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PATENTANSPRÜCHE
1. Injektionslösungen auf wässeriger Basis, dadurch gekennzeichnet, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, ein oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, sowie isotonisierende Zusätze enthalten.
2. Injektionslösungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Micellbildner Gallensäure-Derivate enthalten
3. Injektionslösungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Gallensäurederivate Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon oder Salze solcher Verbindungen enthalten.
4. Injektionslösungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure-Derivate Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Deoxycholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Glycochenodeoxycholsäure oder Taurochenodeoxycholsäure oder Salze davon sind.
5. Injektionslösungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze Natriumsalze sind.
6. Tnjektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatidylcholine, Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserine, Sphingomyelin, Plasmalogene, Cardiolipin, Sulfatide oder Monoglyceride sind.
7. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatide sind.
8. Injektionslösungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphatide Phosphatidylcholine sind.
9. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die isotonisierenden Zusätze physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer sind.
10. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner 0,1:1 bis 2:1 beträgt.
11. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner 50-300 mg/ml beträgt.
12. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Arzneimittels 0,1-20 mg!ml beträgt.
13. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12. dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
14. Injektionslösungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoffe Natriumscorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Injektionslösungen auf wässeriger Basis für in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka. Bislang wurden derartige Pharmaka mit Hilfe synthetischer Lösungsvermittler wie z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Cremophor EL, Tween und Pluronics in Lösung gebracht. Die Solubilisierung durch gewisse dieser Substanzen, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics, beruht auf der Bildung eines Kolloidalsystems (Micellen). Diese synthetischen Lösungsvermittler einschliesslich der Micellbildner, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics zeigen jedoch bei der parenteralen Applikation zuweilen verschiedene Nebenwirkungen, wie z. B. allergische Reaktionen, anaphylaktische Schocks, Hämolyse und Pyrogenwirkung.
Anderseits ist bekannt, dass es auch natürliche Micellbildner gibt, so z. B. Gallensäurederivate. Diese natürlichen Micellbildner sind jedoch ionogen und deshalb stark lytisch.
Sie erzeugen Hämolyse und sind deshalb bisher als Vehikel für die parenterale Applikation nicht angewendet worden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die erwähnten Nachteile der Micellbildner, insbesondere die hämolytische Wirksamkeit der natürlichen Micellbildner, durch Zugabe von Lipoiden wesentlich vermindert, wenn nicht sogar vermieden werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf neue Injektionslösungen auf wässeriger Basis, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls wasserlösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Als Micellbildner kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vor allem Gallensäurederivate in Frage, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon, sowie Salze solcher Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Substanzen der Formel I, worin R1, R2 und R3 Hydroxy bedeutet. Dies sind die Trihydroxy-Gallensäuren. Von diesen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
Rl = R2 = R3 = -OH, R4 = -COOH (Cholsäure);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycocholsäure);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CONH-CH2-CH2-SO3 H (Taurocholsäure).
Weiterhin sind bevorzugt Substanzen mit 2-Hydroxygruppen, d. h. also die Dihydroxygallensäuren.
Von diesen wiederum sind die folgenden Verbindungen bevorzugt: Rl = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -COOH (Deoxycholsäure);
R, = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycodeoxycholsäure); Rl = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CONH-CHffCH2-SO3H (Taurodeoxycholsäure);
R, = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -COOH (Chenodeoxycholsäure); Rl = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycochenodeoxycholsäure);
;
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (Taurochenodeoxycholsäure).
Ebenfalls geeignet sind Derivate der Verbindungen der Formel I. die im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, so z. B. in Stellungen 7-8, 11-12 oder 9-11
Als Salze dieser Gallensäurederivate kommen insbesondere Alkalisalze, besonders bevorzugt Natriumsalze in Betracht.
Als Lipoide kommen die folgenden Stoffe in Betracht:
Phosphatidylcholine
Glycerinäther-Phosphatide
Phosphatidyläthanolamin
Phosphatidylinositol
Phosphatidylserine
Sphingomyelin
Plasmalogene
Cardiolipin
Sulfatide und
Monoglyceride.
Besonders bevorzugt sind Phosphatide, insbesondere Phosphatidylcholine.
Auch bei den neuen Injektionslösungen gemäss vorliegender Erfindung sind wie bei den herkömmlichen Injektionslösungen isotonisierende Zusätze notwendig. Als isotonisierende Zusätze kommen insbesondere in Betracht: Physiologische Kochsalz- und Glucoselösung, Tris-Puffer, Phosphat-Puffer, Citrat-Puffer, Glycin-Puffer, Citrat-Phosphat Mischpuffer, usw. Der osmotische Druck der erfindungsgemässen Injektionslösungen sollte annähernd demjenigen des Blutes entsprechen, d. h. etwa 300 mOsm betragen, kann aber in gewissen Grenzen variieren.
Als in Wasser schwer bzw. unlösliche Pharmaka kommen insbesondere Benzodiazepine, wie Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Medazepam und Bromazepam, sowie Vitamin A-Derivate und Vitamin K-Derivate, insbesondere Vitamin K1 in Betracht. Weiterhin kommen gewisse, in Wasser schwer oder unlösliche Neutroleptika, Antidepressiva, Antiinfektiva und Steroide in Betracht.
Das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner liegt in der Grössenordnung von 0,1:1 bis 2: 1. Bevorzugt sind Mischungsverhältnisse von 0,1:1 bis 0,8:1 und 1,5:1 bis 2:1. Ganz besonders bevorzugt ist das Mischungsverhältnis 0,8 : 1 bis 1,5 1.
Der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner in der Injektionslösung kann über weite Grenzen variieren und z. B. 50300 mg/ml Injektionslösung betragen.
Der Anteil des Pharmakons in der Injektionslösung kann ebenfalls über weite Grenzen variieren und z. B.
0.1-20 mg/ml Injektionslösung betragen.
Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können durch blosses Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt werden. Es ist jedoch von Vorteil, den Lipoidbestandteil, den Micellbildner und den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, darauf das organische Lösungsmittel einzudampfen und hierauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zuzugeben, wobei in der Regel die isotonisierenden Zusätze und zumeist auch die allfälligen weiteren Ingredientien vor der Zugabe zum erwähnten Eindampfrückstand mit dem Wasser vermischt werden. Als organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, in denen die zu lösenden Komponenten hinreichend löslich sind, wie z. B. niedere Alkanole, insbesondere Äthanol.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht indessen darin, dass man ungefähr einen molaren Teil Micellbildner, ungefähr einen molaren Teil Lipoidbestandteil und ungefähr 50-250 Teile Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von bis zu 2% eines organischen Lösungsmittels, wie Athanol, sowie den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) intensiv rührt, bis das Gemisch homogen erscheint, worauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zugesetzt werden, bis die gewünschte Verdünnung bzw. Konzentration erreicht ist. Es ist aber auch möglich, das obige Verfahren ohne Wirkstoff durchzuführen und erst am Schluss den oder die Wirkstoff(e) in der micellaren Lösung zu solubilisieren.
Die Zeit, die benötigt wird, bis das oben erwähnte Gemisch nach Rühren homogen erscheint, hängt von der Art des Micellbiidners, des Lipoidbestandteils und des Wirkstoffs ab und kann in der Regel durch kurzzeitiges Erwärmen verkürzt werden.
Da einerseits gewisse Lipoide und Wirkstoffe, z.B. Vitamin Kl, sehr leicht mit Sauerstoff reagieren, ist es von Vorteil bzw. zweckmässig, unter sauerstofffreien Bedingungen und insbesondere unter Stickstoffatomsphäre zu arbeiten.
Vorzugsweise wird in der fertigen Injektionslösung ein Antioxidans wie z. B. Natrimascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit verwendet.
Da anderseits gewisse Wirkstoffe, z. B. Vitamin Kl, lichtempfindlich sind, ist es in gewissen Fällen von Vorteil oder geboten, unter Lichtausschluss zu arbeiten.
Neben den früher erwähnten Vorteilen, zeigen die neuen Injektionslösungen den weiteren Vorteil, dass sie mit Plasma sowie mit üblichen Infustionslösungen, z. B. isotonischer Glucose- oder Kochsalzlösung, ausserordentlich gut vermischbar sind.
Als weiterer Vorteil hat sich gezeigt, dass der oder die Wirkstoffe ausserordentlich leicht aus der Injektionslösung freigesetzt werden.
Ebenfalls von Bedeutung ist die Tatsache, dass die neuen erfindungsgemässen Injektionslösungen sehr wenig toxisch sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 a) 3 g Eilecithin (nach Singleton et al. J. Am. Oil. Chem.
Soc. 42 [1965] 53 isoliert), 2 g Natriumglycocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoffbehandeltem Äthanol aufgelöst.
b) Im Rotationsverdampfer wird unter Vakuum bei 35 C das Äthanol verdampft. Es entsteht im Rundkolben ein Lipidfilm.
c) Unter Stickstoffatmosphäre werden 25 ml mit Stickstoff behandelte 1 l, sM Phosphatpufferlösung (pH 7) zugefügt. Die Micellen bilden sich spontan bei Zimmertemperatur.
d) Es werden 300 mg Natriumascorbat-Pulver zugefügt und aufgelöst.
e) Unter Laminarflowbedingungen wird die Lösung steril filtriert und in Stickstoff enthaltende Ampullen abgefüllt.
Diese werden zugeschmolzen. Während der ganzen Prozedur wird Luftkontakt vermieden, um eine sauerstofffreie Lösung in der Ampulle zu erhalten.
Beispiel 2 a) 2,9 g Eilecithin, 2 g Natriumtaurocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoff behandeltem Äthanol aufgelöst.
b) bis e) werden wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 3 a) 40 mg Natriumglycocholat werden in 1 ml 111 5M Phosphatpuffer gelöst.
b) 61,6 mg Eilecithin werden hinzugefügt und es wird gerührt, bis die Lösung klar wird (ungefähr 2 Tage).
c) 10 mg Diazepam werden eingerührt.
d) Nach 12 Stunden wird die Lösung sedimentiert. Im Überstand enthalten die Mischmicellen 2 mg/ml Diazepam.
Beispiel 4
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 62,2 mg Phosphatidylinositol verwendet.
Beispiel 5
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch werden anstelle von Eilecithin 65,4 mg Phosphatidylserin verwendet.
Beispiel 6
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 60,6 mg Sphingomyelin verwendet.
Beispiel 7
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 61,6 mg Sulfatid (bovine) verwendet.
Beispiel 8
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 57,2 mg Dimyristoyllecithin verwendet.
Beispiel 9
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von 61,6 mg Eilecithin und 40 mg Natriumglycocholat 11,8 mg Cardiolipin und 20 mg Natriumglycholat verwendet.
Beispiel 10 a) 75 mg Eilecithin und 48,7 mg Natriumglycocholat werden in 1/2 ml Methanol gelöst.
b) Das Methanol wird im Rotationsverdampfer bei 35 CC unter Vakuum verdampft.
c) Es wird 1 ml l/l 5M Phosphatpuffer zugegeben.
d) Es werden 5 mg Diazepam eingeführt.
e) Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung sedimentiert. Im Überstand enthalten die Mischmicellen 2,2 mg/ml Diazepam.
Beispiel 11 a) Zu 5,58 g Glycocholsäure werden 1,2 ml einer 10M NaOH-Lösung und 24,4 ml (mit N2-behandelter, O2-freier, K-freier) 1 /i 5M Phosphatpuffer in einem 100 ml Rundkolben zugegeben, worauf man von Hand bis zur Auflösung schüttelt.
b) Man addiert 9,6 g Sojalecithin, 200 mg Diazepam und 600 mg Na-Ascorbat, schüttelt und rührt, bis eine homogene visköse, honigähnliche Phase entsteht.
c) Zusätzliche 20 ml O2-freier Phosphatpuffer werden zugefügt. Es entsteht eine gelbliche, klare Lösung, die sterilfiltriert wird.
Beispiel 12
390 g Natriumglycholat werden in 1,2 ml Wasser aufgelöst. Dazu gibt man 605 mg Sojalecithin sowie 100 mg Vitamin Kl und rührt intensiv, bis das Gemisch homogen erscheint. Nach 6 bis 18 Stunden wird die hochviskose Lösung klar. Darauf wird mit 1/1 5M Phosphatpuffer auf 10 ml verdünnt.
Beispiel 13
Man arbeitet gleich wie in Beispiel 12, jedoch mit einem 2%igen Äthanolzusatz. Die hochviskose Lösung wird auf diese Weise schneller klar.
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PATENT CLAIMS
1. Water-based injection solutions, characterized in that they contain micelle-forming agents, lipoid substances, one or more pharmaceuticals poorly or insoluble in water, and isotonizing additives.
2. Injection solutions according to claim 1, characterized in that they contain bile acid derivatives as micelle formers
3. Injection solutions according to claim 2, characterized in that they are compounds of the general formula as bile acid derivatives
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wherein Rl, R2 and R3 are hydrogen, hydroxy or an exocyclic keto group and R4 is a carboxy group or a carboxy group linked by an amide bond to the amino group of an amino acid, contain in the steroid structure one or two double bonds containing derivatives thereof or salts of such compounds.
4. Injection solutions according to claim 3, characterized in that the bile acid derivatives are cholic acid, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, glycodeoxycholic acid, taurodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, glycochenodeoxycholic acid or taurochenodeoxycholic acid or salts thereof.
5. Injection solutions according to claim 3 or 4, characterized in that the salts are sodium salts.
6. Injection solutions according to one of claims 1 to 5, characterized in that the lipids are phosphatidylcholines, glycerol ether phosphatides, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserines, sphingomyelin, plasmalogens, cardiolipin, sulfatides or monoglycerides.
7. Injection solutions according to one of claims 1 to 5, characterized in that the lipids are phosphatides.
8. Injection solutions according to claim 7, characterized in that the phosphatides are phosphatidylcholines.
9. injection solutions according to one of claims 1 to 8, characterized in that the isotonizing additives are physiological glucose or saline, phosphate buffer, citrate buffer, glycine buffer, citrate-phosphate mixed buffer or Tris buffer.
10. Injection solutions according to one of claims 1 to 9, characterized in that the ratio between the lipoid component and the micelle is 0.1: 1 to 2: 1.
11. Injection solutions according to one of claims 1 to 10, characterized in that the proportion of lipoid component plus micelle is 50-300 mg / ml.
12. Injection solutions according to one of claims 1 to 11, characterized in that the proportion of the drug is 0.1-20 mg! Ml.
13. Injection solutions according to one of claims 1 to 12, characterized in that they contain additional pharmaceutical auxiliaries.
14. Injection solutions according to claim 13, characterized in that they contain sodium scorbate, sodium bisulfite or sodium pyrosulfite as auxiliary substances.
The present invention relates to injection solutions on an aqueous basis for pharmaceuticals which are poorly or insoluble in water. So far, such pharmaceuticals have been using synthetic solubilizers such. B. propylene glycol, polyethylene glycols, Cremophor EL, Tween and Pluronics brought into solution. Solubilization by certain of these substances, such as Cremophor EL, Tween and Pluronics, is based on the formation of a colloidal system (micelles). These synthetic solubilizers including the micelle, such as Cremophor EL, Tween and Pluronics, however, sometimes show various side effects in parenteral administration, such as. B. allergic reactions, anaphylactic shocks, hemolysis and pyrogen effects.
On the other hand, it is known that there are also natural micelle formers, e.g. B. bile acid derivatives. However, these natural micelle formers are ionic and therefore highly lytic.
They produce hemolysis and have therefore not previously been used as a vehicle for parenteral administration.
In the context of the present invention, it has now surprisingly been found that the disadvantages mentioned of the micelle-forming agents, in particular the hemolytic activity of the natural micelle-forming agent, can be substantially reduced, if not avoided, by adding lipoids.
The present invention accordingly relates to new aqueous-based injection solutions, which are characterized in that they contain micelle formers, lipoid substances, one or more pharmaceuticals which are poorly or insoluble in water, isotonizing additives and, if appropriate, water-soluble pharmaceuticals and / or pharmaceutical auxiliaries.
In the context of the present invention, micelle formers are primarily bile acid derivatives, in particular compounds of the general formula
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wherein R1, R2 and R3 are hydrogen, hydroxy or an exocyclic keto group and R4 is a carboxy group or a carboxy group linked by an amide bond to the amino group of an amino acid, derivatives thereof containing one or two double bonds in the steroid structure, and salts of such compounds.
Those substances of the formula I in which R1, R2 and R3 are hydroxyl are particularly preferred. These are the trihydroxy bile acids. Of these, the following compounds are preferred:
Rl = R2 = R3 = -OH, R4 = -COOH (cholic acid);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (glycocholic acid);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CONH-CH2-CH2-SO3 H (taurocholic acid).
Also preferred are substances with 2-hydroxy groups, i.e. H. so the dihydroxygallen acids.
Of these, the following compounds are preferred: R1 = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -COOH (deoxycholic acid);
R, = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (glycodeoxycholic acid); Rl = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CONH-CHffCH2-SO3H (taurodeoxycholic acid);
R, = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -COOH (chenodeoxycholic acid); Rl = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (glycochenodeoxycholic acid);
;
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (taurochenodeoxycholic acid).
Derivatives of the compounds of the formula I which contain one or two double bonds in the steroid structure are also suitable, for. B. in positions 7-8, 11-12 or 9-11
Particularly suitable salts of these bile acid derivatives are alkali metal salts, particularly preferably sodium salts.
The following substances can be considered as lipoids:
Phosphatidylcholine
Glycerin ether phosphatide
Phosphatidylethanolamine
Phosphatidylinositol
Phosphatidylserines
Sphingomyelin
Plasmalogens
Cardiolipin
Sulfatides and
Monoglycerides.
Phosphatides, in particular phosphatidylcholines, are particularly preferred.
Also with the new injection solutions according to the present invention, as with the conventional injection solutions, isotonizing additives are necessary. The following are particularly suitable as isotonic additives: physiological saline and glucose solution, Tris buffer, phosphate buffer, citrate buffer, glycine buffer, citrate-phosphate mixed buffer, etc. The osmotic pressure of the injection solutions according to the invention should approximately correspond to that of the blood, d. H. be around 300 mOsm, but can vary within certain limits.
Pharmaceuticals which are difficult or insoluble in water are in particular benzodiazepines, such as diazepam, clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam, medazepam and bromazepam, and vitamin A derivatives and vitamin K derivatives, in particular vitamin K1. Certain neutroleptics, antidepressants, anti-infectives and steroids, which are difficult or insoluble in water, are also suitable.
The ratio between the lipoid component and the micelle-forming agent is in the order of magnitude of 0.1: 1 to 2: 1. Mixing ratios of 0.1: 1 to 0.8: 1 and 1.5: 1 to 2: 1 are preferred. The mixing ratio is very particularly preferably 0.8: 1 to 1.5 1.
The proportion of lipoid component plus micelle in the injection solution can vary over wide limits and z. B. 50300 mg / ml solution for injection.
The proportion of the drug in the solution for injection can also vary over wide limits and z. B.
0.1-20 mg / ml solution for injection.
The injection solutions according to the invention can be prepared by simply mixing the individual components together. However, it is advantageous to dissolve the lipoid component, the micelle-forming agent and the active ingredient (s), which is sparingly or insoluble in water, in an organic solvent, then evaporate the organic solvent and then the water, the isotonizing additives and optionally the further ingredients to be added, as a rule, the isotonizing additives and mostly also any other ingredients are mixed with the water before addition to the evaporation residue mentioned. Suitable organic solvents are those in which the components to be dissolved are sufficiently soluble, such as. B. lower alkanols, especially ethanol.
A particularly preferred method, however, is that approximately one molar part of micelle, approximately one molar part of lipoid component and approximately 50-250 parts of water, optionally in the presence of up to 2% of an organic solvent such as ethanol, and the or in Water or sparingly or insoluble active ingredient (s) is stirred intensively until the mixture appears homogeneous, whereupon the water, the isotonizing additives and, if appropriate, the further ingredients are added until the desired dilution or concentration is reached. However, it is also possible to carry out the above process without an active ingredient and only at the end to solubilize the active ingredient (s) in the micellar solution.
The time it takes for the above-mentioned mixture to appear homogeneous after stirring depends on the type of micelle, the lipoid component and the active ingredient and can generally be shortened by briefly heating.
On the one hand, since certain lipids and active ingredients, e.g. Vitamin Kl, reacting very easily with oxygen, it is advantageous or expedient to work under oxygen-free conditions and in particular under a nitrogen atmosphere.
Preferably, an antioxidant such as. B. sodium ascorbate, sodium bisulfite or sodium pyrosulfite are used.
On the other hand, because certain active ingredients, e.g. B. Vitamin Kl, are sensitive to light, in certain cases it is advantageous or advisable to work in the dark.
In addition to the advantages mentioned earlier, the new injection solutions have the further advantage that they can be combined with plasma and with conventional infusion solutions, e.g. B. isotonic glucose or saline, are extremely easy to mix.
A further advantage has been shown that the active ingredient (s) are released extremely easily from the injection solution.
Also of importance is the fact that the new injection solutions according to the invention are very little toxic.
The following examples illustrate the invention.
Example 1 a) 3 g of egg lecithin (according to Singleton et al. J. Am. Oil. Chem.
Soc. 42 [1965] 53 isolated), 2 g of sodium glycocholate and 150 mg of diazepam are dissolved in a round bottom flask in 150 ml of ethanol treated with nitrogen.
b) The ethanol is evaporated under vacuum at 35 C in a rotary evaporator. A lipid film is formed in the round bottom flask.
c) 25 ml of 1 l, sM phosphate buffer solution (pH 7) treated with nitrogen are added under a nitrogen atmosphere. The micelles form spontaneously at room temperature.
d) 300 mg of sodium ascorbate powder are added and dissolved.
e) Under laminar flow conditions, the solution is sterile filtered and filled into ampoules containing nitrogen.
These are melted down. Air contact is avoided throughout the procedure in order to obtain an oxygen-free solution in the ampoule.
Example 2 a) 2.9 g of egg lecithin, 2 g of sodium taurocholate and 150 mg of diazepam are dissolved in a round bottom flask in 150 ml of nitrogen-treated ethanol.
b) to e) are carried out as in Example 1.
Example 3 a) 40 mg of sodium glycocholate are dissolved in 1 ml of 111 5M phosphate buffer.
b) 61.6 mg of egg lecithin are added and the mixture is stirred until the solution becomes clear (approximately 2 days).
c) 10 mg of diazepam are stirred in.
d) After 12 hours, the solution is sedimented. The mixed micelles in the supernatant contain 2 mg / ml diazepam.
Example 4
The procedure is the same as in Example 3, but 62.2 mg of phosphatidylinositol are used instead of egg lecithin.
Example 5
The procedure is the same as in Example 3, but 65.4 mg of phosphatidylserine are used instead of egg lecithin.
Example 6
The procedure is the same as in Example 3, but 60.6 mg of sphingomyelin is used instead of egg lecithin.
Example 7
The procedure is the same as in Example 3, but 61.6 mg of sulfatide (bovine) is used instead of egg lecithin.
Example 8
The procedure is the same as in Example 3, but 57.2 mg of dimyristoyl lecithin is used instead of egg lecithin.
Example 9
The procedure is the same as in Example 3, but instead of 61.6 mg of egg lecithin and 40 mg of sodium glycocholate, 11.8 mg of cardiolipin and 20 mg of sodium glycholate are used.
Example 10 a) 75 mg of egg lecithin and 48.7 mg of sodium glycocholate are dissolved in 1/2 ml of methanol.
b) The methanol is evaporated in a rotary evaporator at 35 CC under vacuum.
c) 1 ml l / l 5M phosphate buffer is added.
d) 5 mg of diazepam are introduced.
e) After stirring for 12 hours at room temperature, the solution is sedimented. The mixed micelles in the supernatant contain 2.2 mg / ml diazepam.
Example 11 a) To 5.58 g of glycocholic acid, 1.2 ml of a 10M NaOH solution and 24.4 ml (with N2-treated, O2-free, K-free) 1 / i 5M phosphate buffer in a 100 ml round bottom flask are added what you shake by hand until it dissolves.
b) 9.6 g soy lecithin, 200 mg diazepam and 600 mg Na ascorbate are added, shaken and stirred until a homogeneous viscous, honey-like phase is formed.
c) Additional 20 ml of O2-free phosphate buffer are added. A yellowish, clear solution is created which is sterile filtered.
Example 12
390 g of sodium glycholate are dissolved in 1.2 ml of water. Add 605 mg soy lecithin and 100 mg vitamin Kl and stir vigorously until the mixture appears homogeneous. The highly viscous solution becomes clear after 6 to 18 hours. Then dilute with 1/1 5M phosphate buffer to 10 ml.
Example 13
The procedure is the same as in Example 12, but with a 2% addition of ethanol. In this way, the highly viscous solution becomes clear faster.