルビプ
ロフエン（２−（２−フルオロビフエニル−４−
イル−プロピオン酸）およびスプロフエン（ｐ−
２−テノイルヒドラトロパ酸）を、さらに補助剤
を添加せずに、燐脂質によつて生理的PHにおいて
安定な水溶液への転換が可能であることを見出し
た。これらの酸と燐脂質との新規な水溶性複合体
が形成した。本溶液は非経口的投与（例えば筋肉
内または静脈内注射）に非常に適しており、持続
性の炎症抑制作用を示す。
さらに、これら溶液は秀れた耐性および長い持
続作用に特徴がある。
続作用に特徴がある。
動物実験では、例えば、１回非経口的投与を行
つてから11時間後においても同じ用量において１
回経口投与した場合より作用が３〜６倍大きいこ
とが分かつた。
つてから11時間後においても同じ用量において１
回経口投与した場合より作用が３〜６倍大きいこ
とが分かつた。
本発明の溶液は、各成分を一諸に用いて通常の
方法によつてかきまぜ均質化して調製することが
できる。これは、あらかじめ成分の１種を溶解す
る必要がない。
方法によつてかきまぜ均質化して調製することが
できる。これは、あらかじめ成分の１種を溶解す
る必要がない。
好ましい方法はアリール酢酸またはアリールプ
ロピオン酸を10〜200部の水に懸濁させ、燐脂質
を添加し、混合物が均質になるまではげしくかき
まぜることから成る。この方法における活性物質
対燐脂質のモル比は１：0.3〜１：10であり、好
ましくは１：0.3〜１：0.7であり、さらに好まし
くは１：３〜１：７である。
ロピオン酸を10〜200部の水に懸濁させ、燐脂質
を添加し、混合物が均質になるまではげしくかき
まぜることから成る。この方法における活性物質
対燐脂質のモル比は１：0.3〜１：10であり、好
ましくは１：0.3〜１：0.7であり、さらに好まし
くは１：３〜１：７である。
均質な溶液の調製前または調製後に塩化ナトリ
ウム、グルコース等の等浸透性溶液を与える添加
物を加えることができる。また、例えば水酸化ナ
トリウム溶液または緩衝剤のような塩を、生理的
PH値に近いPH値を示すように添加することも有利
である。このように調製した溶液を通常の方法で
殺菌してアンプルに充填するか、必要な場合に所
望の溶液に転換できる乾燥物質に凍結乾燥するこ
とができる。１ml当り活性物質１〜80mgの濃度に
することができる。
ウム、グルコース等の等浸透性溶液を与える添加
物を加えることができる。また、例えば水酸化ナ
トリウム溶液または緩衝剤のような塩を、生理的
PH値に近いPH値を示すように添加することも有利
である。このように調製した溶液を通常の方法で
殺菌してアンプルに充填するか、必要な場合に所
望の溶液に転換できる乾燥物質に凍結乾燥するこ
とができる。１ml当り活性物質１〜80mgの濃度に
することができる。
使用する燐脂質の若干は酸化および光に対し敏
感であるため、保護ガス雰囲気のもとに酸素を排
除する方法で行うのが有利である。光の排除もま
た有利である。
感であるため、保護ガス雰囲気のもとに酸素を排
除する方法で行うのが有利である。光の排除もま
た有利である。
適当な燐脂質は天然および合成の燐脂質であ
る。適当な天然燐脂質（植物性または動物性）は
特に、例えば大豆または卵から得られるフオスフ
アチジルコリン、フオスフアチジルエタノールア
ミン、フオスフアチジルイノシトール、フオスフ
アチジルセリン、スピンゴミエリン、セフアリ
ン、リソレシチン、フオスフアチジルグリコー
ル、カルジオリピン、プラスマロゲン、およびこ
れら燐脂質の混合体、例えば、フオスフオリポン
100（大豆から得た95％純度の天然フオスフアチ
ジルコリン）、フオスフオリポン 100H（大豆か
ら得た95％純度の完全に水素添加したフオスフア
チジルコリン）、フオスフオリポン 80（大豆から
得た燐脂質、フオスフアチジルコリンを75％およ
びフオスフアチジルエタノールアミンを12％含
有）、フオスフオリポン 55（大豆から得たアルコ
ール可溶性燐脂質、フオスフアチジルコリンを55
％含有）等の市販のフオスフアチジルコリンまた
はフオスフアチジルコリン混合体である。
る。適当な天然燐脂質（植物性または動物性）は
特に、例えば大豆または卵から得られるフオスフ
アチジルコリン、フオスフアチジルエタノールア
ミン、フオスフアチジルイノシトール、フオスフ
アチジルセリン、スピンゴミエリン、セフアリ
ン、リソレシチン、フオスフアチジルグリコー
ル、カルジオリピン、プラスマロゲン、およびこ
れら燐脂質の混合体、例えば、フオスフオリポン
100（大豆から得た95％純度の天然フオスフアチ
ジルコリン）、フオスフオリポン 100H（大豆か
ら得た95％純度の完全に水素添加したフオスフア
チジルコリン）、フオスフオリポン 80（大豆から
得た燐脂質、フオスフアチジルコリンを75％およ
びフオスフアチジルエタノールアミンを12％含
有）、フオスフオリポン 55（大豆から得たアルコ
ール可溶性燐脂質、フオスフアチジルコリンを55
％含有）等の市販のフオスフアチジルコリンまた
はフオスフアチジルコリン混合体である。
適当な合成フオスフアチドの例として、ジテト
ラデカノイルフオスフアチジルコリン、ジヘキサ
デカノイルフオスフアチジルコリン、ジオレイル
フオスフアチジルコリンおよびジリノイルフオス
フアチジルコリン、および特にジパルミトイルフ
オスフアチジルコリンがある。
ラデカノイルフオスフアチジルコリン、ジヘキサ
デカノイルフオスフアチジルコリン、ジオレイル
フオスフアチジルコリンおよびジリノイルフオス
フアチジルコリン、および特にジパルミトイルフ
オスフアチジルコリンがある。
本発明の目的として述べた物質に関して、これ
らの燐脂質は利点をもち、これらの物質は生体内
に生成し、容易に生体内で減成し、長期間の治療
において副次的影響を示さず（参照Weihrauch，
U.S.Dept，of Agriculture，National
Enquirer6、６、1978、33頁）、鎮痛または抗炎
症作用をそれ自身は何ら示さない。
らの燐脂質は利点をもち、これらの物質は生体内
に生成し、容易に生体内で減成し、長期間の治療
において副次的影響を示さず（参照Weihrauch，
U.S.Dept，of Agriculture，National
Enquirer6、６、1978、33頁）、鎮痛または抗炎
症作用をそれ自身は何ら示さない。
本発明の調製溶液は機械的化学的に非常に安定
である。化学的安定性を通常の方法、例えば薄層
クロマトグラフイーにより試験した。室温に放置
して分解しなかつた。上に述べた方法によつて調
製した溶液はまた既知の方法によつて凍結乾燥す
ることができる（参照、西独特許第p2856339号
明細書）。凍結乾燥は極めて容易に水に溶ける乾
燥物質を与える。貯蔵寿命は極めて良好である。
従つて、45℃の貯蔵温度でも分解は見られない。
である。化学的安定性を通常の方法、例えば薄層
クロマトグラフイーにより試験した。室温に放置
して分解しなかつた。上に述べた方法によつて調
製した溶液はまた既知の方法によつて凍結乾燥す
ることができる（参照、西独特許第p2856339号
明細書）。凍結乾燥は極めて容易に水に溶ける乾
燥物質を与える。貯蔵寿命は極めて良好である。
従つて、45℃の貯蔵温度でも分解は見られない。
新規組成の抗炎症活性をヒルブレヒトによるラ
ツト足の浮腫試験（J.Hillebrecht，
Arzneimittelfolschung4，607（1954））によつて
決定した。この試験において、体重200〜250ｇの
ラツトの１本の後足にカラゲエニン（0.9％NaCl
溶液に0.5％）を、１本の足につき0.1ml用いて、
足裏に注射して浮腫を発生させた。試験物質を体
重１Kg当り10ml以下で投与した後、足の容積を置
換法によつて決定した。長期間の作用を試験する
ため、カラゲニエン投与の４、６および８時間前
に本物質を注射した。最終値は投与の３時間後に
判つた。各投与基準にて、10匹の同性のテストラ
ツトおよび10匹の同性のコントロールラツトによ
つて実験を行い、さらに前述のラツトと同数の異
性のラツトによつて繰り返した。試験溶液は、経
口投与用の従来の組成物と比較して明らかに持続
作用を示した。
ツト足の浮腫試験（J.Hillebrecht，
Arzneimittelfolschung4，607（1954））によつて
決定した。この試験において、体重200〜250ｇの
ラツトの１本の後足にカラゲエニン（0.9％NaCl
溶液に0.5％）を、１本の足につき0.1ml用いて、
足裏に注射して浮腫を発生させた。試験物質を体
重１Kg当り10ml以下で投与した後、足の容積を置
換法によつて決定した。長期間の作用を試験する
ため、カラゲニエン投与の４、６および８時間前
に本物質を注射した。最終値は投与の３時間後に
判つた。各投与基準にて、10匹の同性のテストラ
ツトおよび10匹の同性のコントロールラツトによ
つて実験を行い、さらに前述のラツトと同数の異
性のラツトによつて繰り返した。試験溶液は、経
口投与用の従来の組成物と比較して明らかに持続
作用を示した。
次に本発明の実験例を示す。
実験例 １
フエノプロフエン800mgを蒸留水４mlにけん濁
させて、1N NaOHを用いてPH値を７にする。フ
オスフオリポン を1200mg添加して溶液が均質に
なるまではげしくかきまぜる。この溶液に水を
100mlになるまで加えて再び簡単に混合する。殆
んど無色の溶液を得る。
させて、1N NaOHを用いてPH値を７にする。フ
オスフオリポン を1200mg添加して溶液が均質に
なるまではげしくかきまぜる。この溶液に水を
100mlになるまで加えて再び簡単に混合する。殆
んど無色の溶液を得る。
実験例 ２
トルメチン800mgおよびフオスフオリポン100を
800mg蒸留水８mlにはげしくかきまぜて均質化さ
せる。1N NaOHを用いてPH値を6.8にして、混
合液を蒸留水で10mlにする。淡黄色の溶液を得
る。
800mg蒸留水８mlにはげしくかきまぜて均質化さ
せる。1N NaOHを用いてPH値を6.8にして、混
合液を蒸留水で10mlにする。淡黄色の溶液を得
る。
実験例 ３
実験例２に述べた手順に従つて、トルメチンの
代りにナプロキセン800mgを使用する。
代りにナプロキセン800mgを使用する。
実験例 ４
実験例２に述べた手順に従つて、トルメチンの
代りにイブプロフエン800mgを使用する。
代りにイブプロフエン800mgを使用する。
実験例 ５
トルメチン200mgおよびフオスフオリポン100を
2.5ｇ蒸留水50mlに懸濁させて、40℃にてすんだ
溶液になるまで超音波で処理する。
2.5ｇ蒸留水50mlに懸濁させて、40℃にてすんだ
溶液になるまで超音波で処理する。
実験例 ６
実験例２に述べた手順に従つて、トルメチンの
代りにケトプロフエン800mgを使用する。
代りにケトプロフエン800mgを使用する。
実験例 ７
実験例２に述べた手順に従つて、トルメチンの
代りにスプロフエン800mgを使用する。
代りにスプロフエン800mgを使用する。
実験例 ８
実験例２に述べた手順に従つて、トルメチンの
代りにジクロフエナク800mgを使用する。
代りにジクロフエナク800mgを使用する。
実験例１〜８において得られた溶液はいずれも
非経口的投与に非常に適しており、持続性の炎症
抑制作用を示し、機械的化学的に非常に安定であ
つた。
非経口的投与に非常に適しており、持続性の炎症
抑制作用を示し、機械的化学的に非常に安定であ
つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ イブプロフエン、ナプロキセン、アルクロフ
エナク、ケトプロフエン、ジクロフエナク、フエ
ノプロフエン、トルメチン、フルルビプロフエン
およびスプロフエンからなる群から選定されたア
リール酢酸またはアリールプロピオン酸の抗炎症
性誘導体と燐脂質との水溶性複合体を含有するこ
とを特徴とするアリール酢酸またはアリールプロ
ピオン酸の抗炎症性誘導体を含有する非経口的投
与溶液。 ２ アリール酢酸誘導体またはアリールプロピオ
ン酸誘導体対燐脂質のモル比が溶液中で１：0.3
〜１：10である特許請求の範囲第１項記載の溶
液。 ３ 燐脂質がフオスフアチジルコリンである特許
請求の範囲第１項または第２項記載の溶液。 ４ アリール酢酸またはアリールプロピオン酸の
抗炎症性誘導体を含有する非経口的投与溶液を製
造するに当り、イブプロフエン、ナプロキセン、
アルクロフエナク、ケトプロフエン、ジクロフエ
ナク、フエノプロフエン、トルメチン、フルルビ
プロフエンおよびスプロフエンからなる群から選
定されたアリール酢酸またはアリールプロピオン
酸の抗炎症性誘導体と燐脂質とを混合し、PH値を
中性にすることを特徴とするアリール酢酸または
アリールプロピオン酸の抗炎症性誘導体を含有す
る非経口的投与溶液の製造方法。 ５ 混合を等浸透性溶液中で行う特許請求の範囲
第５項記載の方法。 ６ アリール酢酸誘導体またはアリールプロピオ
ン酸誘導体対燐脂質のモル比が１：0.3〜１：10
である特許請求の範囲第４項または第５項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792914788 DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1979-04-11 | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55141407A JPS55141407A (en) | 1980-11-05 |
| JPH0337524B2 true JPH0337524B2 (ja) | 1991-06-05 |
Family
ID=6068137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4632180A Granted JPS55141407A (en) | 1979-04-11 | 1980-04-10 | Nonoral administration solution containing arylacetic acid or arylpropionic acid derivative |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4309421A (ja) |
| JP (1) | JPS55141407A (ja) |
| AT (1) | AT369651B (ja) |
| AU (1) | AU539044B2 (ja) |
| BE (1) | BE882731A (ja) |
| CA (1) | CA1144480A (ja) |
| CH (1) | CH642546A5 (ja) |
| DE (1) | DE2914788A1 (ja) |
| FR (1) | FR2453644B1 (ja) |
| GB (1) | GB2046094B (ja) |
| IT (1) | IT1148790B (ja) |
| NL (1) | NL8002097A (ja) |
| SE (1) | SE451427B (ja) |
| ZA (1) | ZA802157B (ja) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3042365A1 (de) * | 1980-11-10 | 1982-06-03 | Harsanyi, Dr., Eugen, 5014 Kerpen | Fluessige lecithin-haltige einphasige mehrstoffsysteme |
| JPS57203011A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Anti-inflammatory external agent |
| EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| DE3346525A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-04 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische zubereitung mit speziellen 1,2-diacyl-glycero-3-phosphocholinen zur behandlung von erkrankungen im magen-darmbereich |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| JPH0647533B2 (ja) * | 1984-08-10 | 1994-06-22 | 裕 水島 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
| US5171566A (en) * | 1986-05-16 | 1992-12-15 | The Green Cross Corporation | Flurbiprofen derivative ophthalmic preparation |
| DE3621036A1 (de) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | Merckle Gmbh | Fluessige ibuprofen-zubereitungen |
| US4877619A (en) * | 1986-08-25 | 1989-10-31 | Vestar, Inc. | Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents |
| CH673395A5 (ja) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
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