DE3435517A1

DE3435517A1 - Vesikel bildende massen

Info

Publication number: DE3435517A1
Application number: DE19843435517
Authority: DE
Inventors: Hiromichi Tochigi Takahashi; Kaoru Utsunomiya Tochigi Tsujii
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1983-09-29
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1985-04-18
Also published as: JPS6072830A; FR2552666B1; GB2151203A; JPH0326165B2; FR2552666A1; GB2151203B; GB8422629D0

Description

1A-4765
FP-KS-132

KAO CORPORATION Tokyo, Japan

Vesikel bildende Massen

Die Erfindung betrifft Vesikel bildende Massen, und zwar insbesondere solche, welche zur Ausbildung von stabilen Vesikeln über einen langen Zeitraum in der Lage sind.

Bekanntermaßen bilden Phospholipide, insbesondere Lecithin, welche wichtige Bestandteile der Biomembran darstellen, in Wasser doppelschichtige, hohle Vesikel oder Bläschen aus, welche als Liposom bezeichnet werden. Bei diesem Liposom handelt es sich um eine hohle, lipid-doppelschichtige Kugelstruktur, welche in ihrem Lumen verschiedene chemische Substanzen enthalten kann und somit hinsichtlich ihrer Struktur eine enge Ähnlichkeit mit roten Zellen aufweist. Das Liposom ist daher unter diesem Gesichtspunkt

als ein Modell der roten Zelle oder als ein Zellularmodell untersucht worden und spielt allgemein bei Untersuchungen der Biomembran eine wichtige Rolle.

In den letzten Jahren hat man dem Liposom als ein in vivo-Träger von Arzneimitteln Beachtung geschenkt. So kann insbesondere das Liposom, welches in der Lage ist, verschiedene chemische Substanzen in seinem Lumen zu enthalten, als eine Art Kapsel angesehen werden. Es wurde berichtet, daß bei der Verabreichung eines Arzneimittels, welches zuvor in das Liposom eingeschlossen wurde, der in vivo-Metabolismus des Arzneimittels unterdrückt wird und das Arzneimittel in dem lebenden Körper über einen längeren Zeitraum erhalten bleibt, was zu einer Verlängerung seiner medizinischen Wirksamkeit führt (siehe beispielsweise FEBS Letters, Band 36, Nr. 3, Seite 292, 1973). Ferner werden Nebeneffekte des Arzneimittels, z.B. allergische Reaktionen unterdrückt (siehe beispielsweiser FEBS Letters, Band 45, Nr. 1, Seite 71, 1974). Darüber hinaus ändert sich die Verteilung des Arzneimittels in den verschiedenen Organen (siehe beispielsweise Eur.J. Biochem., Band 47, Seite 179, 1974).

Das Liposom zeigt somit gute Eigenschaften als in vivo-Träger von Arzneimitteln. Insbesondere seine Fähigkeit, die Verteilung des Arzneimittels in den Organen zu ändern, ermöglicht es, eine selektive Wirkung auf die erkrankten Organe zu erreichen. Diese Eigenschaft hat als sog. Target-Effekt mit Liposom Beachtung gefunden. So haben beispielsweise die meisten Anti-Krebsmittel Nebenwirkungen, da sie nicht nur auf die Krebszellen wirken, sondern auch auf gesunde, normale Zellen. Falls es nun möglich wäre, ein Anti-Krebsmittel in selektiver Weise auf krebsartige Zellen einwirken zu lassen, indem man

es nach seiner Einverleibung in ein Liposom verabreicht, könnte diese Art der Verabreichung äußerst nützlich sein. In der Praxis haben einige Versuche zu guten Ergebnissen geführt (siehe beispielsweise Collection of Summaries of Lectures to the Meeting of the Japanese Cancer Society, Seite 8, 1976).

Andererseits kann man ein zweckentsprechendes, leitfähiges Material, wie ein Alkylamin, in die doppelschichtige Portion einbetten, während man eine photoreduktive Substanz, wie Kupfer(II)-ionen, in die interne Flüssigkeit des Liposome placiert und eine photo-oxidative Substanz, wie Ascorbinsäure, in die externe Flüssigkeit des Liposoms. Falls anschließend ein derartiges Liposom mit Licht bestrahlt wird, ist es möglich, spezielle Typen von Ionen aus der externen in die interne Flüssigkeit zu kondensieren, und zwar in Abhängigkeit von der Eigenschaft des leitfähigen Materials, das in der doppelschichtigen Membran eingebettet ist. Beispielsweise kann man auf diese Weise eine Rohstoffgewinnung durchführen, indem man spezifische Typen von Elementenionen aus Meerwasser isoliert.

Das Liposom wird somit zu einer epochemachenden, neuen Technik führen, beispielsweise bei der Verabreichung von Arzneimitteln. Die zur Ausbildung des Liposoms befähigten Phospholipide sind jedoch aufgrund der Tatsache, daß es sich dabei um vom lebenden Körper stammende Substanzen handelt, großen Beschränkungen hinsichtlich ihrer chemischen Struktur unterworfen. Es bestehen somit Nachteile dadurch, daß verschiedene Funktionen nur schwierig zu verwirklichen sind und die Substanzen eine relativ schlechte chemische Stabilität aufweisen.

Um derartige Beschränkungen bei dem Phospholipid-Liposom zu eliminieren, sind in jüngster Zeit Untersuchungen durch-

- J4 -

geführt worden, um Vesikel vom Liposom-Typ aus synthetischen, oberflächenaktiven Mitteln (im folgenden auch einfach als "Tenside" bezeichnet) auszubilden. Es wurden bisher verschiedene Arten von Tensiden mit der Fähigkeit zur Ausbildung von Vesikeln gefunden. Derartige Tensid-Vesikel weisen eine der Liposom-Struktur ähnliche, doppelschichtige, hohle, vesikelförmige Struktur auf und können somit als Arzneimittelträger der oben erwähnten Art eingesetzt werden«

Die bekannten Vesikel aus oberflächenaktiven Mitteln werden jedoch alle hergestellt,indem man Tenside in Wasser dispergiert und die Dispersion bestrahlt, beispielsweise mit Ultraschallwellen. Da die resultierende, vesikelförmige Struktur instabil ist, können die Vesikel nicht über einen längeren Zeitraum erhalten werden. Insbesondere wenn das erfindungsgemäß eingesetzte Dialky!phosphat verwendet wird, um Vesikel nach dem oben beschriebenen, bekannten Verfahren zu erhalten, bricht die vesikelförmige Struktur innerhalb weniger Tage zusammen, wobei die Vesikel-Lösung trübe wird oder geliert.

Um die Tensid-Vesikel als Arzneimittelträger oder für andere Verwendungszwecke zu nutzen, wäre es somit von wesentlicher Bedeutung, die Stabilität zu verbessern, und es besteht somit ein großer Bedarf, eine Technologie zu entwickeln, mit der eine solche Verbesserung erreicht werden kann.

Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Vesikel zu erhalten, die über einen langen Zeitraum stabil sind. Dabei wurde festgestellt, daß Vesikel mit guter Langzeitstabilität erhalten werden aus einem System, welches einen spezifischen Typ

von Phosphorsäureester mit der Fähigkeit zur Bildung von Vesikeln, eine Art eines oberflächenaktiven Mittels und Wasser umfaßt. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Ergebnissen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer vesikel bildenden Masse, welche die folgenden Bestandteile (A) und (B) umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis der Bestandteile (A) und (B) im Bereich von 100:1 bis 100:100 liegt.

(A) Ein Phosphatsalz der allgemeinen Formel (I)

^Rr

R₂-O OM

(D

1 9
Dabei bedeuten R und R eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen und M steht für Alkalimetall, Alkano!ammonium, Tetraalkylammoniumhydroxid, Lysin, Alginin, Histidin oder Morpholin;

(B) ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der Formeln (a) bis (w):

SO₃M

R3COOM (a)

R₃O-P-(OM)₂

R3OSO3M (α)

R₃O(AO)_nSO₃M (e)

R4COOCH2

R5COOCHSO3M (g)

R₃O(AO)_nH (h)

R3-\O)-0 (AO)_nH (i)

-7 -

HO (AO) ρ (C₃H₆OJg (AO) _rH (j)

Hn COA)O

CH₂OOCR₃

H OCAO)_mH

(k)

R₃COO(AO)_nR₆ (D

CHO(AO)_1nH CH₂O(AO)_nH (m)

CH₂OOCR4

CH₂OR7

(n)

CH₂OR₃ CHORg

CHORio

(o)

CH₂OCOR₃

HOH₂C-C-CH₂OH I CH₂OH (P)

-X-

R₃N

,(AO)_mH

^v( AO)_nH

,AOH

R₃CON;

(q) (C)

R12
R₁₁-N—> 0

»13

(S)

*15

θ 'θ R₁₄-C-N-N-R₁O

Il I 0 Rl7

»12

»13

R₃NH

(V)

Darin bedeuten:

R, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 36 Kohlenstoffatomen ;

R^ und Rc eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 23 Kohlenstoffatomen;

R^, Ry und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ry und R„ beide in einem Molekül enthalten sind, mindestens ein Rest für ein Wasserstoffatom steht;

Rq und R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens einer der Reste Wasserstoff ist;

R₁₁, R.ρ und R₁, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen;

R₁^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 9 bis 23 Kohlenstoffatomen;

R₁C- eine Kohlenwasserstoff gruppe oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen;

R₁g und R₁y eine Kohlenwasserstoffgruppe oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe;

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

M wie oben definiert;

1, m und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 150;

p, q und r eine ganze Zahl von 1 bis 150; t eine ganze Zahl von 1 bis 4.

Es ist "bekannt, daß das Phosphatsalz (I), welches den Bestandteil (A) darstellt, Vesikel ausbildet, z.B. aus J.Am.Chem.Soc., Band 101, Seite 2231 (1979). Es ist jedoch bisher nicht bekannt, daß die Vesikel über einen langen Zeitraum stabil gehalten werden können durch Einverleibung des Bestandteils (B) in den Bestandteil (A). Diese Tatsache wurde erstmals von den Erfindern beobachtet.

Das Phosphatsalz, welche den Bestandteil (A) bei der vorliegenden Erfindung darstellt, kann erhalten werden durch Neutralisation eines Phosphats der allgemeinen Formel (I')

R₂-O OH

1 2

wobei R und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Basenverbindung. Die für die Neutralisation verwendeten Basenverbindungen umfassen vorzugsweise Alkalimetall enthaltende Basenverbindungen, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und dergl., Alkanolamine, Tetraalkylammoniumhydroxide, Lysin, Alginin, Histidin und Morpholin. Unter den Alkanolaminen sind besonders bevorzugt solche mit Alkanoleinheiten, wie Monoethanol, Diethanol, Triethanol, Monopropanol, Dipropanol und Tripropanol. Besonders bevorzugte Tetraalkalammoniumhydroxide sind solche mit Alkyleinheiten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl. Beispiele für den Bestandteil (A) umfassen Didecylphosphat-triethanolaminsalz, Didodecylphosphat-triethanolaminsalz, Dihexadecylphosphat-Triethanolaminsalz, Dioleylphosphat-triethanolaminsalz, Dioctadecylphosphat-natriumsalz, Dioctadecylphosphat-monoethanolaminsalz, Dioctadecylphosphat-diethanolaminsalz, Dioctadecylphosphat-diisopropanolamin-

salz, Dioctadecylphosphat-tetramethylainmoniumhydroxidsalz, Dioctadecylphosphat-lysinsalz, Dioctadecylphosphatalgininsalz, Dioctadecylphosphat-morpholinsalz und dergl. Die beiden hydrophoben Ketten (R₁, Rp) dieser Phosphatsalze können ungesättigte Bindungen aufweisen. Bevorzugt handelt es sich jedoch um gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.

Die oberflächenaktiven Mittel, welche als Bestandteil (B) bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, haben vermutlich die Funktion, die Vesikel zu stabilisieren. Die oberflächenaktiven Mittel, welche oben mit (a) bis (g) bezeichnet sind, stellen anionisch aktive Mittel dar. Die mit (h) bis (s) bezeichneten Mittel sind nichtionisch aktive Mittel und die mit (t) bis (w) bezeichneten Mittel sind amphoter aktive Mittel. Bei diesen Bestandteilen (B) handelt es sich bei dem Alkylenoxid, das den nichtionisch aktiven Mitteln (h) bis (s) zugesetzt wurde, vorzugsweise um Ethylenoxid.

Bei der erfindungsgemäßen, vesikelförmigen Masse ist das Mischungsverhältnis (Gewichtsverhältnis) der Bestandteile (A) und (B) wichtig und sollte im Bereich von 100:1 bis 100:100 liegen. Außerhalb des obigen Bereichs werden keine Vesikel gebildet oder die gebildeten Vesikel sind instabil.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, Vesikel bildenden Masse werden die Bestandteile (A) und (B) in Lösungsmitteln mit der Fähigkeit zur Auflösung beider Bestandteile aufgelöst. Anschließend wird gerührt, um eine einförmige Lösung zu erhalten, und das Lösungsmittel wird nach beliebigen, bekannten Verfahren entfernt.

Um aus der so erhaltenen, erfindungsgemäßen, Vesikel bildenden Masse Vesikel zu erhalten, reicht es aus, die Vesikel bildende Masse in Wasser zu suspendieren und die Suspension einer Behandlung mit Ultraschall zu unterwerfen. Vesike!lösungen können, abgesehen von dem obigen Verfahren, auch dadurch erhalten werden, daß man beispielsweise die Vesikel bildende Masse in einem Lösungsmittel auflöst, welches in Wasser löslich ist, wie Ethanol, und die wäßrige Lösung heftig in Wasser einspritzt, oder nach einem Verfahren, bei dem die Vesikel bildende Masse unter Verwendung von wäßrigen Tensiden solubilisiert wird und Vesikel ausgebildet werden unter Entfernung des Tensids durch Dialyse.

Die aus der erfindungsgemäßen, Vesikel bildenden Masse hergestellte Vesikel-Lösung sollte vorzugsweise eine Konzentration von 1 bis 50 Gew.% (im folgenden einfach als % bezeichnet), insbesondere von 5 bis 30%, aufweisen. Falls die Konzentration 50% übersteigt, ist die Viskosität zu hoch, was zu Nachteilen bei der Herstellung und der Verwendung der Vesikel führen kann. Falls die Konzentration kleiner ist als 1%, treten bei der Herstellung und bei der Verwendung keine Schwierigkeiten auf. Die Kosten für den Transport und den Behälter der Vesikel-Lösung nehmen jedoch zu, was unwirtschaftlich ist.

Das zuverlässigste Verfahren, das derzeit bekannt ist, um Vesikel in der auf diese Weise hergestellten Vesikel-Lösung festzustellen, ist ein elektronen-mikroskopisches Verfahren unter Verwendung einer negativen Anfärbtechnik. Die negative Anfärbtechnik ist ein Verfahren, bei dem die Slektronendichte der hydrophilen Einheiten des oberflächenaktiven Mittels, das zur Ausbildung von Vesikeln befähigt ist, gesteigert wird, und zwar mittels Phosphowolframsäure oder Uranylacetat. Dabei werden diese Einhei-

ten schwarzgefärbt. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung wird die Ausbildung von Vesikeln durch mikroskopische Beobachtung festgestellt. Die Vesikel-Lösung mit einem Gehalt an Vesikeln ist transparent und hat eine gute Fließfähigkeit. Andererseits weist eine Lösung, in der die verwendeten Verbindungen keine Vesikel bilden, sondern vielmehr zu einer vielschichtigen Struktur führen, eine gelartige Konsistenz auf und ist opak mit einer sehr schlechten Fließfähigkeit. Bei dem Stabilitätstest der Vesikel (der im folgenden genauer erläutert wird) kann folglich die Stabilität einer Vesikel bildeneen Masse bewertet werden, indem man eine Vesikel-Lösung nach dem Ultraschall-Verfahren herstellt und die Transparenz und Fließfähigkeit der Lösung als Funktion der Zeit beobachtet. Eines der bekannten, zusätzlichen, einfachen Verfahren zur Feststellung von Vesikeln ist ein NMR-Verfahren. Die Relaxationszeit oder Breite der Absorptionslinie des

H- oder ^C-NMRs der Vesikel unterscheidet sich stark von solchen Fällen, bei denen keine Vesikel vorliegen. So ist insbesondere beim Vorliegen von Vesikeln die Relaxationszeit verlängert mit einer engen, scharfen Absorptionslinien-Breite. In Fällen, bei denen keine Vesikel vorliegen, ist die Relaxationszeit kurz bei großer Absorptionslinien-Breite. Das Vorliegen der doppelschichtigen Struktur, die ein kennzeichnendes Merkmal der Vesikel darstellt, kann jedoch durch das NMR-Verfahren nicht direkt festgestellt werden. Daher sollte zur Sicherstellung der Anwesenheit von Vesikeln die Beobachtung durch ein Elektronenmikroskop durchgeführt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Es werden Vesikel bildende Massen hergestellt aus Phosphatsalzen und verschiedenen oberflächenaktiven Mitteln, die in Tabelle 1 angegeben sind. Dabei wird die Bildung und Stabilität von Vesikeln untersucht.

Herstellung von Vesikel bildenden Massen

10 g des jeweiligen Phosphatsalzes, gelöst in Ethanol, und 1 g eines oberflächenaktiven Mittels werden vermischt und gerührt, bis eine einförmige Lösung erhalten wird. Anschließend wird das Ethanol unter Verwendung eines Verdampfers entfernt, um ein Pulver der Vesikel bildenden Masse zu erhalten.

Ausbildung und Feststellung von Vesikeln

10 g der resultierenden, Vesikel bildenden Masse in Form eines Pulvers werden mit 90 g Wasser vermischt und dann gerührt, um eine viskose, opake, gelartige Masse zu erhalten. Die gelartige Masse wird bei 60⁰C gehalten und etwa 1 h einer Ultraschallbehandlung bei 100 W und 25 kHz unterworfen. Die resultierende Lösung wird durch ein Elektronenmikroskop beobachtet. Auf diese Weise wird die Bildung von Vesikeln festgestellt. Man bemerkt, daß die Lösungen, bei denen Vesikel ausgebildet wurden, im wesentlichen transparent und fließfähig sind.

Vesikel-Stabilitätstest

Die auf diese Weise erhaltenen Vesikel-Lösungen werden 3 Monate in einem Thermostatraum von 20⁰C aufbewahrt. Die Stabilität wird bewertet, indem man den Zustand der jeweiligen Lösung nach 3 Monaten mit dem Zustand der gleichen Lösung unmittelbar nach der Herstellung hinsichtlich Transparenz und Fließfähigkeit vergleicht. Die Bewertungs-

DfT

standards für die Bildung und Stabilität der Vesikel sind wie folgt:

A: Der Zustand nach der Aufbewahrung ist vollständig gleich wie der Zustand unmittelbar nach der Herstellung, wobei die Ves'kel-Struktur perfekt erhaltengeblieben ist.

B: Verglichen mit der Lösung unmittelbar nach ihrer Herstellung wird lediglich eine geringfähige Zunahme der Viskosität festgestellt, während die Vesikelstruktur im wesentlichen perfekt erhaltengeblieben ist.

C: Die Lösung hat an Viskosität zugenommen und weist eine beträchtliche Opazität auf, wobei die Vesikel-Struktur nur noch in geringem Maße existiert.

D: Die Lösung, die unmittelbar nach der Herstellung vorlag, hat sich vollständig in einen gelierten und opaken Zustand umgewandelt, wobei keine Vesikel-Struktur mehr feststellbar ist.

#: Selbst bei Durchführung der Ultraschall-Behandlung werden keine Vesikel gebildet.

Tabelle	Phosphatsalz	1	Tensid (1; 2	3
		A	B
Didecylpho sphat-triethanol- aminsalz		A	B
Didodecylphosphat-triethanol- aminsalz	Beobachtungsergebnisse	A	A
Ditetradecylphosphat-tri- ethanolaminsalz	1	A	A
Dihexadecylphosphat-tri- ethanolaminsalz	A	A	B
Dioctadecylphosphat-tri- ethanolaminsalz	A	B	B
Di-eicosylphosphat-tri- ethanolaminsalz	A	A	A
Di-oleylpho sphat-tri- ethanolaminsalζ	B
B
B
B

(1) Tenside

1: C₁₂H₂₅OSO₃N(CH₂CH₂OH)^

(Dodecylsulfat-triethanolaminsalz) 2: C₁₈H₃₅-O-(CH₂CH₂O)₁₀₀H

(Polyoxyethylen-oleylether, η'=100) CH3

3: C₁₇H₃₅-C-N--N⁺-C₁₈H₃₇

0 CH₃
(Distearyl-aminimid)

Vergleichsbeispiel 1

10 g des jeweiligen Phosphatsalzes, das in Tabelle 1 angegeben ist, werden in 90 g Wasser aufgelöst. Dann werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 Vesikel ausgebildet. Die Vesikel-Lösungen werden in einem Thermostatraum von 20⁰C 3 Monate aufbewahrt, um ihren Zustand nach der Aufbewahrung zu untersuchen. In allen Fällen der sieben Phosphatsalze werden Vesikel ausgebildet. Nach dreimonatiger Aufbewahrung haben sich die Lösungen jedoch in den gelierten und opaken Zustand verändert, wobei ein Verlust der Vesikel-Struktur eingetreten ist.

Beispiel 2

Dioctadecylphosphat-triethanolaminsalz und in Tabelle 2 angegebenen Tenside werden zur Herstellung von Vesikel bildenden Massen verwendet, und zwar nach der Verfahrensweise des Beispiels 1. Die Stabilität der aus den Massen erhaltenen Vesikel wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Tensid Beobachtungser gebnisse

Natriumstearat B

Natrium-lineares-nonylb^nzolsulfonat B

Dodecylphosphat-triethanolaminsalz A

Dodecylsulfat-triethanolaminsalz B

Po^yoxyethylen-dodecylethersulfat-

tnethanolaminsalz (n=8) A

Natrium-polyoxyethylen-nonylphenylethersulfat B

Natrium-distearylsulfosuccinat B

Polyoxyethylen-stearylether (n=100) A

Polyoxyethylen-nonylphenylether (n=10) A

Stearylalkohol B

Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockpolymerisat

(p=10, q=10, r=10) B

Polyoxyethylen-sorMtanstearat (l+m+n=5) B

Sorbitan-stearat B

Polyoxyethylen-stearat (n=7) A

Polyoxyethylen-glycerinstearat (l+m+n=8) A

Stearinsäure-monoglycerid A

Stearyl-glycerylether A

Pentaerythrit-stearat A

Polyoxyethylen-stearylamin (ra+n=20) A

Stearinsäure-diethanolamid A

Stearyl-dimethylaminoxid A

Distearyl-aminimid A

Stearyl-dimethylcarbobetain (t=i) A

Natrium-dodecylaminocarboxylat (t=1) B

Stearyl-dimethylsulfobetain (t=3) A

B eispiel 5

Die insgesamt 15 Phosphatsalze, die In Tabelle 3 angege ben sind, sowie die drei in Beispiel 1 verwendeten ober flächenaktiven Mittel werden jeweils kombiniert, um

45 Vesikel bildende Massen herzustellen, und zwar nach der Verfahrensweise des Beispiels 1. Es wird die Stabili tät der aus den jeweiligen Massen erhaltenen Vesikel untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Phosphatsalz	Beobachtunssergebnisse	Tensid 2	3
	1	B	B
Natrium-dio ctadecyIpho sphat	B	B	B
Kalium-dioctadecylphosphat	B	A	A
Dioctadecylphosphat-mono- ethanolaminsalz	B	A	A
Dioctadecylphosphat-diethanol- aminsalz	B	A	A
Dioctadecylphosphat-tri- ethanolaminsalz	B	A	A
Dioctadecylphosphat-monoiso- propanolaminsalz	B	A	A
Dioctadecylphosphat-diiso- propanolaminsalz	A	B	A
Dioctadecylphosphat-triiso- propanolaminsalz	A	A	A
Dioctadecylphosphat-tetra- methylammoniumhydroxidsalz	B	A	A
Dioctadecylphosphat-tetraethyl- ammoniumhydroxidsalζ	B	B	A
Dioctadecylphosphat-tetra- propylammoniumhydroxidsalζ	A	B	A
Dioctadecylpho sphat-tetra- butylammoniumhydroxidsalz	A	A	B
Dioctadecylphosphat-lysinsalz	B	A	B
Dioctadecylphosphat-algininsalz	B	B	B
Dio ctadecylpho sphat-mo rpholin- salz	B

B e i s ρ i e 1 4

Dioctadecylphosphat-triethanolaminsalz und die in Beispiel 1 verwendeten oberflächenaktiven Mittel werden in den verschiedenen Verhältnissen gemäß Tabelle 4 vermischt, Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden insgesamt 39 Vesikel bildende Massen hergestellt. Die Massen werden zur Bestimmung ihrer Eigenschaften hinsichtlich Bildung und Stabilität von Vesikeln untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle	Mischverhältnis	4	Tensid	3
(Gewicht)		2
Dioctadecylphosphat-tri-			C
ethanolaminsalz/Tensid	Beobachtung^ ergebnis s e	C	B
100/0,5		B	B
100/1	1	B	B
100/1,25		A	A
100/1,43	D	A	A
100/1 ,67	B	A	A
100/2	B	A	A
100/2,5	B	A	A
100/5	B	A	A
100/10	B	A	A
100/20	B	A	A
100/50	B	B
100/100	B
100/200	A
A
B
+

Claims

Patentansprüche

1. Vesikel bildende Masse, umfassend die folgenden beiden Bestandteile (A) und (B), wobei das Verhältnis des Bestandteils (A) zu dem Bestandteil (B) im Bereich von 100:1 bis 100:100 liegt,

(A) ein Phosphatsalz der allgemeinen Formel (I)

(D OM

wobei die Reste folgende Bedeutung haben:

R^ und R₂ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen und

M ein Alkalimetall, Alkanolammonium, Tetraalkylammoniumhydroxid, Lysin, Alginin, Histidin oder Morpholin;

R3COOM (a) ;

SO3M

I!

R₃O-P-(OM)2

R3OSO3M

R₃O(AO)_nS03M

,0-(-AO)_nSO₃M

R₃-(O'

R₄COOCH2 R5COOCHSO3M

R₃O(AO)_nH

HO (AO) ρ (C₃H₆O)_q(AO)_rH

Hn COA)O

CH₂OOCR₃ O(AO)i,H O(AO)_mH

R3COO

(d) (e)

(f)

(g) (h)

(i)

(j)

(k)

(D

CHO(AO)_1nH . (m)

I
CH2O(AO)_nH

CH₂OOCR4

CH2OR7 I
CH2OR8

CH₂OR₃ CHOR9

CH2OCOR3

I HOH2C-C-CH2OH

CH₂OH

.(AO)_1nH R₃N

NAO)_nH

AOH R₃CON

Ril-N—^ O

Rl 3

»15

θ U

R₁₄-C-N-N-R₁₆ (t)

O R₁₇

»12

^R13

R3NH Η3Η2-*-ζ-ΟΟΟΜ (ν)

Rl 3

wobei die Symbole folgende Bedeutung haben:

R, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 36 Kohlenstoffatomen,

R^ und Rc eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 23 Kohlenstoffatomen,

Rg, R₇ und Rq ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Ry und Rg beide in einem Molekül enthalten sind, mindestens einer dieser Reste Wasserstoffatom ist,

Rq und R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, wobei mindestens einer dieserReste ein Wasserstoffatom ist,

R-i-j» Κ·-»? ^un<^· ^^-I "5 ^e^^ne Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen,

R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 9 bis 23 Koh lenstoffatomen ,

R^c eine Kohlenwasserstoffgruppe oder Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen,

FLg und R^y eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Hydroxykohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,

A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ,

M wie oben definiert,

1, m und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 150, p, q und r eine ganze Zahl von 1 bis 150, t ganze Zahl von 1 bis 4.

2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkano!ammonium in der Gruppe M von Bestandteil (B) Monoethanolammonium, Diethanolammonium, Triethanolammonium, Monoisopropanolammonium, Diisopropanolammonium oder Triisopropanolammonium ist und das Tetraalkylammonium Tetramethylammonium, Tetraethy!ammonium, Tetrapropylammonium, Tetrabutylammonium oder Tetrapentylammonium ist.