JP2002516266A - 抗炎症剤、特に消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を下気道に適用するための製剤 - Google Patents
抗炎症剤、特に消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を下気道に適用するための製剤Info
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Abstract
Description
薬剤を下気道へ適用するための製剤に関する。製剤は具体的には、ヒト及び動物
の下気道において気管、気管支及び肺胞に適用される。 さらに、本発明は、医薬製剤を適用することにより感染症を予防又は治療する
方法に関する。 感染性疾患を局所的に治療するための複数の異なる抗生物質及び消毒剤が知ら
れている。抗生物質の決定的な欠点は、感染する細菌が、これらの薬剤に対して
、一次耐性を示し、二次耐性を獲得することができることである。さらに、抗生
物質は非常に頻繁に患者を敏感にしてしまう。例えば、ポリビドンヨード又はP
VPヨードすなわち、ポリ(1−ビニル−2−ピロリジン−2−オン)−ヨード
複合体としても知られているポビドンヨード等のハロゲン放出消毒剤の使用もま
た、耐性を妨げ得る。消毒剤はまた、抗生物質と比較して非常にまれにアレルギ
ー誘発性である。
文の主題に気道を介する抗生物質の投与があり、それらは下気道に関するもので
あることを強調しておく。例えば、Ramseyらは、"The New England Journal of
Medicine", Volume 340, Number 1, 1999, p.23-30"において、嚢胞性線維症の
患者への吸入トブラマイシンの間欠投与について記載している。 シュードモナス誘発急性肺障害を予防するためのイミペネム/シラスタチン(
cilastatin)のエアロゾル化が、Wiener-Kronishにより研究されている("Journ
al of Antimicrobiol Chemotherapy" (1996) 38, p.809-819)。
カシンのような種々の抗生物質を肺の適用に適用することについては、Schreier
の最近の総説のいくつか、例えば、"Medical applications of liposomes", Pap
ahadjopoulos and Lasic (eds.), Elsevier 1998に記載されている。 しかしながら、抗生物質による治療により、当業者に知られている合併症を引
き起こすことがある。例えば、急性又は慢性気管支炎に罹った患者は、しばしば
、症状を緩和するために抗生物質により治療される。これは単にその症状の原因
である細菌の耐性に導いているにすぎない。多くの気道の疾病がウイルスにより
引き起こされる。抗生物質はそのような場合に効果がなく、そのような患者の感
染症は直らない。
件出願人の先願EP 0 639 373に開示されている。特に、PVPヨードのリポソーム
製剤は、該明細書に記載されているように、眼の外側部分に局所的に適用される
。これらの製剤は一般的にクリーム、軟膏、ローション、ゲル又はドロップ製剤
の形態をとる。 リポソームはよく知られている薬剤担体であり、それ故、リポソーム形態の薬
剤を適用することは、かなり長い間研究の対象となってきた。喘息治療における
リポソームカプセル化薬剤の肺への送達に関する概要は、総説 "Pulmonary deli
very of liposomes" (H. Schreier, "Journal of Controlled Release", 24, 19
93, p.209-223)に記載されている。リポソームエアゾールの物理化学的特性及び
その気道への治療上の適用は該文献に示されている。リポソームを介する肺への
送達に関して研究されてきた薬剤としては、例えば、抗癌剤、ペプチド、酵素、
抗喘息及び抗アレルギー化合物、及び、上述した抗生物質があげられる。例えば
、乾燥粉末吸入器を使用する、リポソームエアゾール又はリポソーム粉末エアゾ
ールの組成物はまた、H. Schreier, "Formulation and in vitro performance o
f liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, p.38-44)に
記載されている。
らかなように、身体、特に、気管、気管支及び肺胞を含む下気道に適用するため
の抗炎症剤、消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤の担体としてのリポソーム及び他
の粒子に関する先行技術はない。 上で引用した先行技術のいくつかがリポソーム製剤に関するものである。同様
の粒子状の代替薬剤担体が存在することを理解すべきである。これらの薬剤担体
はしばしば、本発明においても、リポソームの代わりに使用することができ、そ
のような担体として、マイクロスフィア(通常親油性ポリマーを含有する)、ナ
ノ粒子、“大孔質粒子”(Large Porous Particles)及び個々に被覆した薬剤物
質分子、例えばパルスレーザー沈着(PLD)法を使用して製造されるものがあげ
られる。これらのPLD法を使用してコーティングを薬剤粉末に施し、表面特性及
び種々の薬剤系に対する放出速度を変化させることができる。
もまた含まれると理解するべきである。 当業界において、吸入可能な粒子を気道に投与することは、リポソーム、マイ
クロスフィア、大孔質粒子、PLD又はナノ粒子製剤を噴霧化又はエアゾール化す
ることにより、又はそれぞれの製剤の乾燥粉末を吸入することにより行うことが
できることが知られている。 身体の内部に殺菌剤(disinfectant)を適用することは、おそらく、生命が切
迫する腐敗性合症(life-threatening septical complication)といった極端な
場合を除いて、当業界において非常に嫌われている。 一般的に、抗生物質製剤は、上述のような不都合を考慮しても好ましいことが
分かっている。
を提供する、十分に耐容性を示し、容易に適用できる抗炎症剤、消毒剤及び/又
は創傷治癒促進剤を提供することである。 本発明により、この目的は、独立項である請求項1に記載したように、製剤が
、少なくとも一種の抗炎症剤、消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を粒状担体製剤
の形態で含有することにおいて達成される。 本発明はさらに、独立項である請求項21及び22に記載したように、ヒト及
び動物の下気道を治療する方法を含む。 従属項により、さらに有利な本発明の態様を規定する。
腎皮質ステロイド、及び創傷治癒促進剤を含むものと理解される。 本発明において、消毒剤(antiseptic agent)は、本発明により処方すること
ができる程度まで、医薬的に許容でき、下気道の治療に適している殺菌剤を含む
ものと理解される。 特に、消毒剤としては、なかでも、酸素−及びハロゲン−放出化合物;金属化
合物、例えば銀及び水銀化合物;なかでも、ホルムアルデヒド放出化合物、アル
コール、アルキル−及びアリールフェノールを含むフェノール並びにハロゲン化
フェノール、キノリン及びアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、四級アンモニ
ウム化合物及びイミノ塩(iminium salts)、及びグアニジンを含む有機殺菌剤
があげられる。 創傷治癒促進剤は、デクスパンテノール、アラントイン、アズレン、タンニン
、及びビタミンB型化合物等の、肉芽形成及び上皮化を促進する薬剤を含む。
び被覆薬剤物質分子が、下気道に適用するための消毒剤用担体として、特にポビ
ドンヨード用担体として、及び創傷治癒促進剤の担体として非常に適していると
いう驚くべき事実を前提とする。 本発明の製剤により、薬剤の遅延性放出が可能となり、細胞表面との相互作用
により所望の場所において、延長されかつ局所的な活性を提供する。 別の観点の本発明は、さらに驚くべきかつ意外な事実に基づく。新しい身体組
織の形成により、問題が引き起こされ得ることは当業界において周知である。従
って、身体組織の回復は、機能上及び/又は美容上有害であり、又は少なくとも
望ましくない、瘢痕組織の形成により達成され得る。角質増殖及び組織の制御で
きない増殖により、機能不全に陥る重大な損傷が引き起され得、当然、美容上望
ましくない。感染及び炎症後、組織の再生又は治癒により、新生物及び合生(in
tergrowth)を生じ得る。従って、当業界において、疾病を治療する際、組織の
適当な再構築が望ましいばかりでなく、実際、必要である。
用すると、組織修復及び他の組織成長過程における望ましくない身体組織の形成
が著しく少なくなることがわかった。従って、瘢痕組織の形成が、皮膚だけでな
く、粘膜及び、筋肉又は内部器官組織等の他の組織においても少なくなる。角質
増殖は完全に抑制することができ、感染症の治療における合生又は新生物形成も
また非常に少なくなる。 それ故、本発明により達成される目標の一つは、身体における改善された組織
回復に関する。本発明は、これを、独立項に記載した抗炎症剤を粒状担体製剤の
形態で適用することにより達成する。 抗炎症剤、消毒剤及び/又は創傷治癒製剤は、粒状担体製剤を充填した噴霧剤
により、又は各製剤を乾燥粉末吸入により気道に投与することができる。例えば
、リポソーム製剤は、慣用の方法によりリポソームにPVPヨードを充填すること
により製造することができる。
と一緒でもよい)、きつく成形した固体医薬貯蔵器にぎっしり詰めることも可能
である。この医薬貯蔵物をくずすか又は微粉にするか又は他の方法で処理して粒
子形態の粉末を得ることができる。得られるリポソーム製剤は、例えば、"Acute
Effects of Liposome Aerosol Inhalation on Pulmonary Function in Healthy
Human Volunteers" (Thomas et al., Preliminary report, Volume 99, 1991,
p.1268-1270) に記載されているように、粉末エアゾールの形態の製剤を吸入す
ることにより投与することができる。きつく成形した固体医薬貯蔵物を製造する
ための圧力は、50〜500Mpaの範囲であるのが好ましい。そのような医薬貯蔵物は
、WO 94/14490に記載されており、投与装置はWO 93/24165に開示されている。 リポソームの性質又は構成は一般的には重要ではない。例えば、EP 0 639 373
に記載されているリポソーム製剤は、エアゾールとして吸入により投与すること
ができる。EP 0 639 373の開示は本明細書に含まれるものとする。
粒状担体、特にリポソームに包まれている。担体内に含まれていない薬剤もまた
多少存在するように思える。本発明の製剤はしばしば、担体からのゆっくりとし
た活性薬剤の遅延性放出に加えて観察される顕著な初期効果を示す。この効果は
特に担体がリポソームを含有する場合に観察される。如何なる理論的な説明にも
拘束されるのを望まないが、現在のところ、リポソーム内で包まれた活性薬剤に
加えて、リポソームの外側にもある種の活性薬剤が存在し、それがおそらく、リ
ポソームの外表面にゆるく結合していると考えられる。これは、活性薬剤分子と
リポソーム膜との会合によるものと思われ、又は活性薬剤分子がリポソーム表面
で層を形成し、その層が部分的又は十分にリポソームを外部からコートするため
であると思われる。この初期薬剤効果のタイプ及び量は、例えば、濃度パラメー
タを選択することにより影響され得る。
意図する適用に医薬的に許容できる限り、本発明に使用することができる。現在
のところ、レシチンを含むリポソーム形成系が好ましい。そのような系は、コレ
ステロール及びスクシネート二ナトリウム・6水和物の他、水素添加大豆レシチ
ンを含有することができる;現在のところ、単一の膜形成物質として水素添加大
豆レシチンを使用するのが特に好ましい。 リポソーム構造を形成するための公知の先行技術方法は、上述の文献に記載さ
れており、本発明において一般的に使用することができる。広く、これらの方法
は膜形成物質及び水又は水溶液を含有する適当な混合物を機械的に攪拌すること
を含む。適当な膜を通して濾過すると、実質的に単一粒径のリポソームを形成す
るので好ましい。
、好ましくは1〜30μm直径の範囲で変化することができる。溶液については
、より小さな平均直径、例えば約100nmがより適当であり得る。 本発明のリポソームは、気管への適用について約20〜30μm直径の範囲で
、気管支への適用について約10〜20μm直径の範囲で、及び肺胞への適用に
ついては約1〜6μm、特に約2〜5μm直径の範囲で、実質的に均一の粒径を
有する。 代わりの粒状担体を使用する場合、一般的に当業界において知られているよう
にして製造される。従って、広範囲の治療上又は美容上の薬剤を送達するのに使
用されているマイクロスフィアは、例えばWO95/15118に記載されているようにし
て製造される。 十分な量の活性薬剤を充填でき、本発明の下気道に投与できる場合、ナノ粒子
を使用することができる。該粒子は、例えば、Heyder (GSF Munchen), "Drugs d
elivered to the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1
998 に記載されている公知の方法により製造することができる。 パルスレーザー沈着(PLD)装置及びポリマーターゲットを使用して非水系で
短い工程でコーティングを薬剤粉末に適用する方法もまた、本発明の粒状製剤を
形成するのに適当である。これらの方法は、"Novel Coating Method for Improv
ed Dry Delivery", Univ. Of Florida UF 1887 (1998) に記載されている。
for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. June 1997, Vol.276, p.1868-18
71)に開示されている大孔質粒子(Large Porous Particles)を使用する。本発
明の大孔質粒子の平均粒径は、例えば、肺胞への適用については約5〜20μm直
径の範囲であり得る。 好ましい抗炎症剤は、消毒剤、抗生物質、副腎皮質ステロイド及び創傷治癒促
進剤を、単一物質として又は互いに一緒に含有する。 好ましい消毒剤は、即効性、広範囲の活性、低全身性毒性及び良好な組織適合
性を提供する周知の医薬物質を含有する。そのような消毒剤は、例えば、金属化
合物、フェノール性化合物、洗浄剤、ヨード及びヨード複合体を含有する群から
選ぶことができる。特に好ましい消毒剤はポビドンヨードである。 好ましい創傷治癒促進剤は、そのような適用に関する文献に記載されている物
質を含む。そのような好ましい薬剤としては、上皮化を促進することが知られて
いる物質があげられる。そのような薬剤としては、ビタミン、特にビタミンB群
由来のもの、アラントイン、2、3のアズレン等があげられる。 現在のところ本発明の非常に好ましい態様のいくつかは、組織回復に、特に、
機能上及び美容上の組織再構築に関し、有利な効果を示す抗炎症剤又はそのよう
な薬剤の組み合わせを含有する。これらの態様において、活性薬剤はしばしばPV
Pヨード等の消毒剤又は抗生物質である。
有する本発明の製剤は、更に麻酔剤等の薬剤を含有することができる。本発明の
製剤はまた、アジュバント及び添加剤を含む、酸化防止剤、保存剤(conserving
agent)又は粘度調節剤等の粘稠度形成剤(consistency-forming agent)、エ
マルゲータ(emulgator)等を含む、慣用の薬剤を含有することができる。 一般的に、製剤中の濃度、粒径、活性薬剤充填量等は、別の担体についても、
リポソーム製剤に関して本明細書に記載したパラメータに基本的に対応する様に
選択される。なかでも直接の実験に基づいてそのようなパラメータを選択及び提
供することは、当業者の技術の範囲内である。
ーム製剤がポビドンヨードを含有するとき、気管、気管支及び肺胞を含む下気道
の感染を局所的に治療することである。この意味において、本発明の消毒製剤、
特にPVPヨードを含有する製剤は、効果のスペクトルが広く非常に対費用効果の
高い治療を可能にしながら、耐性を引き起こさないという大きな利点を有し、ア
レルギー反応を引き起こしにくくする。本発明のポビドンヨードリポソーム製剤
はウイルスに効果的である。さらに、ポビドンヨード等の殺菌剤のリポソーム製
剤は、肺の領域に、例えば肺の肺胞領域に薬剤を送達するリポソームからの薬剤
の遅延性放出を提供する。これにより、抗菌性物質の効果が広くなり、慣用の消
毒溶液製剤と比較して、頻繁に適用しなくて済む。
和に有用である。例えば、臓器移植後の抑制された免疫系を有する患者もまた、
本発明により治療することができる。特に、急性及び慢性気管支炎、肺炎、気管
支拡張症、嚢胞性線維症、ジフテリア、結核を、本発明のポビドンヨード製剤に
より治療できる。 さらに非常に好ましい用途は、組織回復、特に、機能上及び美容上の組織再構
築に使用することである。 本発明の製剤は、吸入可能な粒子を生成するのに適当な、医薬的に許容できる
固体又は液体製剤を含み、下気道を介する投与に適している種々の形態をとるこ
とができる。本発明の製剤は、それ故、担体及び薬剤を含有する、(粉末)エア
ゾールの形態又は成形した固体医薬貯蔵器、好ましくはリング錠剤、より好まし
くはゼラチンカプセル、粉末、スプレー、エマルション、分散剤、懸濁剤又は溶
液の形態であり得る。
され、他方では薬剤用の担体製剤の容量を有することにより決定される。 多量の活性薬剤又は高投与量の活性薬剤を有する本発明の製剤については、噴
霧化製剤又はエアゾールが、粉末又は粉末エアゾールに好ましい。広く、本発明
の担体製剤中の活性薬剤の量は、薬剤の効果の下限と各担体製剤中の活性薬剤の
最大充填量との間の濃度で変化し得る。 さらに特に、ポビドンヨード等の消毒剤について、特に担体がリポソーム製剤
である場合、本発明の担体製剤中の溶液又は分散液は、製剤100g当たり0.1
〜10gの薬剤を含有できる。そのような薬剤は、典型的には、製剤100g当たりリ
ポソーム膜形成物質、特にレシチンを1〜5g含有する。
50mgまで含有するが、100mgまで及びそれ以上含有することができ、例えば、5
回のスプレー投与で、リポソーム活性薬剤組成物の量をそれぞれ20mgにして投与
することができる。 本発明の製剤は一般的に、充填されたリポソーム(又は代替の担体粒子)中に
PVPヨード等の活性薬剤を少なくとも10重量%含有するが、活性薬剤を50重量%
まで又はそれ以上含有することもできる。活性薬剤がPVPヨードのとき、利用可
能なヨウ素の量は一般的に約10重量%である(PVPヨード基準)。
される。最良の形態を含むこれらの態様において、消毒剤としてポビドンヨード
が例示され、リポソームが担体として選ばれる。しかしながら、これは、そのよ
うな製剤が特に好ましいが、本発明を消毒剤に、又は消毒剤の中でポビドンヨー
ドに、担体としてリポソームに限定するものではない。 本発明のリポソームを製造するための一つの好ましい方法は、一般的に以下に
記載したとおりであり得る。 脂質膜形成成分、例えばレシチンをクロロホルム又はメタノールとクロロホル
ムとの2:1混合物等の適当な溶媒中に溶解させ、無菌条件下で濾過する。次に、
脂質膜を、ガラスビーズ等の無菌の高表面(high surface)物質上で、溶媒の制
御蒸発により形成させる。ある場合には、表面を増加させるための特定の物質を
使用せずに、溶媒を蒸発させるのに使用される容器の内表面上にフィルムを形成
させるのも非常に十分であり得る。
から製造される。そのような水系は、例えば、pH7.4において、10mmol/lのリン
酸水素ナトリウム及び0.9%の塩化ナトリウムを含有することができる;該水系
はさらに少なくとも所望量の活性薬剤(実施態様例においてポビドンヨードであ
る)を含有する。しばしば、該水系は過剰量の薬剤を含有する。 リポソームは一般的に、脂質成分により形成されたフィルムの存在下、該水系
を攪拌することにより形成される。この段階で、さらに添加剤を添加してリポソ
ーム形成を向上させることができる;例えば、コール酸ナトリウムを添加するこ
とができる。リポソーム形成はまた、例えば、ポリカーボネート膜を通す加圧濾
過、又は遠心分離等の機械的な作用に影響を受け得る。一般的に原料のリポソー
ム分散液を、例えば、上述の活性薬剤溶液を製造するのに使用される電解質溶液
で洗浄する。
サッカロース等の糖又は適当な糖代替物を含有する既述の電解質溶液中で再分散
する。分散物は、凍結乾燥(freeze-dry)することができ、凍結乾燥(lyophily
se)することができる。使用する前、水を添加し、脂質成分の転移温度(水素添
加大豆レシチンについては、例えば55℃である)で適当な機械的攪拌を加えるこ
とにより再構築することもできる。 以下の実施態様例において、水素添加大豆レシチン(Lukas Meyer, Germanyか
ら入手可能なEPIKURON(商標)200SH又はNattermann Phospholipid GmbH, Germa
nyから入手可能なPHOSPOLIPON(商標)90H)を使用した。しかしながら、代りに
他の医薬的に許容できるリポソーム膜形成物質も使用でき当業者であれば先行文
献に記載されている適当な代わりのリポソーム形成系を容易に選択するであろう
。
.9mgのコレステロール及び213mgの水素添加大豆レシチンを、十分な量のメタノ
ールとクロロホルムとの2:1混合物中で溶解させた。次に、フラスコ内の表面及
びガラスビーズ上でフィルムが形成されるまで溶媒を減圧下で蒸発させた。 別に、2.4gのPVPヨード(利用できるヨウ素を約10%含有する)を12mlの水に溶
解した。 また別の容器中で、8.77gの塩化ナトリウム及び1.78gのNa2HPO4・2H2Oを400ml
の水に溶解させた。全体積が980mlになるまでさらに水を加え、次に、約12mlの
1N塩酸を添加してpHを7.4に調整した。正確に1000mlまでこの溶液に水を加
えた。 第四の容器中で、900mgのサッカロース及び57mgのスクシネート二ナトリウム
を12mlの水に溶解させた。
混合物を振り混ぜた。この生成したリポソーム組成物を、水和させた脂質からフ
ラスコ内で分離した。この生成物を遠心分離にかけ、上澄みの脂質を捨てた。サ
ッカロース溶液を12mlになるまで加え、再度、生成物を遠心分離にかけた。その
後上澄みの脂質を再度捨てた。この段階において、サッカロース溶液又は塩化ナ
トリウム緩衝溶液を使用して、さらなる洗浄工程を行うことができる。 最後に遠心分離をして上澄みを捨てた後、12mlの塩化ナトリウム緩衝溶液を加
え、そこにリポソームを均一に分配させた。次に、リポソーム分散液含有量がそ
れぞれ2mlとなるよう生成物を容器に分配し、次に溶液を凍結乾燥工程に供した
。 凍結乾燥後、各容器は約40mgの固体を含有した。 実施態様例Iの方法は、使用したPVPヨード溶液が、固体含有量が高いため、
かなり粘性であり取り扱いが困難であるという小さな欠点を有する。
水素添加大豆レシチン及び90mgのスクシネート二ナトリウムを、約60mlのメタノ
ールとクロロホルムとの2:1混合物中で溶解させた。フィルムが形成されるまで
溶媒を減圧下で除去した。 4gのPVPヨード(利用できるヨウ素を約10%含有する)を、実施態様例Iに記載
した40mlの塩化ナトリウム緩衝溶液中に溶解させ、フラスコ内の脂質フィルムに
加えた。次に、フィルムが溶解し、リポソームが形成されるまでフラスコを振り
混ぜた。 生成物を遠心分離にかけ、上澄みの脂質を捨てた。 このようにして製造されたリポソームペレットに、さらに、塩化ナトリウム緩
衝溶液40mlを添加し、遠心分離工程を繰り返した。再度上澄みを捨てた。この段
階において、所望により洗浄工程を繰り返すことができる。
殿させたリポソームに再度加えた。次に、リポソーム分散液含有量がそれぞれ2m
lとなるよう該均一分散液を容器に分配し、次に容器を凍結乾燥工程に供した。
これにより容器当たり約200mgの凍結乾燥した固体が得られた。 実施態様例Iの方法のように、上述の方法は有機溶媒の存在下でフィルム形成
後に水和工程を使用し、5〜15%の封入割合を目的としている。これらの方法に
より、一般的に、どちらかと言えば大きな、多くの場合マルチラメラリポソーム
が得られる。 上述の方法は、原料リポソームが形成された後、又はその後の任意の洗浄工程
後、ポリカーボネート膜等の適当な膜を通す高圧濾過工程により変更するか、或
いは高圧均質化を使用して直接変更することができる。この方法により、より多
くの量の薬剤を包含した、より小さなユニラメラリポソームが得られる。 高圧均質化の代りに、小さな単分散リポソームを提供することが知られている
公知の先行技術方法を使用することもできる。
を施すことにより、上述の一般的な調製方法に従って製造したleophilised材料
を含有するポビドンヨードリポソーム20g及びラクトース20mgから製造した。得
られた硬質カプセルから、粉末吸入器(Orbital-Inhaler by Brin Tech Interna
tional Ltd.)を使用する研磨方法により、粉末又は粉末エアゾールを製造した
。 消毒剤、例えば上述の実施態様例に開示したポビドンヨードに加えてではなく
、それに代る傷の回復を促進することができる薬剤を含み、上述の一つと同じよ
うな態様のものを製造することもできる。しかしながら、現在のところ、(もし
含むとすれば)消毒剤に加えて創傷治癒促進剤を使用するのが好ましい。 本発明の製剤を患者に適用するには、吸入器、粉末吸入器、ツーチャンバーガ
スプレッシャーパック、エアゾールスプレーディスペンサー、噴霧器、コンプレ
ッサー等、公知のシステムを使用することができる。実施態様例IV 圧縮空気を原動力とする噴霧器を介してリポソーム製剤をエアゾール化した。
噴霧器によるリポソームの排出及びエアゾール特性は上述したとおりである。得
られた液滴は約2.4μmの質量平均空気動的(mass medium aerodynamic)直径を
有し、それ故、肺胞領域に沈積させるのに適当である。
in-vitro試験である。試験は、"Richtlinien der Deutschen Gesellshaft fur H
ygiene und Mikrobiologie", 1989に記載されている定量的な懸濁試験に基づく
。本試験において、殺菌剤を使用して、院内衛生の主な問題である、Staphyloco
ccus aureus(ATCCC 29213)を殺した。 使用したリポソームは実施態様例Iのものである。1〜120分の異なる接触時間
において、Staphylococciを殺すことができる製剤の水中での最小濃度を測定し
た。 結果を表1に示す。 表1 接触時間(分) 殺菌濃度 1、2、3、4 ≧0.060% 5、30、60 ≧0.015% 120 ≧0.007% この結果により、接触時間が短いとき(1〜4分の間)、殺菌濃度は0.06%程
度であり、接触時間が長いとき(120分)、殺菌濃度は0.007%程度に低くする
ことができることがわかる。
討されている(Wutzler et al., 9th European Congress for Clinic Microbiol
ogy and Infection Diseases, Berlin, March, 1999)。細胞培養中で、リポソ
ームPVPヨードは単純ヘルペスウイルスタイプ1及びアデノウイルスタイプ8に
対して非常に効果的であるのに対し、長期にわたる細胞毒性実験ではリポソーム
形態は、試験した大多数の株細胞により、水性PVPヨードよりも良好な許容性を
示すことが示された。リポソーム形態のPVPヨードは遺伝毒性ではない。
た(但し、活性薬剤はリポソーム形態ではない)。皮膚及び傷抗感染性の組織適
合性をスクリーニングするために、薬剤をラットスキン及び腹膜移植片の標準化
in vitro培養に施した。 試験物質に30分間曝露し、インキュベーションした後、培養した移植片の成長
速度を検討した。 腹膜成長速度及び皮膚成長速度に関する結果において、リポソーム製剤の実質
的により良好な許容性が示された。 軟膏について、腹膜成長速度は85%に達し、皮膚成長速度は90%に達した;リポ
ソームハイドロゲル組成物について、腹膜成長速度は96%に達し、皮膚成長速度
は108%に達した;これらの値は薬剤としてRingerの溶液を使用した対照試験にお
ける100%値と比較したものである。
Claims (43)
- 【請求項1】 消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を下気道に適用するための
医薬製剤の製造方法であって、該製剤が粒状担体と組み合わせた少なくとも1種
の前記薬剤を含有することを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項2】 前記粒状担体が、リポソーム製剤、マイクロスフィア製剤、
ナノ粒子製剤、大孔質粒子製剤、又はレーザーパルスポリマーコート分子製剤の
少なくとも1種を含有することを特徴とする請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 少なくとも前記薬剤の大部分が、担体、特にリポソーム又は
マイクロスフィア担体内に包まれていることを特徴とする請求項1又は2記載の
方法。 - 【請求項4】 消毒剤が、酸素−及びハロゲン放出化合物;銀及び水銀化合
物等の金属化合物;なかでも、ホルムアルデヒド放出化合物、アルコール、アル
キル−及びアリールフェノールを含むフェノール並びにハロゲン化フェノール、
キノリン及びアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、四級アンモニウム化合物及
びイミニウム塩及びグアニジンを含む有機殺菌剤から選ばれることを特徴とする
請求項1〜3いずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 消毒剤が、水銀化合物等の金属化合物、チモール、オイゲノ
ール及びヘキサクロロフェン等のフェノール誘導体、ヨウ素及びヨウ素複合体を
含む群から選ばれることを特徴とする請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 消毒剤が、ポビドンヨードであることを特徴とする請求項5
記載の方法。 - 【請求項7】 創傷治癒促進剤が、デクスパンテノール、アラントイン、ア
ズレン、タンニン、ビタミンB群化合物、又は同様の作用をする薬剤等の、肉芽
形成及び上皮化を促進する薬剤から選ばれることを特徴とする請求項1〜6いず
れか1項記載の方法。 - 【請求項8】 前記製剤が、少なくとも1種の消毒剤及び少なくとも1種の
創傷治癒促進剤を含有することを特徴とする請求項1〜7いずれか1項記載の方
法。 - 【請求項9】 担体粒子、特にリポソームが、約1〜約50μmの範囲、好ま
しくは約1〜約30μmの範囲の実質的に均一な粒径を有することを特徴とする請
求項1〜8いずれか1項記載の方法。 - 【請求項10】 担体粒子、特にリポソームが、気管への適用については約
20〜約30μm直径の範囲、気管支への適用については約10〜20μm直径
の範囲、肺胞への適用については約1〜6μm直径、特に約2〜5μm直径の実
質的に均一な粒径を有することを特徴とする請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 担体、特にリポソーム製剤が、長い時間、好ましくは数時
間の持続時間にわたって薬剤を放出することを特徴とする請求項1〜10いずれ
か1項記載の方法。 - 【請求項12】 担体、特にリポソーム製剤が、放出時間にわたりほぼ同じ
放出速度で薬剤を放出することを特徴とする請求項11記載の方法。 - 【請求項13】 前記製剤が、少なくとも1種の麻酔的に活性な薬剤をさら
に含有することを特徴とする請求項1〜12記載いずれか1項記載の方法。 - 【請求項14】 前記製剤が、保存剤、酸化防止剤及び粘稠度形成添加剤等
の添加剤及びアジュバントを含有することを特徴とする請求項1〜13記載いず
れか1項記載の方法。 - 【請求項15】 前記製剤が、活性薬剤を充填した担体を、特にリポソーム
形態で、好ましくはエアゾール形態で、特に粉末エアゾール形態で含有する、下
気道を介する投与にとって適当な形態であることを特徴とする請求項1〜14記
載いずれか1項記載の方法。 - 【請求項16】 前記製剤が、吸入可能な粒子を生成するのに適当である、
医薬的に許容できる固体又は液体組成物中に担体及び薬剤を含有する、成形した
固体医薬貯蔵器の形態、好ましくはリング錠剤、より好ましくはゼラチンカプセ
ル、粉末、スプレー、エマルション、分散液、懸濁液又は溶液の形態であること
を特徴とする請求項1〜14記載いずれか1項記載の方法。 - 【請求項17】 前記製剤が下気道を介する投与にとって適当な形態である
請求項1〜16いずれか1項記載の方法であって、 a)医薬的に許容できるリポソーム膜形成物質を含有するリポソーム;及び b)0.1〜2%のPVPヨード溶液(PVPヨード複合体中で約10%のヨ
ードが利用でき、前記リポソーム膜で少なくともそのほとんどが包まれている)
; を含有し、該リポソームが約1〜約50μmの実質的に均一な粒径を有し、また
、組成物がさらに慣用の医薬組成物の添加剤、アジュバント及び補助物質を含有
する、前記方法。 - 【請求項18】 前記リポソームが、気管への適用については約20〜約3
0μm直径の範囲、気管支への適用については約10〜20μm直径の範囲、肺
胞への適用については約1〜6μm直径、特に約2〜5μm直径の実質的に均一
な粒径を有することを特徴とする請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 前記製剤が、日和見感染又は抑制された免疫系を伴うHI
V感染等の感染症の治療又は軽減に適している請求項1〜18のいずれか1項記
載の方法。 - 【請求項20】 前記製剤が、急性及び慢性気管支炎、肺炎、気管支拡張症
、嚢胞性線維症、ジフテリア及び/又は結核の治療に適している請求項1〜18
のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項21】 前記製剤が、機能上及び美容上の組織再構築及び回復治療
に適している請求項1〜20のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項22】 ヒト又は動物の下気道の感染症を予防又は治療する方法で
あって、前記気道に、少なくとも1種の消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を含有
する医薬製剤であって、薬剤が前記製剤中で粒状担体と一緒になっている医薬製
剤を適用することによる前記方法。 - 【請求項23】 ヒト又は動物の下気道において機能上及び美容上、組織を
再構築及び回復する方法であって、前記気道に、粒状担体と一緒にした、少なく
とも1種の抗炎症剤、特に消毒剤及び/又は創傷治癒促進剤を含有する医薬製剤
を適用することによる前記方法。 - 【請求項24】 前記担体が、リポソーム製剤、マイクロスフィア製剤、ナ
ノ粒子製剤、大孔質粒子製剤又はレーザーパルスポリマーコート分子製剤の少な
くとも1種を含有する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項25】 前記薬剤の少なくとも大部分が、担体、特にリポソーム又
はマイクロスフィア担体内に包まれている請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項26】 抗炎症剤が、消毒剤、抗生物質、副腎皮質ステロイド及び
創傷治癒促進剤から選ばれる請求項23記載の方法。 - 【請求項27】 消毒剤が、酸素−及びハロゲン放出化合物;銀及び水銀化
合物等の金属化合物;なかでも、ホルムアルデヒド放出化合物、アルコール、ア
ルキル−及びアリールフェノールを含むフェノール並びにハロゲン化フェノール
、キノリン及びアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、四級アンモニウム化合物
及びイミニウム塩及びグアニジンを含む有機殺菌剤から選ばれる請求項22又は
23記載の方法。 - 【請求項28】 消毒剤が、水銀化合物等の金属化合物、チモール、オイゲ
ノール及びヘキサクロロフェン等のフェノール誘導体、ヨウ素及びヨウ素複合体
を含む群から選ばれる請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項29】 消毒剤が、ポビドンヨードである請求項22又は23記載
の方法。 - 【請求項30】 創傷治癒促進剤が、デクスパンテノール、アラントイン、
アズレン、タンニン、ビタミンB群化合物、又は同様の作用をする薬剤等の、顆
粒化及び上皮化を促進する薬剤から選ばれる請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項31】 前記製剤が、少なくとも1種の消毒剤及び少なくとも1種
の創傷治癒促進剤を含有する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項32】 担体粒子、特にリポソームが、約1〜約50μmの範囲、
好ましくは約1〜約30μmの範囲の実質的に均一な粒径を有する請求項22又
は23記載の方法。 - 【請求項33】 担体粒子、特にリポソームが、気管への適用については約
20〜約30μm直径の範囲、気管支への適用については約10〜20μm直径
の範囲、肺胞への適用については約1〜6μm直径、特に約2〜5μm直径の実
質的に均一な粒径を有することを特徴とする請求項32記載の方法。 - 【請求項34】 担体、特にリポソーム製剤が、長い時間、好ましくは数時
間の持続時間にわたって薬剤を放出する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項35】 担体、特にリポソーム製剤が、放出時間にわたりほぼ同じ
放出速度で薬剤を放出する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項36】 前記製剤が、少なくとも1種の麻酔的に活性な薬剤をさら
に含有する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項37】 前記製剤が、保存剤、酸化防止剤及び粘稠度形成添加剤等
の添加剤及びアジュバントを含有する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項38】 前記製剤が、活性薬剤を充填した担体を含有する、特にリ
ポソーム形態で、好ましくはエアゾール形態で、特に粉末エアゾール形態で、下
気道を介する投与にとって適当な形態である請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項39】 前記製剤が、吸入可能な粒子を生成するのに適当である、
医薬的に許容できる固体又は液体組成物中に担体及び薬剤を含有する、成形した
固体医薬貯蔵器の形態、好ましくはリング錠剤、より好ましくはゼラチンカプセ
ル、粉末、スプレー、エマルション、分散液、懸濁液又は溶液の形態である請求
項22又は23記載の方法。 - 【請求項40】 前記製剤が下気道を介する投与にとって適当な形態である
請求項22又は23記載の方法であって、 a)医薬的に許容できるリポソーム膜形成物質を含有するリポソーム;及び b)0.1〜2%のPVPヨード溶液(PVPヨード複合体中で約10%のヨ
ードが利用でき、前記リポソーム膜で少なくともそのほとんどが包まれている)
; を含有し、該リポソームが約1〜約50μmの実質的に均一な粒径を有し、また
、組成物がさらに慣用の添加剤、アジュバント及び医薬組成物の補助物質を含有
する前記方法。 - 【請求項41】 前記リポソームが、気管への適用については約20〜約3
0μm直径の範囲、気管支への適用については約10〜20μm直径の範囲、肺
胞への適用については約1〜6μm直径、特に約2〜5μm直径の実質的に均一
な粒径を有する請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項42】 前記製剤が、日和見感染又は抑制された免疫系を伴うHI
V感染等の感染症の治療又は軽減に適している請求項22又は23記載の方法。 - 【請求項43】 前記製剤が、急性及び慢性気管支炎、肺炎、気管支拡張症
、嚢胞性線維症、ジフテリア、結核の治療に適している請求項22又は23記載
の方法。
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