DE69113036T2 - Verzögerte arzneistoffabgabe durch topische anwendung bioadhäsiver liposomen. - Google Patents
Verzögerte arzneistoffabgabe durch topische anwendung bioadhäsiver liposomen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Abgabesystem für Arzneimittel, insbesondere mikroskopische Abgabesysteme für Arzneimittel (microscopic drug delivery system, MDDS), das Arzneimittel einkapselnde, biologisch haftende Liposome für die topische und lokale Verabreichung von Arzneimitteln verwendet.
- Zur Zeit kann ein Arzneimittel in seiner freien Form, gelöst, oder dispergiert in einem geeigneten Diluent, oder in einem Träger, wie z.B. einer Creme, einem Gel oder einer Salbe, topisch oder lokal verabreicht werden. Beispiele therapeutischer oder bestimmter Zielstellen für die topische oder lokale Verabreichung von Arzneimitteln schließen folgendes ein: Verbrennungen; Verletzungen; Knochenverletzungen; Augen-, Haut-, intranasale und buccale Infektionen; chronische Augenzustände, wie Glaukom; und topisch und lokal ausgebrochene Tumore ein. Bei der topischen oder lokalen Verabreichung eines Arzneimittels in seiner freien Form bestehen mehrere Schwierigkeiten. Zum Beispiel verringert eine kurze Retention des Arzneimittels an der bestimmten Verabreichungsstelle die Wirksamkeit der Behandlung und macht eine häufige Dosierung notwendig. Die Exposition eines Arzneimittels in seiner freien Form gegenüber der biologischen Umgebung des topischen oder lokalen Bereiches kann einen Arzneimittel-Abbau, eine Umwandlung in inaktive Entitäten und eine nicht-unterscheidbare und unkontrollierbare Verteilung des Arzneimittels zur Folge haben. Der Abbau und die unkontrollierbare Verteilung des Arzneimittels können Toxizitätsresultate, unerwünschte Nebenwirkungen und Verlust an Wirksamkeit zur Folge haben.
- Mikroskopische Verabreichungssysteme für Arzneimittel (MDDS- Systeme) wurden entwickelt, um einige der Schwierigkeiten zu überwinden, die mit der Verabreichung des freien Arzneimittels zusammenhängen. Mit Arzneimitteln beladene MDDS-Systeme können als Depot-Arzneimittel zur verzögerten und kontrollierten Freigabe wirken. Dadurch, daß ein wechselseitiger Schutz des Arzneimittels und der biologischen Umgebung zur Verfügung gestellt wird, verringert MDDS den Arzneimittel- Abbau und die Arzneimittel-Inaktivierung. Als System zur kontrollierten Freigabe von Arzneimitteln verbessert MDDS die Arzneimittel-Wirksamkeit und erlaubt eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit. Da die Pharmakokinetik der Freigabe des freien Arzneimittels von MDDS-Depots anders ist als bei direkt verabreichten Arzneimitteln, stellt MDDS eine zusätzliche Maßnahme zur Verringerung der Toxizität und unerwünschter Nebeneffekte dar.
- MDDS ist in zwei Grundsysteme unterteilt: aus Partikeln bestehende Systeme, wie z.B. Zellen, Zentrosome, Virenhüllen und Liposome; oder Systeme, die nicht aus Partikeln bestehen, die Makromoleküle, wie z.B. Proteine oder synthetische Polymere, sind. Liposome wurde als Trägerstoffe für Arzneimittel untersucht und bieten eine Reihe von Vorteilen bezüglich dieser anderen MDDS-Systeme. Bestehend aus natürlich vorkommenden Materialien, die biologisch kompatibel und biologisch abbaubar sind, werden Liposome verwendet, um biologische Wirkstoffe für eine Vielzahl von Anwendungsarten einzukapseln. Da sie eine Vielzahl von Schichten, Größen, Oberflächenladungen und -zusammensetzungen haben, wurden zahlreiche Verfahren zur Liposomzubereitung und zur Arzneimittel-Einkapselung darin entwickelt, von denen einige bis zu industriellen Maßstäben vergrößert wurden.
- Liposome können so konzipiert werden, daß sie als Depot-Arzneimittel mit andauernder Freigabe wirken und bei bestimmten Anwendungsformen beim Arzneimittel-Durchgang durch Zellmembranen helfen. Ihre Fähigkeit, eingekapselte Arzneimittel zu schützen, und verschiedene andere Charakteristika machen Liposome im Hinblick auf die vorstehenden Praktiken zur Verabreichung von Arzneimitteln in freier Form zu einer beliebten Wahl bei der Entwicklung von MDDS.
- Trotz des Potentials für eine verbesserte Arzneimittel-Abgabe stellt die Verwendung der Arzneimittel-Einkapselung einige Schwierigkeiten dar. Zu diesen Schwierigkeiten gehören Zielerkennung, Retention und Zirkulationsstabilität, Toxizitäts- Potential bei chronischer Verabreichung und das Unvermögen zu extravasieren. Liposome, die topisch oder lokal verabreicht werden, haben nicht die Möglichkeit, an der bestimmten Zielstelle gehalten zu werden, und können deshalb nicht besser wirken, als topisch oder lokal verabreichte Arzneimittel in freier Form. In den vergangenen Jahren wurden Bemühungen unternommen, Erkennungs-Substanzen mit Liposome zu koppeln, um den Liposomen Zielspezifität zu verleihen, nämlich Antikörper, Glycoproteine und Lectine. Wenn diese Erkennungs-Substanzen verwendet werden, treten Schwierigkeiten auf. Antikörper können zum Beispiel Patienten-spezifisch sein, und deshalb zusätzliche Kosten bei der Arzneimittel-Therapie hervorrufen.
- Es ist bekannt, daß spezifische Rezeptoren an bestimmten Zielen vorhanden sind. Zum Beispiel sind epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (epidermal growth factor, EGF) in Verbrennungen, Verwundungen, Augen- und Dermal-Infektionen und Tumoren vorhanden. In die Membran eingebettetes Muzin, das in bestimmten Schleimkarzinomen vorhanden ist, bietet Zielstellen für biologisch haftende Wirkstoffe. Desgleichen haben Augen-, intranasale und buccale Ziele Mukosaoberflächen, von denen gezeigt wurde, daß verschiedene biologisch haftende Wirkstoffe mit ihnen in Wechselwirkung treten. Diese Wechselwirkungen bieten jedoch keinen therapeutischen Wert.
- Die mikroskopische Umgebung , die die Oberfläche eines biologisch haftenden Liposoms umgibt, ist eine Matrix aus den drei nachfolgenden Komponenten: (a) den biologisch haftenden Liganden; (b) Wassermolekülen, die sich in größeren Mengen Wasser anders als an der Oberfläche normaler Liposome verhalten; und (c) Ionen, mit Verteilungen, die anders in größeren Mengen des Lösungsmittels sind als an der Oberfläche normaler Liposome. Diese mikroskopische Umgebung, die spezifisch für biologisch haftenden Liposome ist, wird "die biologisch haftende Schicht" genannt.
- Die Modifizierung normaler Liposome, die sie biologisch haftend macht, könnte die Fähigkeit der Liposome beeinträchtigen, als Abgabesysteme für Arzneimittel mit andauernder Freigabe zu wirken. Die Beeinträchtigung könnte zwei Richtungen nehmen: (1) die Arzneimittel-Freigabe der biologisch haftenden Liposome könnte im Vergleich mit ähnlichen normalen Liposomen langsamer sein; oder (2) die Arzneimittel-Freigabe der biologisch haftenden Liposome könnte im Vergleich mit ähnlichen normalen Liposomen schneller sein. Ein Beeinträchtigungsgrad, der nur geringe Änderungen der Geschwindigkeit der Arzneimittel-Freigabe von biologisch haftenden im Vergleich zu normalen Liposomen ausmacht, ist tolerierbar und akzeptabel. Beeinträchtigungsgrade, die größeren Änderungen, wie z.B. Größenordnungen, bei der Geschwindigkeit der Arzneimittel-Freigabe von biologisch haftenden im Vergleich zu normalen Liposomen entsprechen, sind nicht akzeptabel. Im letzteren Fall sind die biologisch haftenden Liposome möglicherweise nicht für die bestimmten Anwendungsarten geeignet.
- Biochemical and Biophysical Research Communication, Bd. 160, Nr. 2, 1989, S. 732-736 offenbart Liposome, die ein Arzneimittel enthalten, wobei der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) kovalent an die Oberfläche der Liposome gebunden ist und als Zieleinheit wirkt, um die Liposome zu einer Zielzelle zu bringen. Dieser Artikel offenbart, daß die Liposome von den Zielzellen aufgenommen werden (möglicherweise durch Endozytose), was die Liposome für die Abgabe einer Dosis eines Anti-Krebsmittels verwendbar macht.
- Die WO-A-9009782 offenbart ein Liposom, bei dem der EGF elektrostatisch an seiner Oberfläche adsorbiert ist. Der EGF ist ein Arzneimittel, das an der Zielstelle leicht freigegeben wird. Die WQ-A-9009782 offenbart auch die Verwendung einer Liposom-Zusammensetzung in Gelform, um die Retention der Liposome an der Zielstelle zu verlängern.
- Es ist bekannt, daß durch Veränderung normaler Liposome durch kovalentes Verankern bestimmter Erkennungs-Substanzen an der Liposomoberfläche ein "biologisch haftendes" Liposom mit Zielspezifität und Retention gebildet wird. Die Erkennungssubstanzen sind Moleküle, die als Haftmittel oder Klebstoff verwendet werden können, um ein Abgabesystem für Arzneimittel an einer Zielstelle zu befestigen.
- G. Gregoriades, "Liposome Technology", 1984, S. 76-90 offenbart ein Liposom, das Anti-Collagen oder Fibronectin kovalent an seiner Oberfläche gebunden hat, um als Zieleinheit für Stellen mit Endothel-Verletzungen zu wirken. Das Liposom enthält ein Arzneimittel, das langsam freigegeben wird.
- Um wirkungsvoll zu funktionieren, sollte die topische oder lokale Verabreichung von Arzneimittel-verkapselnden Liposomen eine Spezifität für die bestimmte Zielstelle haben, und die Fähigkeit, an der bestimmten Zielstelle zu haften, und sollte den Arzneimittel-Zugang zu intrazellulären Stellen erleichtern. Liposome, die momentan erhältlich sind, und andere MDDS-Systeme erfüllen diese Leistungsanforderungen bei der topischen und lokalen Arzneimittel-Verabreichung nicht.
- Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Anforderungen und ist in Anspruch 1 angegeben, dessen Oberbegriff auf dem Gregoriades-Artikel basiert und auf ein mikroskopisches Abgabesystem zur andauernden Freigabe einer Substanz gerichtet ist, die eine Liposomkomponente, eine Substanz, die von der Liposomkomponte eingekapselt ist, und eine Zielerkennungskomponente aufweist, die kovalent an die Liposomoberfläche gebunden ist, wobei die Liposomkomponente eine Permeabilität hat, die die andauernde Freigabe der Substanz ermöglicht.
- Die spezifischen Merkmale der vorliegenden Erfindung sind im kennzeichnenden Teil von Anspruch 1 dargelegt, der dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zielerkennungskomponente aus Collagen, Gelatine und Hyaluronsäure ausgewählt ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung bei der Herstellung einer Liposom-Zusammensetung zur Einkapselung einer Substanz zur Verfügung, und zwar zum Zwecke der Haftung an einer topischen Zielstelle zur andauernden Freigabe der Substanz, einer Zielerkennungskomponente, die kovalent an die Liposomoberfläche gebunden ist, und aus Gelatine, Collagen, Hyaluronsäure und epidermalem Wachstumsfaktor ausgewählt ist.
- Vorzugsweise wirken die "biologisch haftenden" Erkennungssubstanzen entweder durch einen Rezeptormechanismus oder durch Adhäsion an Komponenten der extrazellulären Matrix. Unabhängig von dem bestimmten Adhäsionsmechanismus werden diese Erkennungssubstanzen als "biologisch haftende Erkennungssubstanzen" auf der Basis ihres allgemeinen Endergebnisses bezeichnet.
- Durch kovalentes Verankern werden die biologisch haftenden Substanzen ein integraler Bestandteil des Liposoms, dennoch bleiben sie für das Wechselwirkungs-Gegenstück an der Zielstelle zugänglich. Sie statten das Liposom und das eingekapselte Arzneimittel mit der Fähigkeit aus, an der Zielstelle zu haften. Es wurde gefunden, daß die Änderung der Liposome nicht die Arzneimittel-Abgabe der intakten Liposome beeinträchtigt. Eine Beeinträchtigung der Arzneimittel-Abgabe kann entweder durch eine beträchtliche Verlangsamung des Arzneimittel-Ausflusses aus dem Liposom, oder durch eine beträchtliche Beschleunigung des Arzneimittel-Ausflusses geschehen, so daß die Abgabe ähnlich wie die Verabreichung des Arzneimittels in freier Form wird. Deshalb wurden "biologisch haftende" Liposome entwickelt, die am Ziel haftende Depot-Arzneimittel mit einer andauernden Freigabe sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können biologisch haftende, Arzneimittel einkapselnde Liposome ein eingekapseltes Arzneimittel an Zellkulturen binden und abgeben, die Rezeptoren oder eine extrazelluläre Matrix haben, die die an das Liposom gebundene Erkennungssubstanz aufnehmen kann. Liposome, insbesondere multilammellare Vesikel (multilamellar vesicles, MLV), mikroemulgierte Liposome (MEL) oder große unilamellare Vesikel (large unilamellar vesicles, LUVET), von denen jede Phosphatidyiethanolamin (PE) enthält, wurden nach bekannten Verfahren hergestellt. Die biologisch haftenden Erkennungssubstanzen der vorliegenden Erfindung, von denen jede für den menschlichen Gebrauch anerkannt ist, schließen den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), Hyaluronsäure (HA), Gelatine und Collagen ein. Jede dieser Erkennungssubstanzen ist biologischen Ursprungs und ist biologisch abbaubar und biologisch verträglich. Des weiteren haben diese Erkennungssubstanzen funktionale Reste, die für eine kovalente Verankerung an der normalen Liposomoberf läche verwendet werden können.
- Abhängig von der Löslichkeit werden Arzneimittel über die wässrige Schwell-Lösung oder über die anfängliche lipid/organische Lösungsmittel-Lösung zur Einkapselung in die normalen Liposome eingeführt. Falls erwünscht, kann eine Abtrennung von nicht-eingekapselten Arzneimitteln durch Zentrifugieren, Dialyse oder Säulenchromatographie erfolgen. Für die Arzneimittel-Einkapselung in biologisch haftende Liposome werden die Arzneimittel-einkapselnden PE-haltigen Liposome hergestellt, und die Liposome werden dann, wie beschrieben, durch die biologisch haftende Erkennungssubstanz modifiziert. Die Liposome werden nicht vor der Bindung der Erkennungssubstanzen von überschüssigem nicht-eingekapseltem Arzneimittel abgetrennt, um Arzneimittel-Verluste im Verlauf der Beseitigung und Auswaschung von überschüssiger Erkennungssubstanz und -reagens zu vermeiden.
- Bei der topischen oder lokalen Verabreichung biologisch haftender, Arzneimittel-einkapselnder Liposome, wird das Arzneimittel durch die Stärke seiner elektrochemischen Gradienten von den intakten Liposomen zwischen die verschiedenen Pools, in denen sie sich befinden, und das externe Medium diffundieren. Um die kinetische Eigenschaft der Arzneimittel-Freigabe in solch einer Situation zu bestimmen, wurden die biologisch haftenden, Arzneimittel-einkapselnden Liposome durch Dialyse untersucht. Ein Liposom/Arzneimittel-System wird in einem Dialysebeutel eingeschlossen und in das gewünschte Medium, normalerweise einen Puffer, unter unidirektionalen, nach außen gerichteten Flußbedingungen eingetaucht. In gewünschten Zeitabständen werden Proben von dem angesammelten Arzneimittel in dem Dialysat genommen, und das Liposom/Arzneimittel- System wird am Zeitpunkt Null und an dem Zeitpunkt untersucht, der für die Beendigung des Experiments ausgewählt wurde.
- Für die Bewertung der Akzeptierbarkeit der biologisch haftenden Liposome als Arzneimittel-Abgabesysteme mit andauernder Freigabe werden Daten sowohl von den freien Liposomen als auch den biologisch haftenden Liposomen gemäß dem Mechanismus 1, der nachstehend genau beschrieben ist, untersucht. Eine zusätzliche Feinabstimmung der Kinetik, die darauf gerichtet ist, zwischen Oberflächen-adsorbierten und eingekapselten Arzneimitteln zu unterscheiden, ist möglich und kann durchgeführt werden, indem die Daten der biologisch haftenden Liposome einer Analyse gemäß Mechanismus 2, der nachstehend genau beschrieben ist, unterzogen werden.
- Am Zeitpunkt Null, für die Datenverarbeitung nach Mechanismus 1, ist das Arzneimittel im Dialysebeutel zwischen zwei Pools verteilt. Der eine Pool ist der des freien, nicht-eingekapselten Arzneimittels, der andere Pool ist der des mit dem Liposom verbundenen Arzneimittels. Die Diffusion des Arzneimittels von jedem Pool folgt einem einzigen Prozeß erster Ordnung, und beide Prozesse sind unabhängig voneinander. Folglich kann die Gesamtgeschwindigkeit der Diffusion des Arzneimittels aus dem Beutel in das Dialysat durch zwei parallele Prozesse erster Ordnung beschrieben werden, den einen für das nicht-eingekapselte Arzneimittel, den anderen für das Arzneimittel, das mit dem Liposom verbunden ist. Wenn die Fraktion der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, die zum Zeitpunkt = t im Dialysat vorhanden ist, mit "f" bezeichnet wird, gibt die nachfolgende Gleichung (Mechanismus 1) die quantitative Beziehung zwischen der Zeit (freie Variable) und f (abhängige Variable) an:
- f=f&sub1;*(1-exp(-k&sub1;t)+f&sub2;*(1-exp(-k&sub2;t))
- wobei k&sub1; und k&sub2; jeweils die Geschwindigkeitskonstanten der Diffusion des nicht-eingekapselten bzw. des mit dem Liposom verbundenen Arzneimittels sind, und f&sub1; und f&sub2; die anfänglichen (d.h. zum Zeitpunkt Null) Verteilungen (in Fraktionen) der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, zwischen den nicht-eingekapselten bzw. den mit dem Liposom verbundenen Pools sind, wobei die Summe von f&sub1; und f&sub2; gleich Eins ist.
- Für die normalen Liposome entspricht der Begriff "mit dem Liposom verbundenes Arzneimittel" einem Arzneimittel, das im Liposom eingekapselt ist. k&sub2; ist entsprechend die Geschwindigkeitskonstante des eingekapselten Arzneimittels, und f&sub2; ist die Fraktion der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, die bei der Liposom-Zubereitung eingekapselt wurde (vor dem Beginn des Kinetik-Experimentes).
- Für die biologisch haftenden Liposome ist der Begriff "Arzneimittel, das mit einem Liposom verbunden ist", die Summe der Arzneimittel, die in dem Liposom eingekapselt sind, und der Arzneimittel, die an der Oberfläche des Liposoms in die biologisch haftende Schicht adsorbiert sind. Deshalb ist k&sub2; eine Kombination der Geschwindigkeitskonstanten für die Arzneimittel-Diffusion aus den eingekapselten und adsorbierten Stellen, f&sub2; ist die Summe der Fraktionen der Arzneimittel-Gesamtmenge in dem System, die bei der Liposom-Herstellung (vor dem Kinetik-Experiment) eingekapselt und adsorbiert wurden.
- Zum Zeitpunkt Null, für die Datenverarbeitung nach Mechanismus 2, wird das Arzneimittel im Dialysebeutel zwischen drei Pools verteilt. Der eine Pool ist der des nicht-eingekapselten Arzneimittels. Der zweite und dritte Pool sind die des Arzneimittels, das mit dem Liposom verbunden ist, wie in Mechanismus 1 für das biologisch haftende Liposom angegeben, die jetzt aber in den Arzneimittel-Pool, der an der Oberfläche in der biologisch haftenden Schicht adsorbiert ist, und den Arzneimittel-Pool, der in dem Liposom eingekapselt ist, aufgetrennt ist. Die Arzneimittel-Diffusion aus jedem Pool folgt nach einem Prozeß erster Ordnung, und alle drei Prozesse sind unabhängig voneinander. Die Diffusions-Gesamtgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Beutel in das Dialysat kann deshalb durch drei parallele Prozesse erster Ordnung beschrieben werden. Einen für das nicht-eingekapselte Arzneimittel, einen für das an der Oberfläche adsorbierte Arznei-5mittel, und einen für das eingekapselte Arzneimittel. Wenn die Fraktion der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, die zum Zeitpunkt = t im Dialysat vorhanden ist, mit "f" bezeichnet wird, gibt die nachfolgende Gleichung (Mechanismus 2) die quantitative Beziehung zwischen der Zeit (freie Variable) und f (abhängige Variable) an:
- f=f&sub1;* (1-exp (-k&sub1;t) ) + f&sub2;* (1-exp (-k'&sub2;t) ) + f&sub2;* (1-exp (-k&sub2;t) ),
- wobei k&sub1;, k'&sub2; und k&sub2; jeweils die Geschwindigkeitskonstanten für die Diffusion des nicht-eingekapselten, des adsorbierten, eingekapselten Arzneimittels, f&sub1;, f'&sub2; und f&sub2; jeweils entsprechend die anfänglichen Verteilungen (in Fraktionen) der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, zwischen nicht-eingekapseltem, adsorbiertem und eingekapseltem Arzneimittel sind, und die Summe gleich Eins ist. f&sub2; ist die Fraktion der Arzneimittel-Gesamtmenge im System, die bei der Liposom-Herstellung (vor dem Beginn des Kinetik-Experimentes) eingekapselt wurde.
- Es wurden multilamellare, Progesteron-einkapselnde Liposome hergestellt. Das Progesteron wurde in die Liposome im Verlauf der Liposom-Herstellung eingekapselt, indem es zu der anfänglichen Lipid/organisches Lösungsmittel-Lösung zugegeben wurde. Die Liposome wurden durch die Bindung von Gelatine modifiziert, wie vorstehend beschrieben. Die Progesteron-haltigen, Gelatine-modifizierten Liposome, wurden mit einer Lipid- Konzentration von 15 mM in den Dialysebeutel gegeben, und die Kinetik des Progesteron-Ausflusses wurde untersucht, wie vorstehend beschrieben. Ein ähnliches Experiment wurde unter den gleichen Bedingungen mit Progesteron-haltigen normalen Liposomen aus der ursprünglichen Liposom-Charge durchgeführt. Die Daten beider Experimente wurden gemäß Mechanismus 1, wie vorstehend beschrieben, verarbeitet. Für die normalen Liposome wurde gefunden, daß f&sub2;, die Fraktion der Progesteron-Gesamtmenge im System, die in den Liposomen eingekapselt ist, 70% beträgt, und daß k&sub2;, die Diffusions-Geschwindigkeitskonstante des eingekapselten Progesterons, 3,1 x 10&supmin;³ Stunde&supmin;¹ beträgt. Für die biologisch haftenden Liposome wurde gefunden, daß f&sub2;, die Fraktion der Progesteron-Gesamtmenge im System, die an Liposome gebunden ist (das heißt sowohl eingekapselt als auch absorbiert), 83% beträgt, und daß k&sub2;, die entsprechende Geschwindigkeitskonstante, 7,1 x 10&supmin;³ Stunde&supmin;¹ beträgt. Die Erkenntnis, daß der Anstieg von k&sub2; der Gelatine-modifizierten Liposome, verglichen mit dem der normalen Liposome, nur um einen Faktor zwei ist, zeigt, daß die Modifikation der Liposome durch biologisch haftende Erkennungssubstanzen nicht wesentlich die Geschwindigkeitskonstante des Arzneimittel-Ausflusses aus den Liposomen beeinträchtigt.
- Es wurden extrudierte große, unilamellare Leucin-Enkephalineinkapselnde Liposome hergestellt. Das Leucin-Enkephalin wurde in die Liposome im Verlauf der Liposom-Herstellung eingekapselt, indem es zu der wässrigen Schwell-Lösung zugegeben wurde. Die Liposome wurde durch die Bindung von HA, wie vorstehend beschrieben, modifiziert. Die Leucin-Enkephalin-haltigen HA-modif izierten Liposome wurden mit einer Lipid-Konzentration von 15 mM in den Dialysebeutel gegeben, und die Kinetik des Leucin-Enkephalin-Ausflusses wurde untersucht, wie vorstehend beschrieben. Ein ähnliches Experiment wurde unter den gleichen Bedingungen mit Leucin-Enkephalin-haltigen normalen Liposomen, aus der gleichen ursprünglichen Liposom- Charge, durchgeführt. Die Daten beider Experimente wurden gemäß Mechanismus 1, wie vorstehend beschrieben, verarbeitet. Für die normalen Liposome wurde gefunden, daß f&sub2;, die Fraktion der Leucin-Enkephalin-Gesamtmenge im System, die in den Liposomen eingekapselt wurde, 47% beträgt, und daß k&sub2;, die Diffusions-Geschwindigkeitskonstante des Leucin-Enkephalin, 0,014 Stunde&supmin;¹ beträgt. Für die biologisch haftenden Liposome wurde gefunden, daß f&sub2;, die Fraktion der Leucin-Enkephalin- Gesamtmenge im System, die mit Liposome verbunden sind, 67% beträgt, und daß die entsprechende Größenordnung von k&sub2; einen Wert von 0,038 Stunde-¹ hat. Die Erkenntnis, daß der Anstieg von k&sub2; für die HA-modifizierten Liposome, verglichen mit dem der normalen Liposome, nur um einen Faktor drei ist, zeigt bereits, daß die Modifikation der Liposome durch biologisch haftende Erkennungssubstanzen nicht wesentlich die Geschwindigkeitskonstanten des Arzneimittel-Ausflusses aus den Liposomen beeinträchtigt. Diese Schlußfolgerung wird weiter durch die Analyse des Leucin-Enkephalin-Ausflusses aus den biologisch haftenden Liposomen gemäß Mechanismus 2 erhärtet. Diese Analyse zeigte, daß f&sub2;, die Fraktion der Leucin-Enkephalin- Gesamtmenge im System, die in den biologisch haftenden Liposomen eingekapselt ist, 36% beträgt. Es wurde auch gefunden, daß die Diffusions-Geschwindigkeitskonstante k&sub2; des eingekapselten Leucin-Enkephalin aus diesen biologisch haftenden Liposomen 0,014 Stunde&supmin;¹ beträgt. Dies ist die gleiche Größenordnung, die für die Diffusion-Geschwindigkeitskonstante des eingekapselten Leucin-Enkephalin aus den normalen Liposomen vorstehend bestimmt und aufgeführt ist.
- Aus diesen Bemühungen ist zu sehen, daß die Modifikation der Liposome durch biologisch haftende Erkennungssubstanzen nicht wesentlich die Geschwindigkeitskonstante des Arzneimittel- Ausflusses aus den Liposomen beeinträchtigt. Gelatine und HA- Erkennungssubstanzen, die in den offenbarten Beispielen verwendet wurden, können durch Wachstumsfaktor oder Collagen natürlichen oder synthetischen Ursprungs ersetzt werden.
Claims (9)
1. Mikroskopisches Abgabesystem für die andauernde Freigabe
einer Substanz, die folgendes aufweist:
eine Liposomkomponente,
eine Substanz, die von der Liposomkoinponente eingekapselt
ist, und
eine Zielerkennungskomponente, die an die
Liposomoberfläche kovalent gebunden ist, wobei die Liposomkomponente
eine Permeabilität hat, die eine andauernde Freigabe der
Substanz ermöglicht,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Zielerkennungskomponente aus Gelatine, Collagen
und Hyaluronsäure ausgewählt ist.
2. Abgabesystem nach Anspruch 1,
wobei die Liposomkomponente aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus multilamellaren Vesikeln, mikroemulgierten
Liposomen und großen unilamellaren Vesikeln besteht.
3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2,
wobei die Liposomkomponente Phosphatidylethanolamin
aufweist.
4. Abgabesystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Zielerkennungskomponente der Liposomkomponente
eine Zielspezifität und eine Retention für eine bestimmte
Zellzielstelle verleiht, um die Substanz mit ungestörtem
Ausfluß der Substanz aus der Liposomkomponente frei
zugeben.
5. Abgabesystem nach Anspruch 1, 2 oder 3,
wobei die Zielerkennungskomponente eine Zielspezifität
und eine Retention für eine bestimmte Zellzielstelle
verleiht, um die Substanz durch einen Haftmechanismus über
Rezeptormechanismen an der Zellzielstelle freizugeben.
6. Abgabesystem nach Anspruch 1, 2 oder 3,
wobei die Zielerkennungskomponente eine Zielspezifität
und eine Retention für eine bestimmte Zellzielstelle
verleiht, um die Substanz durch einen Haftmechanismus über
Assoziationen mit Komponenten in einer extrazellulären
Matrix an der Zellzielstelle freizugeben.
7. Abgabesystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Liposomkomponente und die
Zielerkennungskomponente durch ein quervernetzendes Reagens kovalent
gebunden sind.
8. Verwendung einer Zielerkennungskomponente bei der
Herstellung einer Liposomenzusaininensetzung, die eine
Substanz einkapselt, zum Zweck des Haftens an einer
topischen Zielstelle für die andauernde Freigabe der
Substanz, wobei die Zielerkennungskomponente an die
Liposomoberf läche kovalent gebunden ist und aus Gelatine,
Collagen, Hyaluronsäure und epidermalem Wachstumsfaktor
ausgewählt ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8,
wobei das Abgabesystem gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7
ausgebildet ist.
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