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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen auf wässeriger Basis für in Wasser schlecht oder unlösliche Pharmaka. Bislang wurden derartige Pharmaka mit Hilfe synthetischer Lösungsvermittler, wie z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykole, CREMOPHOR EL [Gemisch verschiedener hydrophiler und hydrophober Verbindungen ; der hydrophile Anteil (zirka 17%) besteht aus Glycerinpolyglykoläthern und Polyglykolen, der hydrophobe Anteil (zirka 83%) enthält als Hauptbestandteil Ester aus Ricinolsäure und Glycerinpolyglykoläthern neben wenig nicht umgesetztem Ricinusöl], Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester und Poly (oxyäthylen)-poly (oxypropy- len)-Polymeren in Lösung gebracht.
Die Solubilisierung durch gewisse dieser Substanzen, wie CREMOPHOR EL, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester und Poly (oxyäthylen)-poly (oxypropylen)-Polymeren, beruht auf der Bildung eines Kolloidalsystems (Micellen). Diese synthetischen Lösungsvermittler einschliesslich der Micellbildner, wie CREMOPHOR EL, Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester und
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se und Pyrogenwirkung.
Im Anspruch 1 der AT-PS Nr. 225,851 wird ein Verfahren zur Herstellung von für Injektionszwecke geeigneten wässerigen Cholinphosphorsäurediglyceridester-Lösungen beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man colaminphosphorsäurediglyceridesterfreie natürliche Cholinphosphorsäurediglyceridester mit einem hohen Gehalt an ungesättigten und essentiellen Fettsäuren mit einer wässerigen Lösung eines gallensauren Salzes im alkalischen Medium umsetzt, wobei auf 1 Mol Ester weniger als 1 Mol des gallensauren Salzes angewendet wird.
Anspruch 4 dieser Patentschrift betrifft eine Ausgestaltung des Verfahrens nach Anspruch 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man zunächst eine stark verdünnte alkoholische Lösung der Diglyceridester mit Alphatocopherol versetzt, den Alkohol in Gegenwart eines inerten Gases unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene Produkt mit einer wässerigen Lösung eines gallensauren Salzes umsetzt.
Zeilen 3 bis 5 auf Seite 3 der erwähnten Patentschrift kann man entnehmen :"Überraschenderweise hat sich nämlich ergeben, dass auch das Addukt durch Umsetzung mit dem gallensauren Salz eine wasserlösliche Verbindung ergibt, obwohl das Alphatocopherol selbst bekanntlich nicht wasserlöslich ist. " Gemäss dem heutigen Wissensstand bildet sich zwischen dem Gallensäurederivat und dem Lipoid eine Mischmicelle, welche fähig ist, das an sich wasserunlösliche Alphatocopherol zu solubilisieren. Gemäss dem heutigen Wissenstand (vgl. Arch. Intern Med.
Vol. 130, Oktober 1972, Seiten 506 bis 527) sind derartige Mischmicellen in der Lage, amphiphile Moleküle vom Typ des Alphatocopherols zu solubilisieren. Im Rahmen der Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass sich in diesem Vehikel nicht nur amphiphile Moleküle vom Typus des Alphatocopherols solubilisieren lassen, sondern auch weniger amphiphile Moleküle, nämlich Vitamin K-Derivate.
Die aus der GB-PS Nr. 706, 607 und der DE-AS 1089121 bekannten Systeme gehören zu den Emulsionen. Emulsionen besitzen, selbst wenn das Problem ihrer Stabilität befriedigend gelöst ist, den Nachteil, dass sie nur schlecht oder gar nicht mit optischen Mitteln, also z. B. durch visuelle Kontrolle bei der Injektion, auf Qualitätsmängel überwacht werden können, die sich durch Trübungen oder Verfärbungen manifestieren. Grundsätzlich wird daher der Arzt bei einer Injektion die klare Lösung der Emulsion vorziehen.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen auf wässeriger Basis unter Einsatz eines Gallensäurederivats als Micellbildner sowie von lipoiden Substanzen, einem oder mehreren in Wasser schlecht oder unlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen, isotonisierenden wässerigen Zusätzen sowie gegebenenfalls in Wasser löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die oben genannten Bestandteile vermischt werden, wobei als im Wasser schlecht oder unlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff ein Vitamin K-Derivat und als Lipoid ein Phosphatid eingesetzt wird, und dass in der Injektionslösung das molare Verhältnis zwischen dem Phosphatid und dem Micellbildner 0, 1 : 1-2 :
1 ist, der Anteil von Phosphatid plus Micellbildner 50 bis 200 mg/ml und der Anteil an Vitamin K-Derivat 0, 1 bis 20 mg/ml betragen.
Als Micellbildner kommen im Rahmen der Erfindung Gallensäurederivate in Frage, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R ;, R und R, Wasserstoff, Hydroxy oder eine exocyclische Ketogruppe und R4 eine Carboxygruppe oder eine durch eine Amidbindung mit der Aminogruppe einer Aminosäure verknüpfte Carboxygruppe bedeuten, bzw. im Steroidgerüst eine oder zwei Doppelbindungen enthaltende Derivate davon, sowie Salze solcher Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Substanzen der Formel (I), worin R R und R3 Hydroxy bedeutet. Dies sind die Trihydroxy-Gallensäuren. Von diesen sind die folgenden Verbindungen bevorzug :
R, = R = R, = -OH, R4 = -COOH (Cholsäure); R, = R = R = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-COOH (Glycocholsäure); R, = R2 = R, = -OH, R4 = -CO-NH-CH2-CH2-SO5H (Taurocholsäure).
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Als Salze dieser Gallensäurederivate kommen insbesondere Alkalisalze, besonders bevorzugt Natriumsalze in Betracht.
Als Lipoide kommen Phosphatide, wie Glycerinäther-Phosphatide, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserine und Sphingomyelin in Betracht.
Besonders bevorzugte Phosphatide sind Phosphatidylcholine (Lecithine).
Auch bei den neuen Injektionslösungen, hergestellt gemäss der Erfindung, sind wie bei den herkömmlichen Injektionslösungen isotonisierende Zusätze notwendig. Als isotonisierende Zusätze kommen insbesondere in Betracht : Physiologische Kochsalz- und Glucoselösung, Tris-Puffer, PhosphatPuffer, Citrat-Puffer, Glycin-Puffer, Citrat-Phosphat-Mischpuffer, usw. Der osmotische Druck der erfindungsgemäss hergestellten Injektionslösungen sollte annähernd demjenigen des Blutes entsprechen, kann aber innerhalb gewisser Grenzen variieren.
Als in Wasser schwer bzw. unlösliches Vitamin K-Derivat kommt insbesondere Vitamin Kl in Betracht.
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Ganz besonders bevorzugt ist das Mischungsverhältnis 0, 8 : 1 bis 1, 5 : 1.
Der Anteil von Lipoidbestandteil plus Micellbildner in der Injektionslösung beträgt 50 bis 200 mg/ml Injektionslösung.
Der Anteil an Vitamin K-Derivat in der Injektionslösung liegt im Bereich von 0, 1 bis 20 mg/ml Injektionslösung.
Die neuen Injektionslösungen können durch blosses Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt werden. Es ist jedoch von Vorteil, den Phosphatidbestandteil, den Micellbildner und das in Wasser schwer oder unlösliche Vitamin K-Derivate in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, darauf das organische Lösungsmittel einzudampfen und hierauf das Wasser, die isotonisieren-
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den Zusätze und gegebenenfalls die weiteren Ingredientien zuzugeben, wobei in der Regel die isotonisierenden Zusätze und zumeist auch die allfälligen weiteren Ingredientien vor der Zugabe zum erwähnten Eindampfrückstand mit dem Wasser vermischt werden. Als organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, in denen die zu lösenden Komponenten hinreichend löslich sind, wie z. B. niedere Alkanole, insbesondere Äthanol.
Da gewisse Phosphatide sehr leicht mit Sauerstoff reagieren, ist es von Vorteil bzw. zweckmässig, unter sauerstofffreien Bedingungen und insbesondere unter Stickstoffatmosphäre zu arbeiten.
Vorzugsweise wird in der fertigen Injektionslösung ein Antioxydans, wie z. B. Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit verwendet.
Die neuen Injektionslösungen zeigen den Vorteil, dass sie mit Plasma sowie mit üblichen Infusionslösungen, z. B. isotonischer Glucose- oder Kochsalzlösung, ausserordentlich gut vermischbar sind.
Als weiterer Vorteil hat sich gezeigt, dass der oder die Wirkstoffe ausserordentlich leicht aus der Injektionslösung freigesetzt werden.
Ebenfalls von Bedeutung ist die Tatsache, dass die neuen Injektionslösungen sehr wenig toxisch sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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:Sojalecithin werden in Äthanol aufgelöst. Durch rasches Verdampfen am Vakuum erzeugt man aus dieser Lösung in einem Kolben einen Film (bei möglichst tiefer Temperatur und unter Lichtund Sauerstoffausschluss). Dieser kann entweder direkt mit geeigneten Pufferlösungen (1/15 M Na-Phosphat PH 7) zu 10 ml klaren Micellen aufgelöst werden oder aus dem Kolben in Form eines Pulvers herausgekratzt werden, das später in einem Puffer aufgelöst wird.
Beispiel 2 : 390 mg Natriumglycocholat werden in 1, 2 ml Wasser aufgelöst. Dazu gibt man 605 mg Sojalecithin sowie 100 mg Vitamin K, und rührt intensiv, bis das Gemisch homogen erscheint.
Nach 6 bis 18 h wird die hochviskose Lösung klar. Darauf wird mit 1/15 M Phosphatpuffer auf 10 ml verdünnt.
Beispiel 3 : Man arbeitet gleich wie in Beispiel 2, jedoch mit einem 2% igen Äthanolzusatz.
Die hochviskose Lösung wird auf diese Weise schneller klar.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen auf wässeriger Basis unter Einsatz eines Gallensäurederivats als Micellbildner sowie von lipoiden Substanzen, einem oder mehreren in Wasser schlecht oder unlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen, isotonisierenden wässerigen Zusätzen wie physiologische Glucose- oder Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer, CitratPhosphat-Mischpuffer oder Tris-Puffer, sowie von gegebenenfalls in Wasser löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen wie Antioxydantien, insbesondere Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit oder Natriumpyrosulfit, dadurch gekennzeichnet, dass die oben genannten Bestandteile vermischt werden,
wobei als in Wasser schlecht oder unlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff ein Vitamin K-Derivat und als Lipoid ein Phosphatid eingesetzt wird, und dass in der Injektionslösung das molare Verhältnis zwischen dem Phosphatid und dem Micellbildner 0, 1 : 1 bis 2 : 1 ist, der Anteil von Phosphatid plus Micellbildner 50 bis 200 mg/ml und der Anteil an Vitamin K-Derivat 0, 1 bis 20 mg/ml betragen.