CH628811A5

CH628811A5 - Injection solutions

Info

Publication number: CH628811A5
Application number: CH699477A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Steffen; Dieter Dr Schmidt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-06-07
Publication date: 1982-03-31
Also published as: ATA511176A; ZA774044B; AT352881B; BE856675A

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRÜCHE
1. Injektionslösungen auf wässeriger Basis, dadurch gekennzeichnet, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, ein oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, sowie isotonisierende Zusätze enthalten.

2. Injektionslösungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Micellbildner Gallensäure-Derivate enthalten
3. Injektionslösungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Gallensäurederivate Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon oder Salze solcher Verbindungen enthalten.

4. Injektionslösungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure-Derivate Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Deoxycholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Glycochenodeoxycholsäure oder Taurochenodeoxycholsäure oder Salze davon sind.

5. Injektionslösungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze Natriumsalze sind.

6. Tnjektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatidylcholine, Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserine, Sphingomyelin, Plasmalogene, Cardiolipin, Sulfatide oder Monoglyceride sind.

7. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatide sind.

8. Injektionslösungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphatide Phosphatidylcholine sind.

9. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die isotonisierenden Zusätze physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer sind.

10. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner 0,1:1 bis 2:1 beträgt.

11. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner 50-300 mg/ml beträgt.

12. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Arzneimittels 0,1-20 mg!ml beträgt.

13. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12. dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.

14. Injektionslösungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoffe Natriumscorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft Injektionslösungen auf wässeriger Basis für in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka. Bislang wurden derartige Pharmaka mit Hilfe synthetischer Lösungsvermittler wie z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Cremophor EL, Tween und Pluronics in Lösung gebracht. Die Solubilisierung durch gewisse dieser Substanzen, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics, beruht auf der Bildung eines Kolloidalsystems (Micellen). Diese synthetischen Lösungsvermittler einschliesslich der Micellbildner, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics zeigen jedoch bei der parenteralen Applikation zuweilen verschiedene Nebenwirkungen, wie z. B. allergische Reaktionen, anaphylaktische Schocks, Hämolyse und Pyrogenwirkung.

Anderseits ist bekannt, dass es auch natürliche Micellbildner gibt, so z. B. Gallensäurederivate. Diese natürlichen Micellbildner sind jedoch ionogen und deshalb stark lytisch.

Sie erzeugen Hämolyse und sind deshalb bisher als Vehikel für die parenterale Applikation nicht angewendet worden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die erwähnten Nachteile der Micellbildner, insbesondere die hämolytische Wirksamkeit der natürlichen Micellbildner, durch Zugabe von Lipoiden wesentlich vermindert, wenn nicht sogar vermieden werden können.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf neue Injektionslösungen auf wässeriger Basis, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls wasserlösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.

Als Micellbildner kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vor allem Gallensäurederivate in Frage, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon, sowie Salze solcher Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Substanzen der Formel I, worin R1, R2 und R3 Hydroxy bedeutet. Dies sind die Trihydroxy-Gallensäuren. Von diesen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:

Rl = R2 = R3 = -OH, R4 = -COOH (Cholsäure);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycocholsäure);
R1 = R2 = R3 = -OH, R4 = -CONH-CH2-CH2-SO3 H (Taurocholsäure).

Weiterhin sind bevorzugt Substanzen mit 2-Hydroxygruppen, d. h. also die Dihydroxygallensäuren.

Von diesen wiederum sind die folgenden Verbindungen bevorzugt: Rl = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -COOH (Deoxycholsäure);
R, = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycodeoxycholsäure); Rl = R3 = -OH, R2 = -H, R4 = -CONH-CHffCH2-SO3H (Taurodeoxycholsäure);
R, = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -COOH (Chenodeoxycholsäure); Rl = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycochenodeoxycholsäure);

;
R1 = R2 = -OH, R3 = -H, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO3H (Taurochenodeoxycholsäure).

Ebenfalls geeignet sind Derivate der Verbindungen der Formel I. die im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, so z. B. in Stellungen 7-8, 11-12 oder 9-11
Als Salze dieser Gallensäurederivate kommen insbesondere Alkalisalze, besonders bevorzugt Natriumsalze in Betracht.

Als Lipoide kommen die folgenden Stoffe in Betracht:
Phosphatidylcholine
Glycerinäther-Phosphatide
Phosphatidyläthanolamin
Phosphatidylinositol
Phosphatidylserine
Sphingomyelin
Plasmalogene
Cardiolipin
Sulfatide und
Monoglyceride.

Besonders bevorzugt sind Phosphatide, insbesondere Phosphatidylcholine.

Auch bei den neuen Injektionslösungen gemäss vorliegender Erfindung sind wie bei den herkömmlichen Injektionslösungen isotonisierende Zusätze notwendig. Als isotonisierende Zusätze kommen insbesondere in Betracht: Physiologische Kochsalz- und Glucoselösung, Tris-Puffer, Phosphat-Puffer, Citrat-Puffer, Glycin-Puffer, Citrat-Phosphat Mischpuffer, usw. Der osmotische Druck der erfindungsgemässen Injektionslösungen sollte annähernd demjenigen des Blutes entsprechen, d. h. etwa 300 mOsm betragen, kann aber in gewissen Grenzen variieren.

Als in Wasser schwer bzw. unlösliche Pharmaka kommen insbesondere Benzodiazepine, wie Diazepam, Clonazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Medazepam und Bromazepam, sowie Vitamin A-Derivate und Vitamin K-Derivate, insbesondere Vitamin K1 in Betracht. Weiterhin kommen gewisse, in Wasser schwer oder unlösliche Neutroleptika, Antidepressiva, Antiinfektiva und Steroide in Betracht.

Das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner liegt in der Grössenordnung von 0,1:1 bis 2: 1. Bevorzugt sind Mischungsverhältnisse von 0,1:1 bis 0,8:1 und 1,5:1 bis 2:1. Ganz besonders bevorzugt ist das Mischungsverhältnis 0,8 : 1 bis 1,5 1.

Der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner in der Injektionslösung kann über weite Grenzen variieren und z. B. 50300 mg/ml Injektionslösung betragen.

Der Anteil des Pharmakons in der Injektionslösung kann ebenfalls über weite Grenzen variieren und z. B.

0.1-20 mg/ml Injektionslösung betragen.

Die erfindungsgemässen Injektionslösungen können durch blosses Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt werden. Es ist jedoch von Vorteil, den Lipoidbestandteil, den Micellbildner und den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, darauf das organische Lösungsmittel einzudampfen und hierauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zuzugeben, wobei in der Regel die isotonisierenden Zusätze und zumeist auch die allfälligen weiteren Ingredientien vor der Zugabe zum erwähnten Eindampfrückstand mit dem Wasser vermischt werden. Als organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, in denen die zu lösenden Komponenten hinreichend löslich sind, wie z. B. niedere Alkanole, insbesondere Äthanol.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht indessen darin, dass man ungefähr einen molaren Teil Micellbildner, ungefähr einen molaren Teil Lipoidbestandteil und ungefähr 50-250 Teile Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von bis zu 2% eines organischen Lösungsmittels, wie Athanol, sowie den bzw. die in Wasser schwer oder unlöslichen Wirkstoff(e) intensiv rührt, bis das Gemisch homogen erscheint, worauf das Wasser, die isotonisierenden Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zugesetzt werden, bis die gewünschte Verdünnung bzw. Konzentration erreicht ist. Es ist aber auch möglich, das obige Verfahren ohne Wirkstoff durchzuführen und erst am Schluss den oder die Wirkstoff(e) in der micellaren Lösung zu solubilisieren.

Die Zeit, die benötigt wird, bis das oben erwähnte Gemisch nach Rühren homogen erscheint, hängt von der Art des Micellbiidners, des Lipoidbestandteils und des Wirkstoffs ab und kann in der Regel durch kurzzeitiges Erwärmen verkürzt werden.

Da einerseits gewisse Lipoide und Wirkstoffe, z.B. Vitamin Kl, sehr leicht mit Sauerstoff reagieren, ist es von Vorteil bzw. zweckmässig, unter sauerstofffreien Bedingungen und insbesondere unter Stickstoffatomsphäre zu arbeiten.

Vorzugsweise wird in der fertigen Injektionslösung ein Antioxidans wie z. B. Natrimascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit verwendet.

Da anderseits gewisse Wirkstoffe, z. B. Vitamin Kl, lichtempfindlich sind, ist es in gewissen Fällen von Vorteil oder geboten, unter Lichtausschluss zu arbeiten.

Neben den früher erwähnten Vorteilen, zeigen die neuen Injektionslösungen den weiteren Vorteil, dass sie mit Plasma sowie mit üblichen Infustionslösungen, z. B. isotonischer Glucose- oder Kochsalzlösung, ausserordentlich gut vermischbar sind.

Als weiterer Vorteil hat sich gezeigt, dass der oder die Wirkstoffe ausserordentlich leicht aus der Injektionslösung freigesetzt werden.

Ebenfalls von Bedeutung ist die Tatsache, dass die neuen erfindungsgemässen Injektionslösungen sehr wenig toxisch sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 a) 3 g Eilecithin (nach Singleton et al. J. Am. Oil. Chem.

Soc. 42 [1965] 53 isoliert), 2 g Natriumglycocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoffbehandeltem Äthanol aufgelöst.

b) Im Rotationsverdampfer wird unter Vakuum bei 35 C das Äthanol verdampft. Es entsteht im Rundkolben ein Lipidfilm.

c) Unter Stickstoffatmosphäre werden 25 ml mit Stickstoff behandelte 1 l, sM Phosphatpufferlösung (pH 7) zugefügt. Die Micellen bilden sich spontan bei Zimmertemperatur.

d) Es werden 300 mg Natriumascorbat-Pulver zugefügt und aufgelöst.

e) Unter Laminarflowbedingungen wird die Lösung steril filtriert und in Stickstoff enthaltende Ampullen abgefüllt.

Diese werden zugeschmolzen. Während der ganzen Prozedur wird Luftkontakt vermieden, um eine sauerstofffreie Lösung in der Ampulle zu erhalten.

Beispiel 2 a) 2,9 g Eilecithin, 2 g Natriumtaurocholat und 150 mg Diazepam werden in einem Rundkolben in 150 ml mit Stickstoff behandeltem Äthanol aufgelöst.

b) bis e) werden wie im Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel 3 a) 40 mg Natriumglycocholat werden in 1 ml 111 5M Phosphatpuffer gelöst.

b) 61,6 mg Eilecithin werden hinzugefügt und es wird gerührt, bis die Lösung klar wird (ungefähr 2 Tage).

c) 10 mg Diazepam werden eingerührt.

d) Nach 12 Stunden wird die Lösung sedimentiert. Im Überstand enthalten die Mischmicellen 2 mg/ml Diazepam.

Beispiel 4
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 62,2 mg Phosphatidylinositol verwendet.

Beispiel 5
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch werden anstelle von Eilecithin 65,4 mg Phosphatidylserin verwendet.

Beispiel 6
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 60,6 mg Sphingomyelin verwendet.

Beispiel 7
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 61,6 mg Sulfatid (bovine) verwendet.

Beispiel 8
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von Eilecithin 57,2 mg Dimyristoyllecithin verwendet.

Beispiel 9
Es wird gleich vorgegangen wie im Beispiel 3, doch wird anstelle von 61,6 mg Eilecithin und 40 mg Natriumglycocholat 11,8 mg Cardiolipin und 20 mg Natriumglycholat verwendet.

Beispiel 10 a) 75 mg Eilecithin und 48,7 mg Natriumglycocholat werden in 1/2 ml Methanol gelöst.

b) Das Methanol wird im Rotationsverdampfer bei 35 CC unter Vakuum verdampft.

c) Es wird 1 ml l/l 5M Phosphatpuffer zugegeben.

d) Es werden 5 mg Diazepam eingeführt.

e) Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung sedimentiert. Im Überstand enthalten die Mischmicellen 2,2 mg/ml Diazepam.

Beispiel 11 a) Zu 5,58 g Glycocholsäure werden 1,2 ml einer 10M NaOH-Lösung und 24,4 ml (mit N2-behandelter, O2-freier, K-freier) 1 /i 5M Phosphatpuffer in einem 100 ml Rundkolben zugegeben, worauf man von Hand bis zur Auflösung schüttelt.

b) Man addiert 9,6 g Sojalecithin, 200 mg Diazepam und 600 mg Na-Ascorbat, schüttelt und rührt, bis eine homogene visköse, honigähnliche Phase entsteht.

c) Zusätzliche 20 ml O2-freier Phosphatpuffer werden zugefügt. Es entsteht eine gelbliche, klare Lösung, die sterilfiltriert wird.

Beispiel 12
390 g Natriumglycholat werden in 1,2 ml Wasser aufgelöst. Dazu gibt man 605 mg Sojalecithin sowie 100 mg Vitamin Kl und rührt intensiv, bis das Gemisch homogen erscheint. Nach 6 bis 18 Stunden wird die hochviskose Lösung klar. Darauf wird mit 1/1 5M Phosphatpuffer auf 10 ml verdünnt.

Beispiel 13
Man arbeitet gleich wie in Beispiel 12, jedoch mit einem 2%igen Äthanolzusatz. Die hochviskose Lösung wird auf diese Weise schneller klar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Injektionslösungen auf wässeriger Basis, dadurch gekennzeichnet, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, ein oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, sowie isotonisierende Zusätze enthalten.
2. Injektionslösungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Micellbildner Gallensäure-Derivate enthalten
3. Injektionslösungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Gallensäurederivate Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 worin Rl, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon oder Salze solcher Verbindungen enthalten.
4. Injektionslösungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure-Derivate Cholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Deoxycholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Glycochenodeoxycholsäure oder Taurochenodeoxycholsäure oder Salze davon sind.
5. Injektionslösungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze Natriumsalze sind.
6. Tnjektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatidylcholine, Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserine, Sphingomyelin, Plasmalogene, Cardiolipin, Sulfatide oder Monoglyceride sind.
7. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipoide Phosphatide sind.
8. Injektionslösungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphatide Phosphatidylcholine sind.
9. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die isotonisierenden Zusätze physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer sind.
10. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen dem Lipoidbestandteil und dem Micellbildner 0,1:1 bis 2:1 beträgt.
11. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner 50-300 mg/ml beträgt.
12. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Arzneimittels 0,1-20 mg!ml beträgt.
13. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12. dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
14. Injektionslösungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoffe Natriumscorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft Injektionslösungen auf wässeriger Basis für in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka. Bislang wurden derartige Pharmaka mit Hilfe synthetischer Lösungsvermittler wie z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Cremophor EL, Tween und Pluronics in Lösung gebracht. Die Solubilisierung durch gewisse dieser Substanzen, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics, beruht auf der Bildung eines Kolloidalsystems (Micellen). Diese synthetischen Lösungsvermittler einschliesslich der Micellbildner, wie Cremophor EL, Tween und Pluronics zeigen jedoch bei der parenteralen Applikation zuweilen verschiedene Nebenwirkungen, wie z. B. allergische Reaktionen, anaphylaktische Schocks, Hämolyse und Pyrogenwirkung.

Anderseits ist bekannt, dass es auch natürliche Micellbildner gibt, so z. B. Gallensäurederivate. Diese natürlichen Micellbildner sind jedoch ionogen und deshalb stark lytisch.

Sie erzeugen Hämolyse und sind deshalb bisher als Vehikel für die parenterale Applikation nicht angewendet worden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass die erwähnten Nachteile der Micellbildner, insbesondere die hämolytische Wirksamkeit der natürlichen Micellbildner, durch Zugabe von Lipoiden wesentlich vermindert, wenn nicht sogar vermieden werden können.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf neue Injektionslösungen auf wässeriger Basis, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Micellbildner, lipoide Substanzen, eines oder mehrere in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka, isotonisierende Zusätze sowie gegebenenfalls wasserlösliche Pharmaka und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.

Als Micellbildner kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vor allem Gallensäurederivate in Frage, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon, sowie Salze solcher Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Substanzen der Formel I, worin R1, R2 und R3 Hydroxy bedeutet. Dies sind die Trihydroxy-Gallensäuren. Von diesen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.