DE69933208T2

DE69933208T2 - Verwendung von zusammensetzungen mit antiseptika und/oder die wundheilung fördernden wirkstoffen für den tieferen atemwegstrakt

Info

Publication number: DE69933208T2
Application number: DE69933208T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Fleischer; Karen Reimer
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1998-05-27
Filing date: 1999-05-27
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2019-05-28
Also published as: BR9911070A; AU4370499A; ATE319427T1; HUP0102337A2; CA2332389C; EP1079806A1; CN1303276A; CA2332369A1; DE69930259D1; HUP0102337A3; CA2332389A1; PT1079807E; KR20010043819A; US20080038330A1; BR9911072A; DE29923766U1; JP2002516269A; RU2211693C2; KR100445146B1; CA2332371A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Wirkstoffen mit antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Eigenschaften in der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Prävention oder Behandlung von Infektionen in den unteren Atemwegen, zur Behandlung von Wunden in den unteren Atemwegen und/oder für die funktionelle Gewebe-Remodellierung und -Wiederherstellung in den unteren Atemwegen, wobei das Präparat eine pharmazeutisch wirksame Menge von mindestens einem der besagten Wirkstoffe in Kombination mit einem bestimmten Träger enthält, und, wobei besagter Wirkstoff oder besagte Wirkstoffe innerhalb und außerhalb des Trägers vorhanden sind.
Es ist eine Vielzahl von verschiedenen antibiotischen und antiseptischen Wirkstoffen zur lokalen Behandlung von infektiösen Krankheiten bekannt. Ein entscheidender Nachteil von antibiotischen Wirkstoffen liegt darin, dass die infizierenden Bakterien primäre Resistenzen gegen diese Wirkstoffe aufweisen, und sekundäre Resistenzen hervorrufen können. Weiterhin führen Antibiotika sehr oft zur Sensibilisierung des Patienten. Die Verwendung von beispielsweise Halogen-freisetzenden Antiseptika, wie etwa Povidon-Iod, auch bekannt als Polyvidon-Iod oder PVP-Iod, d.h. Poly(1-vinyl-2-pyrrolidin-2-on)-Iod-Komplex, kann die Entstehung von Resistenzen vermeiden. Darüber hinaus besitzen antiseptische Wirkstoffe im Vergleich zu Antibiotika weitaus seltener allergene Eigenschaften.
Gegenwärtig werden infektiöse Krankheiten der Atemwege mit Antibiotika behandelt. Die Verabreichung von antibiotischen Wirkstoffen über die Atemwege war Schwerpunkt einiger Übersichtsartikel und Artikel mit Schwerpunkt auf den unteren Atemwege. Ramsey et al. beschreibt beispielsweise die intermittierende Verabreichung von inhaliertem Tobramycin bei Patienten mit zystischer Fibrose in "The New England Journal of Medicine", Band 340, Nummer 1, 1999, Seiten 23-30.
Die Aerosolisierung von Imipenem/Cilastatin zur Vermeidung von durch Pseudomonas verursachter akuter Lungenschädigung wurde durch Wiener-Kronish im "Journal of Antimicrobiol Chemotherapy" (1996) 38, Seiten 809-818, untersucht.
Pulmonare Anwendungen von unterschiedlichen antibiotischen Wirkstoffen, wie Benzylpenicillin, Tobramycin oder Amikacin, zur Behandlung von infektiösen Krankheiten werden von Schreier in einigen Übersichtsartikeln neueren Datums beschrieben, beispielsweise in "Medical applications of liposomes", Papahadjopoulos und Lasic (Hrsg.), Elsevier 1998.
Die Behandlung mit Antibiotika führt jedoch zu den dem Fachmann bekannten Komplikationen. Beispielsweise werden Patienten, die unter akuter oder chronischer Bronchitis leiden, häufig mit Antibiotika behandelt, um die Symptome zu lindern. Dies wiederum bewirkt häufig Resistenzen gegenüber den Bakterien, die für die Symptome verantwortlich sind. Viele Krankheiten der Atemwege werden durch Viren hervorgerufen. Antibiotika sind in solchen Fällen nicht wirksam, und solche Patienten werden daher nicht von den Infektionen geheilt.
Die Verwendung von antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur äußeren Anwendung an Menschen und Tieren ist in unserer früheren Patentschrift EP 0 639 373 offenbart. Insbesondere werden darin liposomale Zubereitungen aus PVP-Iod zur lokalen Anwendung auf die äußeren Bereiche des Auges beschrieben. Diese Präparate liegen im allgemeinen in Form einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels oder als Tropfen vor.
Liposomen sind bekannte Wirkstoffträger und daher ist auch die Anwendung von Medikamenten in liposomaler Form seit einiger Zeit Gegenstand von Untersuchungen. Einen Überblick zur Verabreichung von Wirkstoffen in liposomaler Form in der Lunge bei der Asthmabehandlung gibt der Übersichtsartikel "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier in "Journal of Controlled Release", 24, 1993, Seiten 209-223). Es wird darin die physikochemische Charakterisierung von liposomalen Aerosolen und auch ihre therapeutischen Anwendungen auf die Atemwege beschrieben. Wirkstoffe, die im Hinblick auf die pulmonale Verabreichung mit Hilfe von Liposomen untersucht wurden, umfassen z.B. Antikrebsmittel, Peptide, Enzyme, Antiasthmatika und antiallergische Verbindungen und, wie bereits oben erwähnt, auch Antibiotika. Die Formulierung von liposomalen Aerosolen oder liposomalen Feststoffaerosolen unter Verwendung beispielsweise eines Trockenpulverinhalators, wurde ebenfalls von H. Schreier in "Formulation and in vitro performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, Seiten 38-44), beschrieben.
Obwohl sich, wie anhand der zitierten Dokumente festgestellt werden kann, die Aufmerksamkeit seit einiger Zeit auf Liposomen als Wirkstoffträger gerichtet hat, scheint es keinen Stand der Technik in Bezug auf Liposomen oder andere Partikel als Träger von entzündungshemmenden, antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur Anwendung im Körper, insbesondere in den unteren Atemwege, einschließlich Trachäa, Bronchien und Alveolen, zu geben.
Ein Teil des oben zitierten Standes der Technik betrifft liposomale Präparate. Es ist selbstverständlich, dass alternative Arzneimittelträger mit einem ähnlichen partikulären Charakter existieren. Diese Arzneimittelträger können häufig – und auch im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung – anstelle von Liposomen verwendet werden und schließen Mikrosphären (im allgemeinen lipophile Polymere umfassend), Nanopartikel, "Large Porous Particles" und individuell beschichtete Arzneimittelsubstanzmoleküle, welche beispielsweise unter Verwendung von Laserstrahlverdampfungs(pulsed laser deposition)-Techniken (PLD) hergestellt werden, ein. Diese PLD-Verfahren können bei einer Vielzahl von Arzneimittelsystemen dazu verwendet werden, eine Beschichtung auf Arzneimittelpulver aufzubringen und die Oberflächeneigenschaften und die Freisetzungsrate zu modifizieren.
An den Stellen, wo nachfolgend Bezug auf Liposomen oder auf partikuläre Träger genommen wird, ist es selbstverständlich, dass auch solche alternativen Träger eingeschlossen werden.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass die Verabreichung von inhalierbaren Partikeln in die Atemwege durch Zerstäuben oder Aerosolisierung von Liposomen, Mikrosphären, Large Porous Particles, PLD- oder Nanopartikel-Präparaten oder durch Trockenpulverinhalation des entsprechenden Präparats erreicht werden kann.
Es scheint im Stand der Technik eine deutliche Abneigung gegen die Anwendung von Desinfektionsmitteln auf innere Körperbereiche zu geben, außer vielleicht in extremen Fällen von lebensbedrohlichen septischen Komplikationen.
Im Allgemeinen scheinen antibiotische Präparate bevorzugt zu werden, sogar angesichts der oben genannten Nachteile.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein gut verträgliches, leicht anwendbares antiseptisches und/oder die Wundheilung förderndes Präparat zur Verfügung zu stellen, welches eine verzögerte Freisetzung und einen verzögerten topischen Effekt des Wirkstoffs in den unteren Atemwegen bereitstellt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe gelöst, indem das Präparat zumindest eines antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoff in Form eines partikulären Trägerpräparats umfasst, wie es im unabhängigen Anspruch 1 definiert ist.
Die abhängigen Ansprüche definieren weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen entzündungshemmende Wirkstoffe antiseptische Wirkstoffe und wundheilende Wirkstoffe, wie unten angegeben.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen antiseptische Wirkstoffe solche desinfizierenden Wirkstoffe, die pharmazeutisch verträglich sind und sich zur Behandlung von den unteren Atemwegen eignen, sofern sie erfindungsgemäß formuliert werden können.
Insbesondere umfassen antiseptische Wirkstoffe u.a. Sauerstoff- und Halogen-freisetzende Verbindungen; Metallverbindungen, beispielsweise Silber- und Quecksilberverbindungen; organische Desinfektionsmittel, welche u.a. Formaldehyd-freisetzende Verbindungen einschließen, Alkohole, Phenole, einschließlich Alkyl- und Arylphenole, sowie halogenierte Phenole, Quinoline und Acridine, Hexahydropyrimidine, quaternäre Ammoniumverbindungen und Iminiumsalze und Guanidine.
Wundheilende Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe, die die Granulation und Epithelgewebebildung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine und Vitamine vom Typ B.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Tatsache, dass partikuläre Träger, insbesondere Liposomen, aber auch Mikrosphären, Nanopartikel und beschichtete Arzneimittelsubstanzmoleküle sich sehr gut als Träger für antiseptische Wirkstoffe, insbesondere für Povidon-Iod und für die Wundheilung fördernde Wirkstoffe, zur Anwendung auf die unteren Atemwege eignen.
Die erfindungsgemäßen Präparate erlauben eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe und ermöglichen eine verlängerte und topische Aktivität am gewünschten Wirkort durch Wechselwirkung mit den Zelloberflächen.
Die Erfindung beruht weiterhin auf einer zusätzlichen überraschenden und unerwarteten Tatsache. Im Stand der Technik ist wohlbekannt, dass die Bildung von neuem Körpergewebe Probleme verursacht. Es ist bekannt, dass die Wiederherstellung von Körpergewebe von der Bildung von Narbengewebe begleitet wird, welches in funktionaler und/oder kosmetischer Hinsicht schädlich oder zumindest unerwünscht ist. Eine Hyperkeratosis und die unkontrollierte Wucherung von Gewebe können ernsthafte Schäden verursachen, die zu Fehlfunktionen führen und natürlich auch in kosmetischer Hinsicht unerwünscht sind. Das Wachstum oder die Heilung von Gewebe nach Infektionen und Entzündungen kann Neoplasmen und Verwachsungen verursachen. Es ist daher im Stand der Technik wohlbekannt, dass bei der Behandlung von Krankheiten die vollständige Remodellierung von Gewebe nicht nur wünschenswert, sondern notwendig ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verwendung von entzündungshemmenden Wirkstoffen, einzeln oder in Kombination mit anderen solchen Wirkstoffen, zu einer merklich geringeren Bildung von unerwünschtem Körpergewebe bei der Wiederherstellung von Gewebe und anderen Gewebewachstumsprozessen führt. Die Bildung von Narbengewebe auf der Haut, aber auch auf der Schleimhaut und in anderen Gewebearten, wie etwa dem Muskelgewebe oder dem Gewebe der inneren Organe, wird reduziert. Hyperkeratosis wird vollständig unterdrückt und Verwachsungen oder die Bildung von Neoplasmen bei der Behandlung von infektiösen Krankheiten werden ebenfalls deutlich reduziert.
Eine Aufgabe, welche durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, betrifft daher eine verbesserte Gewebewiederherstellung im Körper. Die Erfindung erreicht dies durch Anwendung von entzündungshemmenden Wirkstoffen in Form eines partikulären Trägerpräparats, wie es in den unabhängigen Ansprüchen definiert ist.
Die entzündungshemmenden, antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Präparate können über ein mit dem partikulären Trägerpräparat beladenes Zerstäubungsmittel oder durch Trockenpulverinhalation des entsprechenden Präparats in die unteren Atemwege verabreicht werden. Beispielsweise kann ein liposomales Präparat durch Beladung von Liposomen mit PVP-Iod in einem üblichen Verfahren hergestellt werden.
Es ist auch möglich, die beladenen Liposomen zu einem dicht kompaktierten festen Medikamentenreservoir, ggf. zusammen mit Hilfsmaterialien, wie etwa niedermolekularen Zuckern, vorzugsweise Lactose, zu kompaktieren. Dieser Medikamentenpressling kann dann abgerieben oder mikronisieri oder auf andere Art und Weise behandelt werden, um so ein Pulver in Partikelform zu erhalten. Das resultierende liposomale Präparat kann durch Inhalation des Präparats in Form eines Pulveraerosols, wie beispielsweise in "Acute Effects of Liposome Aerosol Inhalation on Pulmonary Function in Healthy Human Volunteers" (Thomas et al., Preliminary Report, Band 99, 1991, Seiten 1268-1270) beschrieben, verabreicht werden. Die Drücke zur Herstellung des dicht kompaktierten festen Medikamentenpresslings sind vorzugsweise im Bereich von 50-500 MPa. Ein solcher Medikamentenpressling wird in der WO 94/14490 beschrieben und eine Vorrichtung zur Verabreichung ist in WO 93/24165 offenbart.
Die Art oder Zusammensetzung der Liposomen ist im Allgemeinen nicht entscheidend. Die Liposomen-Zubereitung, wie beispielsweise in EP 0 639 373 beschrieben, kann durch Inhalation als ein Aerosol verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten nicht nur den in den partikulären Träger, insbesondere in Liposomen, eingeschlossenen aktiven Wirkstoff, wie Povidon-Iod. Es ist auch eine gewisse Menge an Wirkstoffen vorhanden, die nicht im Inneren des Trägers enthalten ist. Die erfindungsgemäßen Präparate zeigen häufig eine deutliche Anfangswirkung, die zusätzlich zu der langsameren, verzögerten Freisetzung des aktiven Wirkstoffs aus dem Träger beobachtet wird. Dieser Effekt wird insbesondere dann beobachtet, wenn der Träger Liposomen umfasst. Ohne sich an irgendeine theoretische Erklärung binden zu wollen, wird gegenwärtig angenommen, dass zusätzlich zu dem Wirkstoff, welcher innerhalb der Lipsomen enthalten ist, auch Wirkstoff auf der Außenseite der Liposomen vorhanden ist und möglicherweise schwach an die äußeren Oberflächen der Liposomen gebunden ist. Dies könnte auf die Assoziation von aktiven Wirkstoffmolekülen an die liposomale Membran zurückzuführen sein, oder könnte auf die Bildung einer Schicht aus aktiven Wirkstoffmolekülen auf der liposomalen Oberfläche zurückzuführen sein, welche die Liposomen teilweise oder vollständig überzieht. Die Art und die Menge des anfänglich freigesetzten Wirkstoffs kann beispielsweise durch die Wahl der Konzentrationsparameter beeinflusst werden.
Die amphiphilen Substanzen, die im Stand der Technik allgemein dafür bekannt sind, liposomale Membrane zu bilden, können im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sofern sie für die beabsichtigte Anwendung pharmazeutisch verträglich sind. Gegenwärtig sind Liposomen-bildende Systeme, die Lecithin umfassen, bevorzugt. Solche Systeme können neben Cholesterol und Dinatriumsuccinat-Hexahydrat hydriertes Sojabohnenlecithin umfassen; es ist momentan besonders bevorzugt, hydriertes Sojabohnenlecithin als das membranbildende Mittel zu verwenden.
Die im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von liposomalen Strukturen können allgemein für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Im weitesten Sinne umfassen diese Verfahren die mechanische Behandlung einer geeigneten Mischung, die eine membranbildende Substanz und Wasser oder eine wässrige Lösung enthält. Die Filtration durch geeignete Membrane zur Herstellung einer im wesentlichen einheitlichen Liposomengröße ist bevorzugt.
Die Durchschnittsgröße der erfindungsgemäßen Liposomen kann über einen breiten Bereich variieren, im allgemeinen von etwa 1 bis etwa 50 μm, vorzugsweise in einem Bereich von 1 und 30 μm Durchmesser. Für Lösungen sind kleinere durchschnittliche Durchmesser, z.B. Durchmesser von ungefähr 100 nm, besser geeignet
Die erfindungsgemäßen Liposomen weisen eine im wesentlichen einheitliche Größe im Bereich zwischen 20 und 30 μm Durchmesser zur Verabreichung in die Trachäa, im Bereich zwischen etwa 10 und 20 μm Durchmesser für die Verabreichung in die Bronchien und zwischen etwa 1 und 6 μm, insbesondere zwischen 2 und 5 μm, Durchmesser zur Verabreichung in die Alveolen auf.
Sofern alternative partikuläre Träger verwendet werden, können diese allgemein nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden Mikrosphären, die zur Verabreichung eines sehr weiten Spektrums an therapeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen verwendet werden, beispielsweise wie in der WO 95/15118 beschrieben hergestellt.
In einigen Fällen können Nanopartikel verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit einer ausreichenden Menge eines Wirkstoffs beladen werden können und erfindungsgemäß in die unteren Atemwege verabreicht werden können. Sie können nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise durch Heyder (GSF München) in "Drugs delivered to the lang", Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, Mai 1998, beschrieben.
Auch Verfahren, die ein Laserstrahlverdampfungs (PLD)-Gerät und eine polymere Trägersubstanz verwenden, um Überzüge auf Wirkstoffpulver in einem kurzen, nicht wässrigen Verfahren aufzubringen, sind zur Herstellung von erfindungsgemäßen, partikulären Präparaten geeignet. Diese wurden beispielsweise von Talton et al. in "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998) beschrieben.
Ein weiteres geeignetes Verabreichungssystem verwendet "Large Porous Particles", wie sie von David A. Edwards et al. in "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. Juni 1997, Band 276, Seiten 1868-1871) beschrieben werden. Die Durchschnittsgröße von Large Porous Particles gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise im Bereich von 5 und 20 μm Durchmesser zur Anwendung in den Alveolen sein.
Bevorzugte entzündungshemmende Wirkstoffe umfassen antiseptische Wirkstoffe und die Wundheilung fördernde Wirkstoffe als einzelne Substanzen oder in Kombination miteinander.
Bevorzugte Wirkstoffe umfassen die bekannten pharmazeutischen Substanzen, die eine schnelle Wirkung, einen breiten Aktivitätsbereich, eine geringe systemische Toxizität und eine gute Gewebeverträglichkeit aufweisen. Sie können beispielsweise aus der Gruppe, umfassend Metallverbindungen, phenolische Verbindungen, Detergenzien, Iod und Iod-Komplexe ausgewählt werden. Ein insbesondere bevorzugter antiseptischer Wirkstoff ist Povidon-Iod.
Bevorzugte, die Wundheilung fördernde Wirkstoffe umfassen Substanzen, die in der Literatur für solche Anwendungen beschrieben werden. Solche bevorzugten Wirkstoffe schließen Substanzen ein, die dafür bekannt sind, die Epithelgewebebildung zu fördern. Diese schließen Vitamine, insbesondere aus der Vitamin-B-Gruppe, Allantoin, einige Azulene etc. ein.
Einige gegenwärtig besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen entzündungshemmende Wirkstoffe oder Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, die eine vorteilhafte Wirkung bei der Gewebewiederherstellung aufweisen, insbesondere in Bezug auf die funktionale und kosmetische Geweberemodellierung. In diesen Ausführungsformen ist der Wirkstoff häufig ein antiseptischer Wirkstoff, wie etwa PVP-Iod oder ein Antibiotikum.
In bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen, welche entzündungshemmende, insbesondere antiseptische und/oder die Wundheilung fördernde Wirkstoffe enthalten, weitere Wirkstoffe, wie etwa anaesthetische Wirkstoffe, umfassen. Erfindungsgemäße Präparate können darüber hinaus weitere herkömmliche Wirkstoffe umfassen, einschließlich Hilfsstoffe und Additive, Antioxidanzien, Konservierungsmittel oder konsistenzbildende Mittel, wie etwa viskositätsregulierende Additive, Emulgatoren etc.
Im Allgemeinen werden die Konzentrationen in der Zubereitung, die Partikelgrößen, die Wirkstoffbeladung etc. für solche alternativen Träger so ausgewählt, dass sie im wesentlichen den Parametern entsprechen, wie sie hier in Bezug auf die liposomalen Präparate diskutiert werden. Diese Parameter können von jemandem, der auf dem Fachgebiet erfahren ist, durch einfaches Experimentieren ausgewählt und zur Verfügung gestellt werden.
Eine derzeit besonders bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen liposomalen Zubereitungen liegt in der Behandlung von Infektionen der unteren Atemwege, einschließlich der Trachäa, Bronchien und Alveolen, insbesondere dann, wenn die liposomalen Zubereitungen Povidon-Iod enthalten. Auch bei dieser Indikation besitzen die erfindungsgemäßen antiseptischen Zubereitungen, insbesondere die, welche PVP-Iod enthalten, den großen Vorteil, keine Resistenzen zu verursachen und so wesentlich weniger allergische Reaktionen hervorzurufen, während eine sehr kosteneffiziente Therapie mit einem breiten Anwendungsspektrum ermöglicht wird. Eine erfindungsgemäße liposomale Povidon-Iod-Zubereitung ist z.B. wirksam gegen Viren. Weiterhin ermöglicht eine liposomale Zubereitung mit einem mikrobiziden Wirkstoff, wie etwa Povidon-Iod, eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung des Wirkstoffs aus den Liposomen, wobei der Wirkstoff in die pulmonaren Regionen, beispielsweise in die alveolaren Regionen der Lunge, abgegeben wird. Dies führt zu einer länger anhaltenden Wirkung der antimikrobiellen Substanz und somit zu einer weniger häufigen Anwendung im Vergleich zu den herkömmlichen antiseptischen Lösungszubereitungen.
Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus für die Behandlung von infektiösen Krankheiten oder zur Linderung von Krankheiten, wie HIV Infektionen, die von opportunistischen Infektionen begleitet werden, geeignet. Auch Patienten, die ein geschwächtes Immunsystem besitzen, beispielsweise nach einer Organtransplantation, können gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Insbesondere können akute und chronische Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchiektasie, zystische Fibrosen, Diphtherie, Tuberkulose mit dem erfindungsgemäßen Povidon-Iod-Präparat behandelt werden.
Eine weitere besonders bevorzugte Verwendung liegt in der Gewebewiederherstellung, insbesondere in der funktionalen und kosmetischen Geweberemodellierung.
Zubereitungen können gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Formen haben, die für die Verabreichung über die unteren Atemwege geeignet sind, einschließlich pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Formulierungen, welche zur Herstellung von inhalierbaren Partikeln geeignet sind. Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können daher in Form eines (Pulver)Aerosols oder in Form eines kompaktierten festen Medikamentenreservoirs vorliegen, vorzugsweise als Ringtablette, mehr bevorzugt als Gelatinekapsel, als ein Pulver, ein Spray, eine Emulsion, eine Dispersion, eine Suspension oder auch eine Lösung, welche den Träger und den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthält.
Im Allgemeinen wird die Menge an Wirkstoff in einer erfindungsgemäßen Zubereitung durch die gewünschte Wirkung auf der einen Seite und durch die Aufnahmekapazität des Trägerpräparats für den Wirkstoff auf der anderen Seite bestimmt.
Für die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit großen Mengen an aktiven Wirkstoffen oder hohen Wirkstoffdosierungen werden zerstäubte Präparate oder Aerosole gegenüber Pulvern oder Pulver-Aerosolen bevorzugt. Ganz allgemein kann die Menge an aktivem Wirkstoff in einem erfindungsgemäßen Trägerpräparat in Konzentrationen zwischen der untersten Grenze der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der maximalen Beladung des Wirkstoffs in dem jeweiligen Trägerpräparat variieren.
Im Einzelnen kann eine Lösung oder Dispersion eines antiseptischen Wirkstoffs, wie etwa Povidon-Iod, in einer erfindungsgemäßen Zubereitung, insbesondere, wenn der Träger ein liposomales Präparat ist, zwischen 0,1 und 10 g Wirkstoff in 100 g der Zubereitung enthalten. Eine solche Zubereitung wird typischerweise zwischen 1 und 5 g der liposomalen membranbildenden Substanz, insbesondere Lecithin, pro 100 g der Zubereitung enthalten.
Eine erfindungsgemäße Aerosol- oder Sprayzubereitung umfasst häufig bis zu 50 mg, könnte aber auch bis zu und über 100 mg an liposomaler aktiver Wirkstoff-Formulierung umfassen und kann beispielsweise durch 5 Spraydosierungen verabreicht werden, wobei jede jeweils 20 mg der liposomalen aktiven Wirkstoff-Formulierung enthält.
Die Zubereitung wird typischerweise wenigstens 10 Gew.-% an aktivem Wirkstoff, wie etwa PVP-Iod, in den beladenen Liposomen (oder alternativen Trägerpartikeln) umfassen, kann jedoch bis zu 50 Gew.-% oder sogar mehr an aktivem Wirkstoff umfassen. Sofern der aktive Wirkstoff PVP-Iod ist, beträgt die Menge an verfügbarem Iod im allgemeinen etwa 10 Gew.-% (bezogen auf PVP-Iod).
Weitere spezifische Formulierungen können den Ausführungsbeispielen entnommen werden.
Die Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen ersichtlich. In diesen Ausführungsformen, die die beste Ausführungsform beinhalten, dient Povidon-Iod als Beispiel für einen antiseptischen Wirkstoff und als Träger wurden Liposomen ausgewählt. Dies soll jedoch nicht als eine Einschränkung der vorliegenden Erfindung auf antiseptische Wirkstoffe oder innerhalb der antiseptischen Wirkstoffe auf Povidon-Iod und/oder auf Liposomen als Träger angesehen werden, obwohl solche Präparate insbesondere bevorzugt sind.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Liposomen kann im allgemeinen wie folgt beschrieben werden:
Die lipiden Membran-bildenden Komponenten, z.B. Lecithin, werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder in einer 2:1-Mischung aus Methanol und Chloroform, gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert. Durch kontrolliertes Verdampfen des Lösungsmittels wird dann ein Lipidfilm auf eine sterile, große Oberfläche, wie etwa auf Glasperlen, aufgezogen. In einigen Fällen kann es vollkommen ausreichen, den Film auf der inneren Oberfläche des Gefäßes, welches zur Verdampfung des Lösungsmittels verwendet wird, aufzuziehen, ohne ein spezielles Substrat zur Vergrößerung der Oberfläche zu verwenden.
Ein wässriges System wird aus Elektrolytkomponenten und dem (einen oder mehreren) aktiven Wirkstoff hergestellt, welcher in das liposomale Präparat eingeschlossen werden soll. Ein solches wässriges System kann beispielsweise 10 mmol/l Natriumhydrogenphosphat und 0,9 % Natriumchlorid bei einem pH von 7,4 umfassen; das wässrige System umfasst weiterhin zumindest die gewünschte Menge an aktivem Wirkstoff, welcher in den Ausführungsbeispielen Povidon-Iod ist. Häufig umfasst das wässrige System eine überschüssige Menge an Wirkstoff oder Wirkstoffen.
Die Liposomen werden im Allgemeinen durch mechanische Einwirkung auf besagtes wässriges System in Gegenwart von besagtem Film, welches aus den Lipid-Komponenten gebildet wird, hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt können weitere Additive zur Verbesserung der Liposomenbildung hinzugesetzt werden; zum Beispiel kann Natriumcholat zugesetzt werden. Die Liposomenbildung kann auch durch mechanische Einwirkung, wie z.B. Druckfiltration durch beispielsweise Polycarbonatmembranen, oder Zentrifugieren beeinflusst werden. Die ungereinigte Liposomendispersion wird gewaschen, beispielsweise mit Elektrolytlösungen wie sie bei der Herstellung der oben beschriebenen Wirkstofflösung verwendet werden.
Sobald die Liposomen mit der erforderlichen Größenverteilung erhalten wurden und gewaschen wurden, können sie in einer Elektrolytlösung, wie sie bereits beschrieben wurde, welche häufig Zucker, wie etwa Saccharose oder geeignete Zuckerersatzstoffe umfasst, wiederum dispergiert werden. Die Dispersion kann gefriergetrocknet und lyophilisiert werden. Sie kann vor der Verwendung durch Zusatz von Wasser und mit geeigneter mechanischer Behandlung bei der Übergangstemperatur der Lipid-Komponenten, welche bei hydriertem Sojabohnenlecithin beispielsweise 55°C beträgt, wiederhergestellt werden.
In den folgenden Beispielen wurde hydriertes Sojabohnenlecithin (EPIKURON (TM) 200 SH, erhältlich von Lukas Meyer, Deutschland, oder PHOSPHOLIPON (TM) 90 H, erhältlich von Nattermann Phospholipid GmbH, Deutschland) verwendet. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch verträgliche liposomale Membran-bildende Substanzen verwendet werden, und es ist für den Fachmann anhand des im Stand der Technik Beschriebenen einfach, geeignete alternative Liposomen-bildende Systeme auszuwählen.
Ausführungsbeispiel I
In einem 1000 ml-Glaskolben, ausgestattet mit Glasperlen für eine vergrößerte Oberfläche, wurden 51,9 mg Cholesterol und 213 mg hydriertes Sojabohnenlecithin in einer ausreichenden Menge einer Mischung aus Methanol und Chloroform in einem Verhältnis von 2:1 gelöst. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft bis auf der inneren Oberfläche des Kolbens und auf den Glasperlen ein Film gebildet wurde.
2,4 g PVP-Iod (ca. 10% verfügbares Iod enthaltend) wurden separat davon in 12 ml Wasser gelöst.
Wiederum in einem separaten Gefäß wurden 8,77 g Natriumchlorid und 1,78 g Na₂HPO₄·2H₂O in 400 ml Wasser gelöst. Es wurde weiteres Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 980 ml zugefügt, und dann annähernd 12 ml 1N-Salzsäure zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 zugesetzt. Diese Lösung wurde dann mit Wasser auf exakt 1000 ml aufgefüllt.
In einem vierten Gefäß wurden 900 mg Saccharose und 57 mg Dinatriumsuccinat in 12 ml Wasser gelöst.
Die PVP-Iodlösung wurde dann zu dem Lipidfilm in den Kolben gegeben und die Mischung solange geschüttelt, bis der Film gelöst war. Die erhaltene liposomale Formulierung wurde von den hydratisierten Lipiden im Kolben abgetrennt. Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wurde abgegossen. Es wurde bis auf 12 ml Saccharoselösung zugegeben und das Produkt wiederum zentrifugiert. Anschließend wurde wiederum die überstehende Flüssigkeit abgegossen. An dieser Stelle kann ein weiteres Mal unter Verwendung der Saccharoselösung oder der Natriumchlorid-Pufferlösung gewaschen werden.
Nach dem letzten Zentrifugationsschritt und dem Abgießen der überstehenden Flüssigkeit wurde 12 ml Natriumchlorid-Pufferlösung zugegeben und die Liposomen wurden darin homogen verteilt. Dann wurde das Produkt in Glasfläschchen verteilt, von denen jedes 2 ml der Liposomendispersion enthielt, und die Glasfläschchen einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen.
Nach dem Gefriertrocknen umfasste jedes Glasfläschchen etwa 40 mg Feststoff.
Das Verfahren nach Ausführungsbeispiel I hat den geringfügigen Nachteil, dass die verwendete PVP-Iodlösung aufgrund des hohen prozentualen Gehaltes an Feststoffes ziemlich viskos ist und daher schwieriger zu handhaben.
Ausführungsbeispiel II
In einem 2000 ml-Kolben, ausgestattet mit Glasperlen zur Vergrößerung der Oberflächen wurden 173 mg hydriertes Sojabohnenlecithin und 90 mg Dinatriumsuccinat in annähernd 60 ml eines Methanol/Chloroform-Gemisches mit einem 2:1 Verhältnis gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt bis zur Bildung eines Films.
Es wurden 4 g PVP-Iod (10% verfügbares Iod) in 40 ml der in Ausführungsbeispiel I beschriebenen Natriumchlorid-Pufferlösung gelöst und zu dem Lipidfilm im Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann solange geschüttelt, bis der Film gelöst wurde und Liposomen gebildet wurden.
Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen.
Zu den so hergestellten Liposomen-Pellets wurde weitere 40 ml Natriumchlorid-Pufferlösung zugegeben und wiederum zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde wiederum abgegossen. An dieser Stelle kann der Waschvorgang wiederholt werden, sofern notwendig.
Nach dem abschließenden Zentrifugieren und Abgießen wurde wiederum 40 ml Natriumchlorid-Pufferlösung zu den ausgefallenen Liposomen zugegeben. Die homogene Dispersion wurde dann auf Glasfläschchen verteilt, wobei jedes Glasfläschchen etwa 2 ml der Liposomendispersion enthält, und die Glasfläschchen werden dann einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen. Dabei werden annähernd 200 mg gefriergetrockneter Feststoff pro Glasfläschchen hergestellt.
Das oben beschriebene Verfahren verwendet, wie auch das in Ausführungsbeispiel I, einen hydratisierenden Schritt nach der Bildung des Films in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und erzielt Einschlussmengen von 5 bis 15%. Diese Verfahren erzeugen im allgemeinen ziemlich große und häufig multi-lamellare Liposomen.
Die oben beschriebenen Verfahren können durch einen Hochdruckfiltrationsschritt durch eine geeignete Membran, wie etwa eine Polycarbonatmembran, modifiziert werden und zwar nachdem die ungereinigten Liposomen gebildet wurden oder nach jedem der nachfolgenden Waschvorgänge oder direkt durch Verwendung von Hochdruckhomogenisierung. Diese erzeugt wesentlich kleinere, unilamellare Liposomen mit erhöhten Mengen an eingeschlossenem Wirkstoff.
Anstelle der Hochdruckhomogenisierung können andere im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Erhalt kleiner einheitlicher Liposomen angewendet werden.
Ausführungsbeispiel III
Es wurde eine Gelatinekapsel, welche für die Generierung von inhalierbaren Partikeln geeignet ist, aus 20 g lyophilisiertes Material enthaltenden Povidon-Iod-Liposomen gemäß dem oben erwähnten allgemeinen Herstellungsverfahren und 20 mg Lactose durch Anwendung von Druck von bis zu 500 MPa hergestellt. Aus den erhaltenen harten Kapseln wurde ein Pulver bzw. Pulver-Aerosol durch Abriebverfahren unter Verwendung eines Pulverinhalators (Orbital-Inhaler von Brin Tech International Ltd.) hergestellt.
Es ist ebenfalls möglich, Ausführungsformen herzustellen, welche den oben beschriebenen ähnlich sind und welche einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff, anstelle, und nicht zusätzlich zu, des antiseptischen Wirkstoffs, wie etwa dem in den obigen Ausführungsbeispielen offenbarten Povidon-Iod, umfassen. Gegenwärtig ist es jedoch bevorzugt, einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff (wenn überhaupt) zusätzlich zu einem antiseptischen Wirkstoff zu verwenden.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate auf den Patienten können bekannte Systeme, wie etwa Inhalierer, Pulverinhalierer, Zweikammerdruckgaspackungen, Aerosol-Sprayspender, Zerstäuber, Kompressoren, etc. verwendet werden.
Ausführungsbeispiel IV
Liposomale Präparate wurden mittels eines luftbetriebenen Zerstäubers in ein Aerosol überführt. Die Ausgangs- und Aerosol-Charakteristika der Liposomen mit dem Zerstäuber wurden vorhergehend beschrieben. Die resultierenden Tröpfchen besaßen einen massenmittleren aerodynamischen Durchmesser von etwa 2,4 μm und sind daher für die Abgabe in die alveolaren Bereiche geeignet.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Präparate wurden dann Verträglichkeitstests durchgeführt wie folgt:
Test I
Dies war ein In-vitro-Test hinsichtlich der bakteriziden Wirkung eines erfindungsgemäßen Povidon-Iod-Liposomenpräparates. Die Untersuchung beruhte auf dem quantitativen Suspensionstest, wie er in "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989 beschrieben wurde. Bei diesem Test wird das bakterizide Mittel zur Abtötung von Staphylococcus aureus (ATCC 29213), einem der Hauptprobleme in der Krankenhaushygiene, verwendet.
Das verwendete Liposomenpräparat war das aus Ausführungsbeispiel I. Bei verschiedenen Kontaktzeiten zwischen 1 und 120 Minuten wurde die minimale Konzentration des Präparats in Wasser bestimmt, welche zur Abtötung der Staphilokokken geeignet ist.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE I
Diese Ergebnisse zeigen, dass bei kurzen Kontaktzeiten (zwischen 1 und 4 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,06% beträgt und dass bei langen Kontaktzeiten (120 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,007% betragen kann.
Test II
Die viruzide und chlamydizide Aktivität von liposomalem PVP-Iod wurde in Zellkulturen von Wutzler et al., 9th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Deseases, Berlin, März 1999, untersucht. In Zellkulturen ist liposomales PVP-Iod äußerst wirksam gegen Herpes simplex Virus Typ I und Adenovirus Typ 8, wobei zytotoxische Langzeitexperimente darauf hingedeutet haben, dass die liposomale Form gegenüber wäßrigem PVP-Iod von der Mehrzahl der untersuchten Zellen besser vertragen wurde. PVP-Iod in liposomaler Form ist nicht genotoxisch.
Test III
Eine 3%ige PVP-Iod-haltige liposomale Hydrogelzubereitung wurde mit einer 3%igen PVP-Iodsalbe verglichen, bei der der Wirkstoff nicht in liposomaler Verabreichungsform vorlag. Der Wirkstoff wurde auf standardisierte In-vitro-Kulturen aus Rattenhaut und peritonealen Explantaten angewendet, als ein Screening zur Gewebeverträglichkeit der Haut- und Wund-Antiinfektiva.
Die Wachstumsrate der kultivierten Explantate wurde nach 30-minütiger Exposition und Inkubation mit einer Testsubstanz untersucht.
Es wurde wiederum die wesentlich bessere Verträglichkeit des liposomalen Präparates in den Ergebnissen hinsichtlich der Peritoneumwachstumsrate und der Hautwachstumsrate gezeigt.
Mit der Salbe erreichte die Peritoneumwachstumsrate 85% und die Hautwachstumsrate erreichte 90%; mit der liposomalen Hydrogelformulierung betrug die Peritoneumwachstumsrate 96% und die Hautwachstumsrate 108%; diese Werte sind im Vergleich zu dem 100%-Wert in einem Kontrollversuch unter Verwendung von Ringerlösung als Wirkstoff angegeben.

Claims

Verwendung antiseptischer Mittel und/oder die Wundheilung fördernder Mittel für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Prävention oder die Behandlung von Infektionen in den unteren Atemwegen, die Behandlung von Wunden in den unteren Atemwegen und/oder für die funktionale Gewebe-Remodellierung und -Wiederherstellung in den unteren Atemwegen, wobei die Zubereitung eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens eines der vorgenannten Mittel in Kombination mit einem partikulären Träger enthält und wobei vorgenanntes Mittel oder vorgenannte Mittel innerhalb und außerhalb des Trägers vorliegen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der partikuläre Träger wenigstens eine Liposomenzubereitung, eine Mikrosphärenzubereitung, eine Nanopartikelzubereitung, eine „Large Porous Particle"-Zubereitung oder eine Zubereitung, mit mittels gepulstem Laser polymerbeschichtete Molekülen umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das antiseptische Mittel ausgewählt ist aus Sauerstoff- und Halogen-freisetzenden Verbindungen; Metallverbindungen wie etwa Silber und Quecksilber-Verbindungen; organischen desinfizierenden Mitteln einschließlich Formaldehyd-freisetzenden Verbindungen, Alkoholen, Phenolen einschließlich Alkyl- und Arylphenolen sowie halogenierten Phenolen, Chinolinen und Acridinen, Hexahydropyrimidinen, quartären Ammoniumverbindungen und Iminiumsalzen und Guanidinen, und bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenolderivate wie etwa Thymol, Eugenol und Hexachlorophen, Iod und Iodkomplexen und am meisten bevorzugt Povidon-Iod ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das die Wundheilung fördernde Mittel ausgewählt ist aus Mitteln welche die Granulation und Epithelisierung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine oder Verbindungen der Vitamin-B-Reihe.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung wenigstens ein antiseptisches und wenigstens ein die Wundheilung förderndes Mittel enthält.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerpartikel eine Größe im Bereich zwischen 1 und 50 μm, vorzugsweise im Bereich zwischen 1 und 30 μm und mehr bevorzugt im Bereich zwischen 20 und 30 μm im Durchmesser für die Anwendung in der Luftröhre, im Bereich zwischen 10 und 20 μm im Durchmesser für die Anwendung in den Bronchien und zwischen 1 und 6 μm, insbesondere zwischen 2 und 5 μm im Durchmesser für die Anwendung in den Alveolen aufweisen.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger und insbesondere die Liposomenzubereitung das Mittel über einen längeren Zeitraum freisetzt, vorzugsweise über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden Dauer, wobei das Mittel vorzugsweise mit einer annähernd gleichen Freisetzungsrate über die Freisetzungszeit freigesetzt wird.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich wenigstens ein anästhetisch wirkendes Mittel enthält.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Additive und Hilfsstoffe wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien oder Konsistenz-bildende Additive enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zubereitung eine für die Verabreichung über die unteren Atemwege geeignete Form hat und einen mit Wirkstoff beladenen Träger umfasst, insbesondere in Form von Liposomen vorliegt, vorzugsweise in Form eines Aerosols, insbesondere in Form eines Pulveraerosols, oder in Form eines kompaktierten festen Medikamentenreservoirs, vorzugsweise einer Ringtablette und mehr bevorzugt einer Gelatinekapsel, einem Pulver, einem Spray, einer Emulsion, einer Dispersion, einer Suspension oder einer Lösung welche den Träger und das Mittel oder die Mittel in einer pharmazeutisch akzeptablen festen oder flüssigen Formulierung enthält, die für die Generierung von inhalierbaren Partikeln geeignet ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung in Form einer pharmazeutischen Lösungs- oder Dispersionsformulierung vorliegt, die umfasst: a) Liposomen umfassend von 1 bis 5 Gew.-% einer pharmazeutisch verträglichen Liposomenmembran-bildenden Substanz, vorzugsweise Lecithin; und b) von 0,1 bis 10 Gew.-% eines antiseptischen Mittels wie etwa Povidon-Iod.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zubereitung für die Behandlung von Infektionskrankheiten oder die Linderung von Krankheiten die von opportunistischen Infektionen oder einem geschwächten Immunsystem begleitet werden geeignet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zubereitung für die Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchiektasie, cystischer Fibrose, Diphtherie und/oder Tuberkulose geeignet ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zubereitung für die funktionale Gewebe-Remodellierung und -Wiederherstellung geeignet ist.