JP2002516269A - 強固に圧縮された固体薬剤原料を含むドラッグデリバリーシステム - Google Patents
強固に圧縮された固体薬剤原料を含むドラッグデリバリーシステムInfo
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Abstract
(57)【要約】
活性物質を含む本質的に等方性の固体状態構造を有する、前記活性物質を含む吸入可能な粒子の生成に適した強固に圧縮された固体医薬剤原料を含むドラッグデリバリーシステムであって、前記強固に圧縮された固体医薬剤原料が粒子担体材料、特にリポソームを含む粒子担体材料と会合している少なくとも1種の活性物質を含むことを特徴とする前記デリバリーシステム。
Description
【0001】 本発明は、強固に圧縮された固体医薬剤原料(stock)を含むドラッグデリバリ
ーシステム、その医薬剤原料を調製するための方法、本発明の固体医薬剤原料の
使用に関する。 薬剤物質の吸入または吸気による肺適用は、例えば、各々の医薬剤をエーロゾ
ルの投与または粉末吸入によって行なわれてきた。エーロゾルはしばしばフルオ
ロ炭化水素または他の炭化水素に基づいているため、一般にはエーロゾルを粉末
吸入に置き換えることが望ましい。 EP 0 407 028は粉末形態による薬剤投与のための装置を開示している。開示さ
れた装置および医薬剤の欠点は、圧縮のため低い圧力がかけられているに過ぎな
いため固体貯蔵器を安全に取り扱うことができないことである。圧縮体はもろく
、注意深く扱わない限り崩壊するかもしれない。 WO 94/14490およびWO 93/29165は吸入による粉末または微粒子適用のための
システムに関する。WO 93/24165の装置は、等方性の構造を有する圧縮錠剤から
粒子を生成することができる。WO 94/14490の圧縮医薬剤は、500MPaまでの圧力
をかけて製造され、従って、EP 0 407 028における圧力よりも数桁高い。WO 94/
14490の圧縮体はEP 0 407 028の圧縮体に比較して有利である。例えば、その強
固さ故に崩壊せず、容易に扱うことができる。更に、圧縮が劣るEP 0 407 028の
圧縮体に比較して水吸収の傾向がない。
ーシステム、その医薬剤原料を調製するための方法、本発明の固体医薬剤原料の
使用に関する。 薬剤物質の吸入または吸気による肺適用は、例えば、各々の医薬剤をエーロゾ
ルの投与または粉末吸入によって行なわれてきた。エーロゾルはしばしばフルオ
ロ炭化水素または他の炭化水素に基づいているため、一般にはエーロゾルを粉末
吸入に置き換えることが望ましい。 EP 0 407 028は粉末形態による薬剤投与のための装置を開示している。開示さ
れた装置および医薬剤の欠点は、圧縮のため低い圧力がかけられているに過ぎな
いため固体貯蔵器を安全に取り扱うことができないことである。圧縮体はもろく
、注意深く扱わない限り崩壊するかもしれない。 WO 94/14490およびWO 93/29165は吸入による粉末または微粒子適用のための
システムに関する。WO 93/24165の装置は、等方性の構造を有する圧縮錠剤から
粒子を生成することができる。WO 94/14490の圧縮医薬剤は、500MPaまでの圧力
をかけて製造され、従って、EP 0 407 028における圧力よりも数桁高い。WO 94/
14490の圧縮体はEP 0 407 028の圧縮体に比較して有利である。例えば、その強
固さ故に崩壊せず、容易に扱うことができる。更に、圧縮が劣るEP 0 407 028の
圧縮体に比較して水吸収の傾向がない。
【0002】 リポソームは良く知られた医薬組成物の担体である。リポソームによる医薬剤
適用の利点は、幾つかの考察の主題であった。リポソームの肺適用は感染症およ
び喘息の治療において大きな利益を与えていた(例えば、"Medical application
s of liposomes"中のH. Schreier, Pulmonary applications of liposomes、Pap
hadjopoulosとLasic編集、Elsevier, 1997;RJ Gonzalez-RothiとH. Schreier,
Pulmonary delivery of liposome encapsulated drugs in asthma therapy, Cli
n. Immunother. 4, 331-337, 1995;H.schreier, R.J. Gonzalez-Rothi, A.A. S
tecenko, Pulmonary delivery of liposomes, J. Controlled Release 24, 209-
223, 1993を参照せよ。)疾病肺は特に医薬剤エーロゾルの吸入による局所治療
を利用しやすい(H.SchreierとS.M. Sawyer, Liposomal DNA vectors for cysti
c fibrosis gene therapy, Current applications, limitations, and future d
irections, Adv. Drug. Del. Rev. 19, 73-87, 1996;L. GagneとSchreier, Aer
osolization of plasmid DNA, Protective effects of solute condensing aget
ns, and liposome carriers, Proceed. Intern. Symp. Contreol. Rel. Bioact.
Mater., 1997)。用量計量吸入装置(metered dose inhalers; MDI)による抗喘
息薬および抗アレルギー薬デリバリーは広く使用されているが、エーロゾル化さ
れた抗微生物薬、例えば、嚢胞性線維症の処置のためのアミノグリコシド、子供
の呼吸合包体ウイルス感染のためのリバビリンおよび、免疫低下患者の肺ニュー
モシスティス-カリニ感染治療のためのペンタミジンは最近導入されたに過ぎな
い(WO 96/27393, H. Schreier, K.J., McNicol, M. Ausborn, D.W. Soucy, H.
Derendrof, A.A. Stecenko, R.J. Gonzalez-Rothi, Pulmonary delivery of ami
kacin liposomes and acute liposome toxicity in the sheep, Int. J. Pharma
ceut. 87, 193-193, 1992)。
適用の利点は、幾つかの考察の主題であった。リポソームの肺適用は感染症およ
び喘息の治療において大きな利益を与えていた(例えば、"Medical application
s of liposomes"中のH. Schreier, Pulmonary applications of liposomes、Pap
hadjopoulosとLasic編集、Elsevier, 1997;RJ Gonzalez-RothiとH. Schreier,
Pulmonary delivery of liposome encapsulated drugs in asthma therapy, Cli
n. Immunother. 4, 331-337, 1995;H.schreier, R.J. Gonzalez-Rothi, A.A. S
tecenko, Pulmonary delivery of liposomes, J. Controlled Release 24, 209-
223, 1993を参照せよ。)疾病肺は特に医薬剤エーロゾルの吸入による局所治療
を利用しやすい(H.SchreierとS.M. Sawyer, Liposomal DNA vectors for cysti
c fibrosis gene therapy, Current applications, limitations, and future d
irections, Adv. Drug. Del. Rev. 19, 73-87, 1996;L. GagneとSchreier, Aer
osolization of plasmid DNA, Protective effects of solute condensing aget
ns, and liposome carriers, Proceed. Intern. Symp. Contreol. Rel. Bioact.
Mater., 1997)。用量計量吸入装置(metered dose inhalers; MDI)による抗喘
息薬および抗アレルギー薬デリバリーは広く使用されているが、エーロゾル化さ
れた抗微生物薬、例えば、嚢胞性線維症の処置のためのアミノグリコシド、子供
の呼吸合包体ウイルス感染のためのリバビリンおよび、免疫低下患者の肺ニュー
モシスティス-カリニ感染治療のためのペンタミジンは最近導入されたに過ぎな
い(WO 96/27393, H. Schreier, K.J., McNicol, M. Ausborn, D.W. Soucy, H.
Derendrof, A.A. Stecenko, R.J. Gonzalez-Rothi, Pulmonary delivery of ami
kacin liposomes and acute liposome toxicity in the sheep, Int. J. Pharma
ceut. 87, 193-193, 1992)。
【0003】 この技術分野において他の特定の粒子担体が記載されており、それらはリポソ
ームと同等である。これらには、ミクロスフェア、ナノ粒子、大多孔性粒子(La
rge Porous Particle)、パルスレーザーコーティング分子、人工ウイルスエン
ベロープ等が含まれる。 その他の粒子担体が使用される場合、それらは一般にこの技術分野で知られて
いるように調製される。従って、治療剤または化粧品剤の広範なデリバリーに使
用されるクミロスフェアは、例えばWO 95/15118中に記載されたように製造され
る。
ームと同等である。これらには、ミクロスフェア、ナノ粒子、大多孔性粒子(La
rge Porous Particle)、パルスレーザーコーティング分子、人工ウイルスエン
ベロープ等が含まれる。 その他の粒子担体が使用される場合、それらは一般にこの技術分野で知られて
いるように調製される。従って、治療剤または化粧品剤の広範なデリバリーに使
用されるクミロスフェアは、例えばWO 95/15118中に記載されたように製造され
る。
【0004】 ある場合には、ナノ粒子が使用されるであろう。但し、それらが充分な量の活
性薬剤を装荷することができ、本発明に従って、より低い呼吸器道へ投与するこ
とができることを条件とする。これらはこの技術分野で知られた方法、例えば、
"Drugs delilvered to the lung", 要約IV、Hilton Head Island Converence, M
ay 1998においてHeyder(GSF Munchen)が記載したような方法によって調製するこ
とができる。 パルスレーザー沈着(PLD)装置および短い非水性工程において医薬剤粉末を被
覆するためのポリマー標的の使用も本発明の粒子調製物の形成に適している。こ
れらは、例えば、Taltonら、"Novel Coating Mehtod for Improved Dry Deliver
y"、Univ. of Florida UF 1887(1998)に記載されている。 更に適切なデリバリー系では"Large Porous Particles for Pulmonary Drug D
elivery"(Scinece, 20. June 1997, 第276巻、p.1868-1871)にDavid A. Edwared
らよって記載されているような大多孔性粒子を使用する。
性薬剤を装荷することができ、本発明に従って、より低い呼吸器道へ投与するこ
とができることを条件とする。これらはこの技術分野で知られた方法、例えば、
"Drugs delilvered to the lung", 要約IV、Hilton Head Island Converence, M
ay 1998においてHeyder(GSF Munchen)が記載したような方法によって調製するこ
とができる。 パルスレーザー沈着(PLD)装置および短い非水性工程において医薬剤粉末を被
覆するためのポリマー標的の使用も本発明の粒子調製物の形成に適している。こ
れらは、例えば、Taltonら、"Novel Coating Mehtod for Improved Dry Deliver
y"、Univ. of Florida UF 1887(1998)に記載されている。 更に適切なデリバリー系では"Large Porous Particles for Pulmonary Drug D
elivery"(Scinece, 20. June 1997, 第276巻、p.1868-1871)にDavid A. Edwared
らよって記載されているような大多孔性粒子を使用する。
【0005】 以下では、リポソームについて言及するが、本発明はリポソームと共に、また
はリポソームの代わりにそのような他の適切な粒子担体を用いて行なうことがで
きることは言うまでもない。 薬剤の肺デリバリーは(i)呼吸及びエーロゾルの吸入を調整するために患者
を訓練する必要があること、(ii)大部分の薬剤の急速な吸収、高頻度の投薬の
必要性はしばしば全身性副作用の要因となること、(iii)薬剤の水溶解度が低
く、そのため気道の局所的適刺激および炎症を引き起こすことがあり、あるいは
エーロゾルの使用を完全に阻害すること、および、(iv)細胞内病原因子を処置
するには医薬剤の細胞浸透性が劣ること、によって複雑化している。そのような
問題の例として、リバビリンエーロゾルの論議ある使用が挙げられる。この使用
は、過剰なエーロゾル投与(「エーロゾルテント」)、バルブの頻繁な監視、チ
ューブ交換、および薬剤の沈着を防止するための気管内チューブ吸引を必要とす
るが、一方、臨床効果はせいぜい中程度である。肺への薬剤デリバリーの治療上
望ましくない側面は、大部分の医薬剤の肺からの迅速な吸収、それによる例えば
気管支拡張薬およびコルチコステロイドの高頻度の投薬必要性である。
はリポソームの代わりにそのような他の適切な粒子担体を用いて行なうことがで
きることは言うまでもない。 薬剤の肺デリバリーは(i)呼吸及びエーロゾルの吸入を調整するために患者
を訓練する必要があること、(ii)大部分の薬剤の急速な吸収、高頻度の投薬の
必要性はしばしば全身性副作用の要因となること、(iii)薬剤の水溶解度が低
く、そのため気道の局所的適刺激および炎症を引き起こすことがあり、あるいは
エーロゾルの使用を完全に阻害すること、および、(iv)細胞内病原因子を処置
するには医薬剤の細胞浸透性が劣ること、によって複雑化している。そのような
問題の例として、リバビリンエーロゾルの論議ある使用が挙げられる。この使用
は、過剰なエーロゾル投与(「エーロゾルテント」)、バルブの頻繁な監視、チ
ューブ交換、および薬剤の沈着を防止するための気管内チューブ吸引を必要とす
るが、一方、臨床効果はせいぜい中程度である。肺への薬剤デリバリーの治療上
望ましくない側面は、大部分の医薬剤の肺からの迅速な吸収、それによる例えば
気管支拡張薬およびコルチコステロイドの高頻度の投薬必要性である。
【0006】 粒子担体、特にリポソームは従来のエーロゾルデリバリーにおいて遭遇する問
題の幾つかを緩和する。それは、それらが(i)低溶解性物質に対して可溶化マ
トリックスとして機能することができ;(ii)肺内徐放性貯蔵器として働くこと
ができ、かつ(iii)薬剤の細胞内への、特に、肺胞マクロファージ内へのデリ
バリーを容易にすることができるからである。従って、リポソームは(i)肺組
織の局所刺激を防止し肺毒性を低減する手段、(ii)局所的な治療薬剤レベルを
持続させる手段(iii)細胞内、例えば感染肺胞マクロファージ内の薬剤濃度を
上昇させる手段を提供し得る。リポソームによる肺デリバリーについて考えられ
ている薬剤には抗癌剤、抗微生物化合物、ペプチド、酵素、抗喘息剤および抗ア
レルギー化合物およびクロモリンナトリウムが含まれる。また、免疫調節物質、
免疫抑制剤、抗ウイルス剤および抗微生物剤および遺伝子構築物も考慮されてい
る。
題の幾つかを緩和する。それは、それらが(i)低溶解性物質に対して可溶化マ
トリックスとして機能することができ;(ii)肺内徐放性貯蔵器として働くこと
ができ、かつ(iii)薬剤の細胞内への、特に、肺胞マクロファージ内へのデリ
バリーを容易にすることができるからである。従って、リポソームは(i)肺組
織の局所刺激を防止し肺毒性を低減する手段、(ii)局所的な治療薬剤レベルを
持続させる手段(iii)細胞内、例えば感染肺胞マクロファージ内の薬剤濃度を
上昇させる手段を提供し得る。リポソームによる肺デリバリーについて考えられ
ている薬剤には抗癌剤、抗微生物化合物、ペプチド、酵素、抗喘息剤および抗ア
レルギー化合物およびクロモリンナトリウムが含まれる。また、免疫調節物質、
免疫抑制剤、抗ウイルス剤および抗微生物剤および遺伝子構築物も考慮されてい
る。
【0007】 本発明の目的は、活性物質の肺デリバリーのための、リポソームまたはそのよ
うな他の粒子担体と会合したドラッグデリバリーシステムを提供することである
。本発明の他の目的は、活性物質を含む吸入可能な粒子を生成するために適した
強固に圧縮された固体医薬剤原料を提供することである。
うな他の粒子担体と会合したドラッグデリバリーシステムを提供することである
。本発明の他の目的は、活性物質を含む吸入可能な粒子を生成するために適した
強固に圧縮された固体医薬剤原料を提供することである。
【0008】 本発明のドラッグデリバリーシステムは、活性物質を含む、本質的に等方性の
固体状態構造を有する強固に圧縮された固体医薬剤原料を含み、前記原料は前記
活性物質を含む吸入可能な粒子を生成するために適しており、その強固に圧縮さ
れた固体医薬剤原料はリポソームのような粒子担体と会合した少なくとも一種の
活性物質を含む。本発明は特に、リポソームはそのリポソームを含む強固に圧縮
された固体医薬剤原料を形成するために加えられることのある高圧に耐え得ると
いう予想外の発見に基づいている。更に、活性物質を装荷した又は活性薬剤と会
合した担体、特にリポソームは、例えばリポソームを含む粉末が例えばWO93/241
65(引用により本明細書に含まれるものとする)に記載された装置で行なわれる
摩擦的(abrading)方法によってこの強固に圧縮された医薬剤原料から形成される
際に、空にならない又は完全には破壊されないことは驚くべきことである。好ま
しくは、WO 94/14490(引用により本明細書に含まれるものとする)に従って、5
00MPaまでの圧力が加えられる。
固体状態構造を有する強固に圧縮された固体医薬剤原料を含み、前記原料は前記
活性物質を含む吸入可能な粒子を生成するために適しており、その強固に圧縮さ
れた固体医薬剤原料はリポソームのような粒子担体と会合した少なくとも一種の
活性物質を含む。本発明は特に、リポソームはそのリポソームを含む強固に圧縮
された固体医薬剤原料を形成するために加えられることのある高圧に耐え得ると
いう予想外の発見に基づいている。更に、活性物質を装荷した又は活性薬剤と会
合した担体、特にリポソームは、例えばリポソームを含む粉末が例えばWO93/241
65(引用により本明細書に含まれるものとする)に記載された装置で行なわれる
摩擦的(abrading)方法によってこの強固に圧縮された医薬剤原料から形成される
際に、空にならない又は完全には破壊されないことは驚くべきことである。好ま
しくは、WO 94/14490(引用により本明細書に含まれるものとする)に従って、5
00MPaまでの圧力が加えられる。
【0009】 驚いたことに、薬剤−会合リポソームは(WO 97/14490におけるような)圧縮
工程および(WO 93/24165におけるような)摩擦工程で全く無傷かつ外見的に無
変化で耐える。 本発明によれば、担体と会合した活性物質がその担体内部および/または担体
上に配置されていることが好ましい。好ましくは、活性物質は、例えば、リポソ
ームに取り込まれ、または、リポソームが活性物質で装荷、すなわち、活性物質
がリポソームに被包化されている。しかしながら、装荷工程において、活性物質
がリポソームを包む外膜にも取り込まれることもよく起こり、あるいは、リポソ
ーム膜の外表面に取り込まれることすらあり、その結果、この場合には活性物質
はリポソームの内部部分から放出されるだけでなく、リポソームの膜または殻か
らも放出される。 粒子担体、特にリポソームの性質は基本的には本発明のドラッグデリバリーシ
ステムに関して決定的ではない。負に帯電したリポソーム、中性のリポソームお
よび正に帯電したリポソームおよびWO 96/27393に記載された脂質複合体を含む
、あらゆる種類のリポソームは、圧縮して本発明の強固に圧縮された医薬剤原料
となり得る。我々の従前の出願(現在EP 0 639 373)に記載したようなリポソー
ムも本発明の実施に使用することができる。
工程および(WO 93/24165におけるような)摩擦工程で全く無傷かつ外見的に無
変化で耐える。 本発明によれば、担体と会合した活性物質がその担体内部および/または担体
上に配置されていることが好ましい。好ましくは、活性物質は、例えば、リポソ
ームに取り込まれ、または、リポソームが活性物質で装荷、すなわち、活性物質
がリポソームに被包化されている。しかしながら、装荷工程において、活性物質
がリポソームを包む外膜にも取り込まれることもよく起こり、あるいは、リポソ
ーム膜の外表面に取り込まれることすらあり、その結果、この場合には活性物質
はリポソームの内部部分から放出されるだけでなく、リポソームの膜または殻か
らも放出される。 粒子担体、特にリポソームの性質は基本的には本発明のドラッグデリバリーシ
ステムに関して決定的ではない。負に帯電したリポソーム、中性のリポソームお
よび正に帯電したリポソームおよびWO 96/27393に記載された脂質複合体を含む
、あらゆる種類のリポソームは、圧縮して本発明の強固に圧縮された医薬剤原料
となり得る。我々の従前の出願(現在EP 0 639 373)に記載したようなリポソー
ムも本発明の実施に使用することができる。
【0010】 好ましくは、少なくとも1種の活性物質と会合したリポソームは、充填剤のよ
うな少なくとも1種の補助剤と一緒にされる。好ましくは、補助剤は製薬的に許
容できる充填剤、例えば、生理学的に許容できる糖または塩から選ばれる材料で
ある。特に好ましいのは、ラクトース、トレハロース、グルコース、マンニット
、塩化ナトリウムおよびそれらの組み合わせから選ばれる補助剤である。補助剤
としてラクトースを、1質量部のリポソームに対して少なくともラクトース100
質量部の比で使用することが好ましい。好ましい実施態様では、本発明のドラッ
グデリバリーシステムの医薬剤原料は等方的圧縮により50〜500MPaの圧力で圧縮
される。
うな少なくとも1種の補助剤と一緒にされる。好ましくは、補助剤は製薬的に許
容できる充填剤、例えば、生理学的に許容できる糖または塩から選ばれる材料で
ある。特に好ましいのは、ラクトース、トレハロース、グルコース、マンニット
、塩化ナトリウムおよびそれらの組み合わせから選ばれる補助剤である。補助剤
としてラクトースを、1質量部のリポソームに対して少なくともラクトース100
質量部の比で使用することが好ましい。好ましい実施態様では、本発明のドラッ
グデリバリーシステムの医薬剤原料は等方的圧縮により50〜500MPaの圧力で圧縮
される。
【0011】 この少なくとも1種の活性物質は、リポソームに装荷できるかまたは会合し得
る限り基本的に医薬的または生物学的効果を示すいかなる物質であってよく、例
えば低分子から人工ヒト染色体まで含まれ得る。特に、この少なくとも1種の活
性物質は、以下の群より選ばれる: − サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、バンブテロール(bambute
rol)のような短時間効果持続性β2-交感神経興奮薬、 − サルメテロール、フォルモテロールのような、長時間効果持続性β2-交感神
経興奮物質、 − ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンのような吸入目的のコルチコス
テロイド、 − イパトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドのような抗コリン作動
性物質、 −DSCG、ネドクロミル(nedocromile)のような非ステロイド抗アレルギー物質、 −抗炎症物質、特に抗生物質および/またはポビドン-イオジンのような殺菌剤
、 および、これらの組み合わせ。
る限り基本的に医薬的または生物学的効果を示すいかなる物質であってよく、例
えば低分子から人工ヒト染色体まで含まれ得る。特に、この少なくとも1種の活
性物質は、以下の群より選ばれる: − サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、バンブテロール(bambute
rol)のような短時間効果持続性β2-交感神経興奮薬、 − サルメテロール、フォルモテロールのような、長時間効果持続性β2-交感神
経興奮物質、 − ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンのような吸入目的のコルチコス
テロイド、 − イパトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドのような抗コリン作動
性物質、 −DSCG、ネドクロミル(nedocromile)のような非ステロイド抗アレルギー物質、 −抗炎症物質、特に抗生物質および/またはポビドン-イオジンのような殺菌剤
、 および、これらの組み合わせ。
【0012】 さらに、本発明のドラッグデリバリーの医薬剤原料中の少なくとも1種の活性
物質は以下から選ばれてよい: − ペニシリン、セファロスポリン、イミピネム(imipinem)のようなβ-ラクタ
ム抗生物質;トブラマイシン、ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド;オフ
ロキサシン、シプロフロキサシンのようなジャイレース阻害剤、 − ガンシクロビル、アジドチミジンのような抗ウイルス物質、 − ポリエム(polyeme)、アゾールのような抗真菌物質、 −ハシカ、ドイツハシカ、ジフテリア、百日咳、ポリオその他に対するワクチン
、 −本質的にウイルス性または細菌性成分からなるワクチン、 −特定の抗原の生成をコードするDNAを含むワクチン、 −モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニ
ル、アルフェンタニル、スルフェンタニルその他のような、苦痛の除去及び治療
用オピオイド、 −オリゴ/ポリリボ核酸、および/またはオリゴ/ポリデオキシリボ核酸のよう
な抗−感染物質、 −ペプチド、インシュリンのようなポリペプチド、低分子および高分子ヘパリン
、 −成長因子、甲状腺ホルモン、性ホルモン、カルシトニンのようなホルモン、 およびそれらの組み合わせ。
物質は以下から選ばれてよい: − ペニシリン、セファロスポリン、イミピネム(imipinem)のようなβ-ラクタ
ム抗生物質;トブラマイシン、ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド;オフ
ロキサシン、シプロフロキサシンのようなジャイレース阻害剤、 − ガンシクロビル、アジドチミジンのような抗ウイルス物質、 − ポリエム(polyeme)、アゾールのような抗真菌物質、 −ハシカ、ドイツハシカ、ジフテリア、百日咳、ポリオその他に対するワクチン
、 −本質的にウイルス性または細菌性成分からなるワクチン、 −特定の抗原の生成をコードするDNAを含むワクチン、 −モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニ
ル、アルフェンタニル、スルフェンタニルその他のような、苦痛の除去及び治療
用オピオイド、 −オリゴ/ポリリボ核酸、および/またはオリゴ/ポリデオキシリボ核酸のよう
な抗−感染物質、 −ペプチド、インシュリンのようなポリペプチド、低分子および高分子ヘパリン
、 −成長因子、甲状腺ホルモン、性ホルモン、カルシトニンのようなホルモン、 およびそれらの組み合わせ。
【0013】 特別な予防措置を取らない限り、本発明は吸湿性物質、容易に酸化される物質
、及び光に曝露されると不安定ないくつかの物質にはあまり適していない。しか
しながら、両親媒性を形成するリポソーム膜、リポソームの内部物質、および/
または補助剤又は担体材料に、そのような感受性の高い物質であっても本発明の
使用にために充分な保護と安定性を与えるように、適切な保護物質を加えること
がしばしば可能である。 本発明の強固に圧縮した医薬剤原料から粒子材料を生成するために、固体前駆
体から粉末を生成するために適切などんな方法も使用できる。特に好ましいのは
、微粒子化方法または摩擦法、特に、EP 0 407 028(引用により本明細書に含ま
れるとする)およびWO 94/14490(引用により本明細書に含まれるとする)に開
示された方法である。 強固に圧縮された医薬剤原料から生成される粒子は、好ましくは0.1〜50μmの
大きさを有し、より好ましくは肺への適用において使用される場合は1〜8μm
の大きさを有する。それぞれの粒子サイズは、鼻への適用に使用する場合は好ま
しくは1〜15μmである。
、及び光に曝露されると不安定ないくつかの物質にはあまり適していない。しか
しながら、両親媒性を形成するリポソーム膜、リポソームの内部物質、および/
または補助剤又は担体材料に、そのような感受性の高い物質であっても本発明の
使用にために充分な保護と安定性を与えるように、適切な保護物質を加えること
がしばしば可能である。 本発明の強固に圧縮した医薬剤原料から粒子材料を生成するために、固体前駆
体から粉末を生成するために適切などんな方法も使用できる。特に好ましいのは
、微粒子化方法または摩擦法、特に、EP 0 407 028(引用により本明細書に含ま
れるとする)およびWO 94/14490(引用により本明細書に含まれるとする)に開
示された方法である。 強固に圧縮された医薬剤原料から生成される粒子は、好ましくは0.1〜50μmの
大きさを有し、より好ましくは肺への適用において使用される場合は1〜8μm
の大きさを有する。それぞれの粒子サイズは、鼻への適用に使用する場合は好ま
しくは1〜15μmである。
【0014】 本発明のドラッグデリバリーシステムにおいて使用すべき医薬剤原料の調製方
法は、粒子担体、特にリポソームを調製し、それ自体既知の方法で装荷する工程
を含む。場合により、装荷された担体粒子は少なくとも1種の補助剤と混合され
、続いて静水圧プレスにより成型体へ形成される。好ましくは、与えられる圧力
は50〜500MPaの範囲である。成型体はWO 93/24165に開示された装置で使用する
ため形作られるのが好ましい。これは特にWO 94/14490に開示されたような環状
の錠剤である。担体がリポソーム材料である場合には、乾燥脂質膜、例えば、ホ
スファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールの乾燥脂質膜が水性溶液
、好ましくは生理的溶液中に分散していてよい。それぞれの活性物質は同じ溶液
中に存在し、補助剤も(場合によっては)そこに存在する。この分散液は成分をよ
く混合することにより、例えば振盪による混合により処理される。次に、この分
散液は1以上の凍結-融解サイクルを受けて乳化、好ましくは膜と通して押し出さ
れることにより乳化される。凍結-融解および乳化サイクルは数回繰り返される
。未被包化活性物質を除去するために、リポソームと活性物質の分離のための方
法が使用される。これらの方法は当業者によく知られており、被包化すべき活性
物質の大きさに依存して選ばれる。例えば、リポソーム分散液から低分子の活性
物質を分離すべきときは、これは混合物を透析することによって行なってよい。
最終分散液は更に加工され、例えば、続いて凍結および凍結乾燥によって処理さ
れる。固体材料、好ましくは凍結乾燥によって調製されたものは粉砕されて粗い
リポソーム顆粒を生じる。この顆粒は補助剤と混合され、続いて50〜500MPaの圧
力で圧縮される。固体の、滑らかな表面を有する非脆弱錠剤がこのような手順で
得られる。
法は、粒子担体、特にリポソームを調製し、それ自体既知の方法で装荷する工程
を含む。場合により、装荷された担体粒子は少なくとも1種の補助剤と混合され
、続いて静水圧プレスにより成型体へ形成される。好ましくは、与えられる圧力
は50〜500MPaの範囲である。成型体はWO 93/24165に開示された装置で使用する
ため形作られるのが好ましい。これは特にWO 94/14490に開示されたような環状
の錠剤である。担体がリポソーム材料である場合には、乾燥脂質膜、例えば、ホ
スファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールの乾燥脂質膜が水性溶液
、好ましくは生理的溶液中に分散していてよい。それぞれの活性物質は同じ溶液
中に存在し、補助剤も(場合によっては)そこに存在する。この分散液は成分をよ
く混合することにより、例えば振盪による混合により処理される。次に、この分
散液は1以上の凍結-融解サイクルを受けて乳化、好ましくは膜と通して押し出さ
れることにより乳化される。凍結-融解および乳化サイクルは数回繰り返される
。未被包化活性物質を除去するために、リポソームと活性物質の分離のための方
法が使用される。これらの方法は当業者によく知られており、被包化すべき活性
物質の大きさに依存して選ばれる。例えば、リポソーム分散液から低分子の活性
物質を分離すべきときは、これは混合物を透析することによって行なってよい。
最終分散液は更に加工され、例えば、続いて凍結および凍結乾燥によって処理さ
れる。固体材料、好ましくは凍結乾燥によって調製されたものは粉砕されて粗い
リポソーム顆粒を生じる。この顆粒は補助剤と混合され、続いて50〜500MPaの圧
力で圧縮される。固体の、滑らかな表面を有する非脆弱錠剤がこのような手順で
得られる。
【0015】 本発明のドラッグデリバリーシステムにおいて使用すべき強固に圧縮された固
体医薬剤原料は吸気および/または吸入によって投与される粒子を生成するため
に有用である。この強固に圧縮された固体医薬剤は気道の疾病および異常の通常
の治療に使用することができ、器官の疾病および異常の通常の治療に使用するこ
とができる。本発明の医薬剤原料は遺伝子治療および/またはワクチン接種にも
使用することができる。 遺伝子治療は遺伝性疾病、腫瘍性疾病および感染疾病の臨床的に実行可能な治
療計画として出現した。その傑出した例は嚢胞性繊維症、嚢胞性繊維症膜貫通導
電率調節因子(CFTR)の感作によって生じる遺伝的疾病である。遺伝子構築物のリ
ポソーム性担体の肺デリバリーのために最近強く注意を引いた。しかしながら、
リポソームと一緒またはリポソームを伴わないDNAの通常の噴霧器を通した反復
循環は、DNAに対して有害であり、噴霧開始から数分以内に完全な分解につなが
ることが実験的に示されている。これらに加えて、他の一般的なリポソーム-関
連安定性の考察という観点から、遺伝子治療はかなり濃縮した用量のDNA複合体
またはリポソーム内に被包化されたDNAがデリバリーされることを要求する。し
かしながら、DNA/脂質の濃縮溶液は、凝集しやすく沈殿し易く、そのため水性
分散の噴霧化を非実用的なものにする。しかしながら、強固に圧縮された医薬剤
原料を用いる本発明のドラッグデリバリーシステムは先行技術で知られた他のDN
A/リポソーム投与方法の欠点を克服することができる。他の遺伝子治療目的物
は、第IX因子のキュアリングおよびα1-抗トリプシン遺伝子欠損および第VIII因
子産生欠損または血液凝固カスケード中の他の重要なタンパク質の産生欠損と関
連した血友病の治療であろう。勿論、上述の遺伝子治療標的は例示目的で述べら
れたことは言うまでもない。これらは本発明の範囲を制限することを意図したも
のではない。
体医薬剤原料は吸気および/または吸入によって投与される粒子を生成するため
に有用である。この強固に圧縮された固体医薬剤は気道の疾病および異常の通常
の治療に使用することができ、器官の疾病および異常の通常の治療に使用するこ
とができる。本発明の医薬剤原料は遺伝子治療および/またはワクチン接種にも
使用することができる。 遺伝子治療は遺伝性疾病、腫瘍性疾病および感染疾病の臨床的に実行可能な治
療計画として出現した。その傑出した例は嚢胞性繊維症、嚢胞性繊維症膜貫通導
電率調節因子(CFTR)の感作によって生じる遺伝的疾病である。遺伝子構築物のリ
ポソーム性担体の肺デリバリーのために最近強く注意を引いた。しかしながら、
リポソームと一緒またはリポソームを伴わないDNAの通常の噴霧器を通した反復
循環は、DNAに対して有害であり、噴霧開始から数分以内に完全な分解につなが
ることが実験的に示されている。これらに加えて、他の一般的なリポソーム-関
連安定性の考察という観点から、遺伝子治療はかなり濃縮した用量のDNA複合体
またはリポソーム内に被包化されたDNAがデリバリーされることを要求する。し
かしながら、DNA/脂質の濃縮溶液は、凝集しやすく沈殿し易く、そのため水性
分散の噴霧化を非実用的なものにする。しかしながら、強固に圧縮された医薬剤
原料を用いる本発明のドラッグデリバリーシステムは先行技術で知られた他のDN
A/リポソーム投与方法の欠点を克服することができる。他の遺伝子治療目的物
は、第IX因子のキュアリングおよびα1-抗トリプシン遺伝子欠損および第VIII因
子産生欠損または血液凝固カスケード中の他の重要なタンパク質の産生欠損と関
連した血友病の治療であろう。勿論、上述の遺伝子治療標的は例示目的で述べら
れたことは言うまでもない。これらは本発明の範囲を制限することを意図したも
のではない。
【0016】 それぞれの構造物または物質を本発明のドラッグデリバリーシステムでデリバ
リーすることによりワクチン接種も行なうことができる。この場合には、免疫応
答を誘導するための通常のビヒクルを本発明の強固に圧縮された医薬剤原料中に
存在するリポソームのような担体によって投与することができる。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図しており、本発明の範
囲を限定または制限することを意図していない。
リーすることによりワクチン接種も行なうことができる。この場合には、免疫応
答を誘導するための通常のビヒクルを本発明の強固に圧縮された医薬剤原料中に
存在するリポソームのような担体によって投与することができる。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図しており、本発明の範
囲を限定または制限することを意図していない。
【0017】 実施例I 5.76gのホスファチジルコリンおよび0.64gのホスファチジルグリセロールを、
3.8gのフルオレセインイソチオシアネート-デキストラン(FITC-デキストラン)
および28.8gのα-ラクトースを含む160mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に分散
させた。この分散液を手動で2時間振盪し、次に凍結-融解サイクルにかけ、Emu
lsiFex-C5(Avestin)ホモゲナイザーを用いて、100nm孔サイズの膜(Poretic)を通
して10分間押出し、20.7MPa(3,000psi)を越えない圧力で乳化した。凍結−
融解および押出しサイクルを3回繰り返した。未被包化FITC-デキストランを除
去するために、リポソーム分散液をカットオフ分子量18,000の中空繊維カートリ
ッジを用いて流速8〜10ml/分でラクトース溶液(1,800gのα-ラクトース/10L
PBS)に対して透析した。3回の透析サイクルの後、蛍光濃度は日立F-2000蛍光
分光計による測定では最初の濃度のおよそ50%で一定に保たれた。最終分散液を
ドライアイスとエタノール混合物中で凍結し凍結乾燥器(Edwards Supermodulyo
)に移した。凍結調製物を-40℃および0.07mbarにて48時間凍結乾燥し、続いて
、25℃にて4時間二次乾燥した。真空を乾燥窒素に置き換えた。収量は41.7gで
あった。凍結乾燥ケーキを粉砕し、自由に流れる、粗リポソーム顆粒を生じさせ
る。この顆粒をラクトースと1:10の比で混合し、等方的に150MPaでおよそ60秒間
圧縮した。WO 93/24165の装置のプラスティックホルダー上にマウントされた、
なめらかな表面を有する固体の非-脆弱錠剤が作成され、プラスティック容器内
で室温にて保存した。錠剤を20回動作(actuated)させた。各動作毎に錠剤から削
ぎ取られた総質量および各動作ごとのFITC-デキストラン含量を測定した。全デ
リバリー質量である9.66±0.99mgが見出され、FITC-デキストラン208±63F.U.を
含んでいた。
3.8gのフルオレセインイソチオシアネート-デキストラン(FITC-デキストラン)
および28.8gのα-ラクトースを含む160mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に分散
させた。この分散液を手動で2時間振盪し、次に凍結-融解サイクルにかけ、Emu
lsiFex-C5(Avestin)ホモゲナイザーを用いて、100nm孔サイズの膜(Poretic)を通
して10分間押出し、20.7MPa(3,000psi)を越えない圧力で乳化した。凍結−
融解および押出しサイクルを3回繰り返した。未被包化FITC-デキストランを除
去するために、リポソーム分散液をカットオフ分子量18,000の中空繊維カートリ
ッジを用いて流速8〜10ml/分でラクトース溶液(1,800gのα-ラクトース/10L
PBS)に対して透析した。3回の透析サイクルの後、蛍光濃度は日立F-2000蛍光
分光計による測定では最初の濃度のおよそ50%で一定に保たれた。最終分散液を
ドライアイスとエタノール混合物中で凍結し凍結乾燥器(Edwards Supermodulyo
)に移した。凍結調製物を-40℃および0.07mbarにて48時間凍結乾燥し、続いて
、25℃にて4時間二次乾燥した。真空を乾燥窒素に置き換えた。収量は41.7gで
あった。凍結乾燥ケーキを粉砕し、自由に流れる、粗リポソーム顆粒を生じさせ
る。この顆粒をラクトースと1:10の比で混合し、等方的に150MPaでおよそ60秒間
圧縮した。WO 93/24165の装置のプラスティックホルダー上にマウントされた、
なめらかな表面を有する固体の非-脆弱錠剤が作成され、プラスティック容器内
で室温にて保存した。錠剤を20回動作(actuated)させた。各動作毎に錠剤から削
ぎ取られた総質量および各動作ごとのFITC-デキストラン含量を測定した。全デ
リバリー質量である9.66±0.99mgが見出され、FITC-デキストラン208±63F.U.を
含んでいた。
【0018】 実施例II 上述の手順をEP 0 639 373 に従って作成したリポソームを用いて以下のよう
に繰り返した: 表面の増加のためにガラスビーズを入れた1000mlのガラスフラスコ中で、51.9
mgのコレステロールおよび213mgの水素化ダイズレシチンを充分量のメタノール
とクロロホルムの2:1混合物に溶解した。次にフラスコの内部表面上およびビ
ーズ上にフィルムが形成されるまで溶媒を真空下で蒸発させた。 2.4gのPVPイオジン(利用可能ヨウ素約10%を含む)を別個に12mlの水に溶解
した。 また別の容器に、8.77gの塩化ナトリウムおよび1.78gのNa2HPO4・2H2Oを400ml
の水に溶解した。総体積980mlにするために更に水を加え、次に、12mlの1N塩酸
を加えてpHを7.4にした。次にこの溶液を水で正確に1000mlにした。
に繰り返した: 表面の増加のためにガラスビーズを入れた1000mlのガラスフラスコ中で、51.9
mgのコレステロールおよび213mgの水素化ダイズレシチンを充分量のメタノール
とクロロホルムの2:1混合物に溶解した。次にフラスコの内部表面上およびビ
ーズ上にフィルムが形成されるまで溶媒を真空下で蒸発させた。 2.4gのPVPイオジン(利用可能ヨウ素約10%を含む)を別個に12mlの水に溶解
した。 また別の容器に、8.77gの塩化ナトリウムおよび1.78gのNa2HPO4・2H2Oを400ml
の水に溶解した。総体積980mlにするために更に水を加え、次に、12mlの1N塩酸
を加えてpHを7.4にした。次にこの溶液を水で正確に1000mlにした。
【0019】 第4の容器中で900mgのショ糖および57mgのコハク酸2ナトリムを12mlの水に
溶解した。 次にPVPイオジン溶液をフラスコ中の脂質膜へ加え、混合物を膜が溶解するま
で振盪した。これによりフラスコ中の水和脂質からリポソームが形成された。こ
の産物を遠心し、上清液体を捨てた。ショ糖溶液を12mlまで加え産物を再度遠心
した。その後、上清液体を再度捨てた。この段階で、ショ糖溶液または塩化ナト
リウムバッファー溶液を用いた更なる洗浄工程を用いることができる。 この最後の遠心工程および上清廃棄の後、塩化ナトリウムバッファー溶液を12
mlまで加え、リポソームをそこに均一に分散させた。次に産物をバイアルに分配
し、それぞれ2mlのリポソーム分散液を含むようにし、そのバイアルを次に凍結
乾燥工程にかけた。 凍結乾燥後、各バイアルは約40mgの固体を含んでいた。 次にこの固体リポソームをラクトースと共に実施例Iに記載したように圧縮し
た。 環状の錠剤をWO 93/24165の摩擦装置(abrading device)と共に使用し、およ
そ全量10mgの粉末を各動作についてデリバリーした。粉末中のPVP-イオジン含量
は理論値(計算値)に実験誤差範囲内で一致した。
溶解した。 次にPVPイオジン溶液をフラスコ中の脂質膜へ加え、混合物を膜が溶解するま
で振盪した。これによりフラスコ中の水和脂質からリポソームが形成された。こ
の産物を遠心し、上清液体を捨てた。ショ糖溶液を12mlまで加え産物を再度遠心
した。その後、上清液体を再度捨てた。この段階で、ショ糖溶液または塩化ナト
リウムバッファー溶液を用いた更なる洗浄工程を用いることができる。 この最後の遠心工程および上清廃棄の後、塩化ナトリウムバッファー溶液を12
mlまで加え、リポソームをそこに均一に分散させた。次に産物をバイアルに分配
し、それぞれ2mlのリポソーム分散液を含むようにし、そのバイアルを次に凍結
乾燥工程にかけた。 凍結乾燥後、各バイアルは約40mgの固体を含んでいた。 次にこの固体リポソームをラクトースと共に実施例Iに記載したように圧縮し
た。 環状の錠剤をWO 93/24165の摩擦装置(abrading device)と共に使用し、およ
そ全量10mgの粉末を各動作についてデリバリーした。粉末中のPVP-イオジン含量
は理論値(計算値)に実験誤差範囲内で一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 AE,AL,AM,AT,AU, AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL, IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,L C,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG ,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT, RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,T J,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN ,YU,ZA,ZW,AT,BE,CH,CY,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE,BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,GW,ML,MR,NE, SN,TD,TG,GH,GM,KE,LS,MW,S D,SL,SZ,UG,ZW,AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM Fターム(参考) 4C076 AA19 AA24 AA32 AA95 DD22 DD67 FF63 FF68 FF70 4C084 AA13 DB01 DB08 DB10 DB31 ZA591 ZA592 ZC801 ZC802
Claims (14)
- 【請求項1】 本質的に等方性の固体状態構造を有する活性物質を含む強固
に圧縮された固体医薬剤原料を含み、前記原料が前記活性物質を含む吸入可能な
粒子の生成に適している、ドラッグデリーバリシステムであって、前記強固に圧
縮された固体医薬剤原料がリポソーム又は類似の粒子担体と会合した少なくとも
1種の活性物質を含む、前記ドラッグデリバリーシステム。 - 【請求項2】 強固に圧縮された医薬剤原料に含まれる少なくとも1種の活
性物質がリポソーム中に被包化されている、またはリポソームの膜と会合してい
る、請求項1に記載のドラッグデリバリーシステム。 - 【請求項3】 強固に圧縮された医薬剤原料がリポソームと共に充填物質の
ような補助剤を含む、請求項1または2に記載のドラッグデリバリーシステム。 - 【請求項4】 強固に圧縮された医薬剤原料中に含まれる少なくとも1種の
活性物質が以下のものからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に
記載のドラッグデリバリーシステム: − サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、バンブテロールのような
短時間効果持続性β2-交感神経興奮薬、 − サルメテロール、フォルモテロールのような、長時間効果持続性β2-交感神
経興奮物質、 − ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンのような吸入目的のコルチコス
テロイド、 − イパトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドのような抗コリン作動
性物質、 −DSCG、ネドクロミルのような非ステロイド抗アレルギー物質、 −抗炎症物質、特に抗生物質および/またはポビドン-イオジンのような殺菌剤
、 および、これらの組み合わせ。 - 【請求項5】 強固に圧縮された医薬剤原料中に含まれる少なくとも1種の
活性物質が以下のものからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に
記載のドラッグデリバリーシステム: − ペニシリン、セファロスポリン、イミピネムのようなβ-ラクタム抗生物質
;トブラマイシン、ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド;オフロキサシン
、シプロフロキサシンのようなジャイレース阻害剤、 − ガンシクロビル、アジドチミジンのような抗ウイルス物質、 − ポリエム、アゾールのような抗真菌物質、 −ハシカ、ドイツハシカ、ジフテリア、百日咳、ポリオその他に対するワクチン
、 −本質的にウイルス性または細菌性成分からなるワクチン、 −特定の抗原の生成をコードするDNAを含むワクチン、 −モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニ
ル、アルフェンタニル、スルフェンタニルその他のような、苦痛の除去及び治療
のためのオピオイド、 −オリゴ/ポリリボ核酸、および/またはオリゴ/ポリデオキシリボ核酸のよう
な抗−感染物質、 −ペプチド、インシュリンのようなポリペプチド、低分子および高分子ヘパリン
、 −成長因子、甲状腺ホルモン、性ホルモン、カルシトニンのようなホルモン、 およびそれらの組み合わせ。 - 【請求項6】 強固に圧縮された固体医薬剤原料が50〜500MPaの圧力で等方
的に圧縮されたものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のドラッグデリ
バリーシステム。 - 【請求項7】 強固に圧縮された固体医薬剤原料中の補助剤が、ラクトース
、トレハロース、グルコース、マンニット、塩化ナトリウム、およびそれらの組
み合わせから選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のドラッグデリバリ
ーシステム。 - 【請求項8】 リポソームが、100質量部のラクトースに対して1質量部の
リポソームの比でラクトースと混合される、請求項1〜7に記載のドラッグデリ
バリーシステム。 - 【請求項9】 強固に圧縮された医薬剤原料が微粒子化または摩擦のような
、粒子を生成するために適した工程にかけられる、請求項1〜5に記載のドラッ
グデリバリーシステム。 - 【請求項10】 生成される粒子が、0.1〜50μmの粒子サイズ、特に肺に適
用する場合には1〜8μm、鼻に適用する場合には1〜15μmの粒子サイズを有す
る、請求項9に記載のドラッグデリバリーシステム。 - 【請求項11】 粒子担体がミクロスフェア、ナノ粒子、大多孔性粒子、人
工ウイルスエンベロープおよび類似の製薬的に許容できる物質から選ばれる、請
求項1に記載のドラッグデリバリーシステム。 - 【請求項12】 リポソームを既知の方法で調製または装荷し、場合により
少なくとも1種の補助剤と混合し、続いて等方性圧縮により成型体に形成される
ことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載のドラッグデリバリー
システムの強固に圧縮された固体医薬剤原料の調製方法。 - 【請求項13】 等方性圧縮が50〜500MPaの圧力で行なわれる、請求項12
に記載の方法。 - 【請求項14】 請求項1〜11のいずれか1項に記載のドラッグデリバリ
ーシステムにおける、気道の疾病および異常および器官の疾病および異常の治療
、遺伝子治療および/またはワクチン接種において吸気および/または吸入によ
って投与可能な粒子の生成のための、強固に圧縮された固体薬剤原料の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8689598P | 1998-05-27 | 1998-05-27 | |
US60/086,895 | 1998-05-27 | ||
PCT/EP1999/003680 WO1999061003A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-27 | Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
ID=22201600
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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JP2020525526A (ja) * | 2017-07-04 | 2020-08-27 | フルケム リミテッドFluchem Ltd | 水溶解性が向上されたヨード剤及び塩化ナトリウムを含む固体組成物及びその水溶液を含む目、口腔用、鼻腔用又は吸入用抗ウイルス及び抗菌組成物 |
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