JP3321622B2 - 生体接着性リポソームの外用による持続的薬物放出 - Google Patents
生体接着性リポソームの外用による持続的薬物放出Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規の薬物送達システム、特に、外用及び
局所的な薬物投与のための、薬物カプセル化生体接着性
リポソームを利用した顕微鏡的薬物送達システム（MDD
S）に関する。
局所的な薬物投与のための、薬物カプセル化生体接着性
リポソームを利用した顕微鏡的薬物送達システム（MDD
S）に関する。
現在、薬物の外用又は局所的投与は、その遊離の形態
で、適当な希釈剤中に又はクリーム、ゲル又は軟膏等の
担体中に、溶解若しくは分散させて行うことができる。
外用又は局所的薬物投与のための治療上の又は指定され
た標的の例には、火傷；傷；骨の損傷；眼、皮膚、鼻腔
内及び口腔内の感染；緑内障のような眼の慢性的状態；
及び外用又は局所的にアクセス可能な腫瘍が含まれる。
遊離の形態での薬物の外用又は局所的投与にはいくつか
の困難がある。例えば、指定された投与部位における薬
物の保持が短いことは、治療効果を減少させて高頻度の
投与を必要とする。局所又は口部領域における生物学的
環境に遊離形態の薬物を曝すことは、薬物の分解、不活
性体への変換及び、無差別で制御不能の薬物分布をもた
らし得る。そのような薬物の分解及び制御不能の分布
は、毒性問題、望ましくない副作用及び効果の損失をも
たらし得る。
で、適当な希釈剤中に又はクリーム、ゲル又は軟膏等の
担体中に、溶解若しくは分散させて行うことができる。
外用又は局所的薬物投与のための治療上の又は指定され
た標的の例には、火傷；傷；骨の損傷；眼、皮膚、鼻腔
内及び口腔内の感染；緑内障のような眼の慢性的状態；
及び外用又は局所的にアクセス可能な腫瘍が含まれる。
遊離の形態での薬物の外用又は局所的投与にはいくつか
の困難がある。例えば、指定された投与部位における薬
物の保持が短いことは、治療効果を減少させて高頻度の
投与を必要とする。局所又は口部領域における生物学的
環境に遊離形態の薬物を曝すことは、薬物の分解、不活
性体への変換及び、無差別で制御不能の薬物分布をもた
らし得る。そのような薬物の分解及び制御不能の分布
は、毒性問題、望ましくない副作用及び効果の損失をも
たらし得る。
顕微鏡的薬物送達システム（MDDS）は、遊離の形態で
の薬物の投与に関連した困難のいくつかを克服するため
に開発された。薬物負荷MDDSは、持続的な又は制御され
た放出デポとして働くことができる。薬物及び生物学的
環境の相互的保護を提供することによって、MDDSは薬物
の分解又は不活性化を減少させる。薬物の制御された放
出のためのシステムとして、MDDSは、薬物の有効性を改
善し、投与頻度を減少させることを許容する。MDDSのデ
ポからの遊離の薬物の放出の薬物動力学が、直接的に投
与された薬物とは異なることから、MDDSは、毒性及び望
ましくない副作用を減少させるための追加の方法を提供
する。
の薬物の投与に関連した困難のいくつかを克服するため
に開発された。薬物負荷MDDSは、持続的な又は制御され
た放出デポとして働くことができる。薬物及び生物学的
環境の相互的保護を提供することによって、MDDSは薬物
の分解又は不活性化を減少させる。薬物の制御された放
出のためのシステムとして、MDDSは、薬物の有効性を改
善し、投与頻度を減少させることを許容する。MDDSのデ
ポからの遊離の薬物の放出の薬物動力学が、直接的に投
与された薬物とは異なることから、MDDSは、毒性及び望
ましくない副作用を減少させるための追加の方法を提供
する。
MDDSは、２つの基本的なクラスに分かれる。すなわ
ち、細胞、マイクロスフェア、ウイスルエンベローブ及
びリポソームのような粒子システム、又は、蛋白質若し
くは合成ポリマーのような巨大分子である非粒子システ
ムである。リポソームは、薬物担体として研究され、こ
れら他のMDDSシステムに比して一定範囲の利点を提供す
る。生体適合性且つ生分解性である天然材料よりなるこ
とから、リポソームは、種々の目的のために生物学的活
性材料をカプセル化するのに使用される。種々の層、サ
イズ、表面電荷及び組成を有するため、リポソームの製
造及びそれらの中への薬物のカプセル化のための非常に
多くの方法が開発されており、それらのあるものは、産
業的レベルにまで大規模化されてきている。
ち、細胞、マイクロスフェア、ウイスルエンベローブ及
びリポソームのような粒子システム、又は、蛋白質若し
くは合成ポリマーのような巨大分子である非粒子システ
ムである。リポソームは、薬物担体として研究され、こ
れら他のMDDSシステムに比して一定範囲の利点を提供す
る。生体適合性且つ生分解性である天然材料よりなるこ
とから、リポソームは、種々の目的のために生物学的活
性材料をカプセル化するのに使用される。種々の層、サ
イズ、表面電荷及び組成を有するため、リポソームの製
造及びそれらの中への薬物のカプセル化のための非常に
多くの方法が開発されており、それらのあるものは、産
業的レベルにまで大規模化されてきている。
リポソームは、持続的薬物放出デポとして働くよう及
び、特定の用途においては、細胞膜を横断する薬物アク
セスを助けるように設計することができる。カプセル化
された薬物を保護するそれらの能力及び他の特徴は、リ
ポソームを、遊離の薬物の投与という従前のプラクティ
スに対しMDDSを開発するにあたっての一般的な一選択肢
としている。
び、特定の用途においては、細胞膜を横断する薬物アク
セスを助けるように設計することができる。カプセル化
された薬物を保護するそれらの能力及び他の特徴は、リ
ポソームを、遊離の薬物の投与という従前のプラクティ
スに対しMDDSを開発するにあたっての一般的な一選択肢
としている。
改善された薬物送達の可能性にもかかわらず、薬物を
カプセル化したリポソームの利用は、いくつかの困難を
もたらす。これらの困難には例えば、MDDSとしてのリポ
ソームは、向標的能力、循環中における保持及び安定
性、慢性的投与における毒性の可能性及び浸潤すること
の不能性が含まれる。外用又は局所的に投与されたリポ
ソームは、所定の標的部位に保持される能力を持たず、
従って、外用又は局所投与された遊離の薬物と同じよう
にしか働かないであろう。近年、リポソームに標的特異
性を付与するために、種々の認識物質、すなわち抗体、
糖蛋白質及びレクチンを、リポソームと結合させること
が試みられている。これらの認識物質を利用するときに
は、種々の困難が存在する。例えば、抗体は患者特異性
があり得、従って、薬物療法のコストを高め得る。
カプセル化したリポソームの利用は、いくつかの困難を
もたらす。これらの困難には例えば、MDDSとしてのリポ
ソームは、向標的能力、循環中における保持及び安定
性、慢性的投与における毒性の可能性及び浸潤すること
の不能性が含まれる。外用又は局所的に投与されたリポ
ソームは、所定の標的部位に保持される能力を持たず、
従って、外用又は局所投与された遊離の薬物と同じよう
にしか働かないであろう。近年、リポソームに標的特異
性を付与するために、種々の認識物質、すなわち抗体、
糖蛋白質及びレクチンを、リポソームと結合させること
が試みられている。これらの認識物質を利用するときに
は、種々の困難が存在する。例えば、抗体は患者特異性
があり得、従って、薬物療法のコストを高め得る。
指定された各標的には特異的な各受容体が存在するこ
とが知られている。例えば、表皮増殖因子（EGF）受容
体は、火傷、傷並びに眼、皮膚感染及び腫瘍等に存在し
ている。ある種の粘液癌において存在する、膜に埋め込
まれたムチンは、生体接着性試薬の標的部位である。似
たものとして、眼、鼻腔内及び口腔標的は、種々の生体
接着性試薬と相互作用することが示された粘膜性表面を
有する。しかしながら、これらの相互作用は、何等治療
上の価値を提供しない。
とが知られている。例えば、表皮増殖因子（EGF）受容
体は、火傷、傷並びに眼、皮膚感染及び腫瘍等に存在し
ている。ある種の粘液癌において存在する、膜に埋め込
まれたムチンは、生体接着性試薬の標的部位である。似
たものとして、眼、鼻腔内及び口腔標的は、種々の生体
接着性試薬と相互作用することが示された粘膜性表面を
有する。しかしながら、これらの相互作用は、何等治療
上の価値を提供しない。
生体接着性リポソームの表面を取り囲む微小環境は、
次の３成分よりなるマトリクスである。すなわち、
（ａ）生体接着性リガンド、（ｂ）バルクとしての水の
中や通常のリポソームの表面における場合とは異なる挙
動をする水分子、及び（ｃ）バルクとしての溶媒の中や
通常のリポソームの表面における場合とは異なった分布
を示すイオンである。生体接着性リポソームに特異的で
あるこの微小環境を、「生体接着性層」という。
次の３成分よりなるマトリクスである。すなわち、
（ａ）生体接着性リガンド、（ｂ）バルクとしての水の
中や通常のリポソームの表面における場合とは異なる挙
動をする水分子、及び（ｃ）バルクとしての溶媒の中や
通常のリポソームの表面における場合とは異なった分布
を示すイオンである。生体接着性リポソームに特異的で
あるこの微小環境を、「生体接着性層」という。
通常のリポソームを生体接着性にする修飾は、リポソ
ームが持続的放出薬物送達システムとして働くリポソー
ムの能力に干渉し得る。そのような干渉は、２つの方向
をとり得る。すなわち、（１）生体接着性リポソームか
らの薬物放出が類似の通常のリポソームに比して遅くな
るか、又は（２）生体接着性リポソームからの薬物放出
が類似の通常のリポソームに比して速くなるかである。
通常のリポソームに比して生体接着性リポソームからの
薬物放出率の僅かな変化をもたらすのみの干渉水準は、
寛容性があり許容できる。通常のリポソームに比して生
体接着性リポソームからの薬物放出率の、例えば強さの
オーダーの変化のような大きな変化に対応する干渉水準
は、許容できない。後の場合には、生体接着性リポソー
ムは、該指定された用途に適さないであろう。
ームが持続的放出薬物送達システムとして働くリポソー
ムの能力に干渉し得る。そのような干渉は、２つの方向
をとり得る。すなわち、（１）生体接着性リポソームか
らの薬物放出が類似の通常のリポソームに比して遅くな
るか、又は（２）生体接着性リポソームからの薬物放出
が類似の通常のリポソームに比して速くなるかである。
通常のリポソームに比して生体接着性リポソームからの
薬物放出率の僅かな変化をもたらすのみの干渉水準は、
寛容性があり許容できる。通常のリポソームに比して生
体接着性リポソームからの薬物放出率の、例えば強さの
オーダーの変化のような大きな変化に対応する干渉水準
は、許容できない。後の場合には、生体接着性リポソー
ムは、該指定された用途に適さないであろう。
効果的に行うためには、薬物カプセル化リポソームの
外用又は局所投与は、指定された標的領域に対する特異
性及びこれに接着する能力を有していなければならず、
また、細胞内部位への薬物のアクセスを効率化するもの
でなければならない。現在入手し得るリポソーム及びMD
DSシステムは、外用及び局所的薬物投与のこれらの性能
要求を満たさない。
外用又は局所投与は、指定された標的領域に対する特異
性及びこれに接着する能力を有していなければならず、
また、細胞内部位への薬物のアクセスを効率化するもの
でなければならない。現在入手し得るリポソーム及びMD
DSシステムは、外用及び局所的薬物投与のこれらの性能
要求を満たさない。
発明の概要 特定の認識物質をリポソーム表面に共有結合で係留す
ることによって通常のリポソームを修飾することで、MD
DSにおける外用及び局所適用において通常のリポソーム
より優れた性能を発揮する「生体接着性」リポソームが
つくり出されることが知られた。認識物質は、薬物送達
システムを標的領域に取りつける接着剤又はニカワとし
て利用することができる分子である。これらの「生体接
着性」認識物質は、受容体メカニズムを介して、又は細
胞外マトリクスの成分への接着を介して働き得る。接着
の具体的メカニズムのいかんにかかわりなく、その共通
の最終結果に基づき、これらの物質を「生体接着性認識
物質」という。
ることによって通常のリポソームを修飾することで、MD
DSにおける外用及び局所適用において通常のリポソーム
より優れた性能を発揮する「生体接着性」リポソームが
つくり出されることが知られた。認識物質は、薬物送達
システムを標的領域に取りつける接着剤又はニカワとし
て利用することができる分子である。これらの「生体接
着性」認識物質は、受容体メカニズムを介して、又は細
胞外マトリクスの成分への接着を介して働き得る。接着
の具体的メカニズムのいかんにかかわりなく、その共通
の最終結果に基づき、これらの物質を「生体接着性認識
物質」という。
共有結合による係留によって、生体接着性認識物質は
リポソームの一体化した一部となるが、しかも標的部位
における相互作用接着相手へのアクセスは可能なままで
ある。それらはリポソーム及びカプセル化された薬物
に、標的部位に対して接着する能力を賦与する。該リポ
ソームの修飾は、無傷のリポソームからの薬物送達に干
渉しないことが判明した。薬物送達への干渉は、リポソ
ームからの薬物流出の過度の遅速化によって、又は、薬
物の流出の過度の促進によっておこり得、送達を遊離の
薬物投与の場合と類似のものとしてしまう。このため、
標的接着性の持続的放出薬物デポである、「生体接着
性」リポソームが開発された。
リポソームの一体化した一部となるが、しかも標的部位
における相互作用接着相手へのアクセスは可能なままで
ある。それらはリポソーム及びカプセル化された薬物
に、標的部位に対して接着する能力を賦与する。該リポ
ソームの修飾は、無傷のリポソームからの薬物送達に干
渉しないことが判明した。薬物送達への干渉は、リポソ
ームからの薬物流出の過度の遅速化によって、又は、薬
物の流出の過度の促進によっておこり得、送達を遊離の
薬物投与の場合と類似のものとしてしまう。このため、
標的接着性の持続的放出薬物デポである、「生体接着
性」リポソームが開発された。
詳細な説明 本発明によれば、生体接着性の薬物カプセル化リポソ
ームは、リポソームに結合した認識物質を受け入れる受
容体又は細胞外マトリクスを有する培養細胞に結合し、
カプセル化した薬物を放出することができる。リポソー
ム、特に、各々フォスファチジルエタノールアミン（P
E）を含有する多層性ベシクル（multilamellar vesicle
s,MLV）、微小乳化リポソーム（microemulsified lipos
omes,MEL）又は大型一枚膜ベシクル（large unilamella
r vesicles,LUVET）が、確立された手順によって製造さ
れた。各々ヒトへの使用の承認された本発明の生体接着
性認識物質としては、表皮増殖因子（EGF）、ヒアルロ
ン酸（HA）、ゼラチン及びコラーゲンが含まれる。これ
らの認識物質の各々は、生物学的起源を有し、生分解性
且つ生体適合性である。更に、これらの認識物質は、通
常のリポソーム表面への共有結合による係留のために用
いることのできる官能基を有する。
ームは、リポソームに結合した認識物質を受け入れる受
容体又は細胞外マトリクスを有する培養細胞に結合し、
カプセル化した薬物を放出することができる。リポソー
ム、特に、各々フォスファチジルエタノールアミン（P
E）を含有する多層性ベシクル（multilamellar vesicle
s,MLV）、微小乳化リポソーム（microemulsified lipos
omes,MEL）又は大型一枚膜ベシクル（large unilamella
r vesicles,LUVET）が、確立された手順によって製造さ
れた。各々ヒトへの使用の承認された本発明の生体接着
性認識物質としては、表皮増殖因子（EGF）、ヒアルロ
ン酸（HA）、ゼラチン及びコラーゲンが含まれる。これ
らの認識物質の各々は、生物学的起源を有し、生分解性
且つ生体適合性である。更に、これらの認識物質は、通
常のリポソーム表面への共有結合による係留のために用
いることのできる官能基を有する。
個々の生体接着性リポソームの製造の方法論及びこれ
らのリポソームと標的部位との間の相互作用は、本開示
と共に現在出願されている別の出願において開示されて
おり、ここでは繰り返さない。
らのリポソームと標的部位との間の相互作用は、本開示
と共に現在出願されている別の出願において開示されて
おり、ここでは繰り返さない。
可溶性に応じて、薬物は、水性膨潤溶液を介して又は
カプセル化のための最初の脂質／有機溶媒溶液を介し
て、通常のリポソームに導入される。所望により、カプ
セル化されていない薬物からの分離は、遠心、透析又は
カラムクロマトグラフィーによって行うことができる。
生体接着性リポソーム中への薬物カプセル化のために
は、薬物をカプセル化したPE−含有リポソームを調製
し、該リポソームを次いで、記述したように生体接着性
の認識物質により修飾する。過剰の認識物質及び試薬の
除去及び洗浄工程における薬物の損失を最少限に止める
ため、リポソームは、認識物質の結合の前には過剰のカ
プセル化されていない薬物から分離されていない。
カプセル化のための最初の脂質／有機溶媒溶液を介し
て、通常のリポソームに導入される。所望により、カプ
セル化されていない薬物からの分離は、遠心、透析又は
カラムクロマトグラフィーによって行うことができる。
生体接着性リポソーム中への薬物カプセル化のために
は、薬物をカプセル化したPE−含有リポソームを調製
し、該リポソームを次いで、記述したように生体接着性
の認識物質により修飾する。過剰の認識物質及び試薬の
除去及び洗浄工程における薬物の損失を最少限に止める
ため、リポソームは、認識物質の結合の前には過剰のカ
プセル化されていない薬物から分離されていない。
生体接着性の薬物カプセル化リポソームの外用又は局
所投与においては、薬物は、それが位置している種々の
プールと外部の媒質との間の電気化学的な勾配の力の下
に、無傷のリポソームから拡散するであろう。そのよう
な状況における薬物放出の動力学的性質の測定のため、
生体接着性の薬物カプセル化リポソームを透析により検
討した。リポソーム／薬物システムを透析バッグに封入
し、一方向の、外向きの流れの状態で、所望の媒質、典
型的には緩衝液に浸漬する。透析物中に蓄積された薬物
を所望の時間間隔で採取し、そしてリポソーム／薬物シ
ステムを０時間及び実験終了のために選んだ時間にアッ
セイする。
所投与においては、薬物は、それが位置している種々の
プールと外部の媒質との間の電気化学的な勾配の力の下
に、無傷のリポソームから拡散するであろう。そのよう
な状況における薬物放出の動力学的性質の測定のため、
生体接着性の薬物カプセル化リポソームを透析により検
討した。リポソーム／薬物システムを透析バッグに封入
し、一方向の、外向きの流れの状態で、所望の媒質、典
型的には緩衝液に浸漬する。透析物中に蓄積された薬物
を所望の時間間隔で採取し、そしてリポソーム／薬物シ
ステムを０時間及び実験終了のために選んだ時間にアッ
セイする。
持続的放出薬物送達システムとしての生体接着性リポ
ソームの受容性を評価するため、遊離のリポソーム及び
生体接着性リポソームの双方からのデータを、以下に詳
述したメカニズム１に従って解析する。表面吸着された
及びカプセル化された薬物の間の分離を目的とした、動
力学の追加の微調整が可能であり、生体接着性リポソー
ムからデータを、以下に詳述したメカニズム２に従った
解析に付すことによって達成できる。
ソームの受容性を評価するため、遊離のリポソーム及び
生体接着性リポソームの双方からのデータを、以下に詳
述したメカニズム１に従って解析する。表面吸着された
及びカプセル化された薬物の間の分離を目的とした、動
力学の追加の微調整が可能であり、生体接着性リポソー
ムからデータを、以下に詳述したメカニズム２に従った
解析に付すことによって達成できる。
０時間においては、メカニズム１によるデータ処理の
ためには、透析バッグ中の薬物は２つのプールに分配さ
れる。１つのプールは、遊離の、カプセル化されていな
い薬物のそれであり、他のプールは、リポソームに関連
した薬物である。各プールからの薬物の拡散は、単一の
１次過程に従い、そして両過程は互いに独立である。従
って、バッグから透析物への薬物の拡散の全体速度は、
一方はカプセル化されていない薬物に関し他はリポソー
ム関連薬物に関する、２つの平行な１次過程によって記
述できる。時間＝ｔにおいて透析物中に存在する、系中
の総薬物の画分を「ｆ」とすると、次の方程式（メカニ
ズム１）は、時間（独立変数）とｆ（従属変数）との間
の量的関係を与える。
ためには、透析バッグ中の薬物は２つのプールに分配さ
れる。１つのプールは、遊離の、カプセル化されていな
い薬物のそれであり、他のプールは、リポソームに関連
した薬物である。各プールからの薬物の拡散は、単一の
１次過程に従い、そして両過程は互いに独立である。従
って、バッグから透析物への薬物の拡散の全体速度は、
一方はカプセル化されていない薬物に関し他はリポソー
ム関連薬物に関する、２つの平行な１次過程によって記
述できる。時間＝ｔにおいて透析物中に存在する、系中
の総薬物の画分を「ｆ」とすると、次の方程式（メカニ
ズム１）は、時間（独立変数）とｆ（従属変数）との間
の量的関係を与える。
ｆ＝f1＊（１−exp（−k1t）＋f2＊（１−exp（−k2t）） ここにk1及びk2は、それぞれ、カプセル化されていない
及びリポソーム関連の薬物の拡散の速度定数であり、f1
及びf2は、それぞれ、システム中の総薬物のうちの、カ
プセル化されていない及びリポソーム関連プールの間で
の初期（すなわち０時間）の分布（分数の形での）であ
り、f1とf2の和は１である。
及びリポソーム関連の薬物の拡散の速度定数であり、f1
及びf2は、それぞれ、システム中の総薬物のうちの、カ
プセル化されていない及びリポソーム関連プールの間で
の初期（すなわち０時間）の分布（分数の形での）であ
り、f1とf2の和は１である。
通常のリポソームに関しては、術語「リポソーム関連
薬物」は、リポソーム内にカプセル化された薬物に対応
する。従って、k2はカプセル化された薬物の速度定数で
あり、そしてf2はシステム中の総薬物のうちの、リポソ
ーム製剤中（動力学的実験の開始前）にカプセル化され
た画分である。
薬物」は、リポソーム内にカプセル化された薬物に対応
する。従って、k2はカプセル化された薬物の速度定数で
あり、そしてf2はシステム中の総薬物のうちの、リポソ
ーム製剤中（動力学的実験の開始前）にカプセル化され
た画分である。
生体接着性リポソームに関しては、術語「リポソーム
関連薬物」は、リポソーム内にカプセル化された薬物と
リポソームの表面上生体接着性層内に吸着された薬物と
の総和である。従って、k2はカプセル化された位置及び
吸着位置から拡散する薬物の各速度定数の結合であり、
f2はシステム中の総薬物のうちの、リポソーム製剤中
（動力学的実験の開始前）にカプセル化され及び吸着さ
れた各画分の和である。
関連薬物」は、リポソーム内にカプセル化された薬物と
リポソームの表面上生体接着性層内に吸着された薬物と
の総和である。従って、k2はカプセル化された位置及び
吸着位置から拡散する薬物の各速度定数の結合であり、
f2はシステム中の総薬物のうちの、リポソーム製剤中
（動力学的実験の開始前）にカプセル化され及び吸着さ
れた各画分の和である。
０時間において、メカニズム２に従ったデータ処理の
ためには、透析バッグ中の薬物を３つのプールに分配す
る。１つのプールはカプセル化されていない薬物のそれ
である。第２及び第３のプールは、生体接着性リポソー
ムに関してメカニズム１において定義した、リポソーム
関連薬物のものであるが、今や、生体接着性層中に表面
吸着された薬物プール及びリポソーム内にカプセル化さ
れた薬物プールに分離される。各プールからの薬物の拡
散は、単一の１次過程に従い、３つの過程の全ては互い
に独立である。従って、バッグから透析物への薬物の拡
散の全体速度は、３つの平行な１次過程によって記述す
ることができる。１つはカプセル化されていない薬物に
関し、１つは表面吸着された薬物に関し、そして１つは
カプセル化された薬物に関する。時間＝ｔにおいて透析
物中に存在する、系中の総薬物の画分を「ｆ」とする
と、次の方程式（メカニズム２）は、時間（独立変数）
とｆ（従属変数）との間の量的関係を与える。
ためには、透析バッグ中の薬物を３つのプールに分配す
る。１つのプールはカプセル化されていない薬物のそれ
である。第２及び第３のプールは、生体接着性リポソー
ムに関してメカニズム１において定義した、リポソーム
関連薬物のものであるが、今や、生体接着性層中に表面
吸着された薬物プール及びリポソーム内にカプセル化さ
れた薬物プールに分離される。各プールからの薬物の拡
散は、単一の１次過程に従い、３つの過程の全ては互い
に独立である。従って、バッグから透析物への薬物の拡
散の全体速度は、３つの平行な１次過程によって記述す
ることができる。１つはカプセル化されていない薬物に
関し、１つは表面吸着された薬物に関し、そして１つは
カプセル化された薬物に関する。時間＝ｔにおいて透析
物中に存在する、系中の総薬物の画分を「ｆ」とする
と、次の方程式（メカニズム２）は、時間（独立変数）
とｆ（従属変数）との間の量的関係を与える。
ｆ＝f1＊（１−exp（−k1t）＋f2＊（１−exp（−ｋ・2t）） ＋f2＊（１−exp（−k2t）） ここにk1、ｋ・２及びk2は、それぞれ、カプセル化され
ていない、吸着された、カプセル化された薬物の拡散の
速度定数であり、f1、ｆ・２及びf2は、それぞれ、カプ
セル化されていない、吸着された及びカプセル化された
薬物の間でのシステム中の総薬物の初期の分布（分数の
形で）であり、和は１である。f2は、システム中の全薬
物のうちの、リポソーム製剤中（動力学的実験の開始
前）にカプセル化された画分である。
ていない、吸着された、カプセル化された薬物の拡散の
速度定数であり、f1、ｆ・２及びf2は、それぞれ、カプ
セル化されていない、吸着された及びカプセル化された
薬物の間でのシステム中の総薬物の初期の分布（分数の
形で）であり、和は１である。f2は、システム中の全薬
物のうちの、リポソーム製剤中（動力学的実験の開始
前）にカプセル化された画分である。
実施例１ 多層性の、プロゲステロンをカプセル化したリポソー
ムを調製した。プロゲステロンは、最初の脂質／有機溶
媒溶液に添加することにより、リポソーム調製の過程で
リポソーム中にカプセル化した。該リポソームを、前述
のようにしてゼラチンの結合によって修飾した。脂質濃
度15mMの該プロゲステロン含有ゼラチン修飾リポソーム
を、透析バッグに入れ、上述のようにしてプロゲステロ
ン流出の動力学を検討した。同じ条件下において、類似
の実験を、同一起源のリポソームバッチからのプロゲス
テロン含有の通常のリポソームによって行った。両実験
のデータを上述のメカニズム１に従って処理した。通常
のリポソームに関しては、システム中の総プロゲステロ
ンのうちの、リポソーム内にカプセル化された画分であ
るf2は70％であり、カプセル化されたプロゲステロンの
拡散の速度定数であるk2は3.1×10-3時間-1であること
が見出された。生体接着リポソームに関しては、システ
ム中の総プロゲステロンのうちの、リポソームに関連し
た（すなわち、カプセル化及び吸着された）画分である
f2は83％であり、そして対応する速度定数であるk2は7.
1×10-3時間-1であることが見出された。通常のリポソ
ームに比してゼラチン修飾リポソームのk2の増大が係数
２だけによっていることは、生体接着性認識物質による
リポソームの修飾がリポソームからの薬物流出の速度定
数に有意に干渉しないことを示している。
ムを調製した。プロゲステロンは、最初の脂質／有機溶
媒溶液に添加することにより、リポソーム調製の過程で
リポソーム中にカプセル化した。該リポソームを、前述
のようにしてゼラチンの結合によって修飾した。脂質濃
度15mMの該プロゲステロン含有ゼラチン修飾リポソーム
を、透析バッグに入れ、上述のようにしてプロゲステロ
ン流出の動力学を検討した。同じ条件下において、類似
の実験を、同一起源のリポソームバッチからのプロゲス
テロン含有の通常のリポソームによって行った。両実験
のデータを上述のメカニズム１に従って処理した。通常
のリポソームに関しては、システム中の総プロゲステロ
ンのうちの、リポソーム内にカプセル化された画分であ
るf2は70％であり、カプセル化されたプロゲステロンの
拡散の速度定数であるk2は3.1×10-3時間-1であること
が見出された。生体接着リポソームに関しては、システ
ム中の総プロゲステロンのうちの、リポソームに関連し
た（すなわち、カプセル化及び吸着された）画分である
f2は83％であり、そして対応する速度定数であるk2は7.
1×10-3時間-1であることが見出された。通常のリポソ
ームに比してゼラチン修飾リポソームのk2の増大が係数
２だけによっていることは、生体接着性認識物質による
リポソームの修飾がリポソームからの薬物流出の速度定
数に有意に干渉しないことを示している。
実施例２ 押出された、大型一枚膜ロイシン・エンケファリンカ
プセル化リポソームを調製した。ロイシン・エンケファ
リンは、水性膨潤溶液に添加することにより、リポソー
ム調製の過程においてリポソーム中にカプセル化した。
前述のようにしてヒアルロン酸（HA）の結合によってリ
ポソームを修飾した。脂質濃度15mMの該ロイシン・エン
ケファリン含有HA修飾リポソームを、透析バッグに入
れ、上述のようにしてロイシン・エンケファリンの流出
の動力学を検討した。同じ条件下において、類似の実験
を、同一起源のリポソームバッチからのロイシン・エン
ケファリン含有の通常のリポソームによって行った。両
実験のデータを上述のメカニズム１に従って処理した。
通常のリポソームに関しては、システム中の総ロイシン
・エンケファリンのうちの、リポソーム内にカプセル化
された画分であるf2は47％であり、ロイシン・エンケフ
ァリンの拡散の速度定数であるk2は0.014時間-1である
ことが見出された。生体接着性リポソームに関しては、
システム中の総ロイシン・エンケファリンのうちの、リ
ポソームに関連した画分であるf2は67％であり、そして
対応する速度定数であるk2は0.038時間-1であることが
見出された。通常のリポソームに比してHA修飾リポソー
ムのk2の増大が係数３だけによっていることは、既に生
体接着性認識物質によるリポソームの修飾が、リポソー
ムからの薬物流出の速度定数に有意に干渉しないことを
示している。この結論は、生体接着性リポソームからの
ロイシン・エンケファリンの流出のメカニズム２に従う
解析によって更に強化される。そのような解析は、シス
テム中の総ロイシン・エンケファリンのうちの、生体接
着性リポソーム内にカプセル化された画分であるf2が36
％であることを示した。更に、これらの生体接着性リポ
ソームからのカプセル化されたロイシン・エンケファリ
ンの拡散の速度定数であるk2は、0.014時間-1であるこ
とも見出された。これは、通常のリポソームからのカプ
セル化されたロイシン・エンケファリンの拡散の速度定
数について測定し上に掲げたものと同じ強度である。
プセル化リポソームを調製した。ロイシン・エンケファ
リンは、水性膨潤溶液に添加することにより、リポソー
ム調製の過程においてリポソーム中にカプセル化した。
前述のようにしてヒアルロン酸（HA）の結合によってリ
ポソームを修飾した。脂質濃度15mMの該ロイシン・エン
ケファリン含有HA修飾リポソームを、透析バッグに入
れ、上述のようにしてロイシン・エンケファリンの流出
の動力学を検討した。同じ条件下において、類似の実験
を、同一起源のリポソームバッチからのロイシン・エン
ケファリン含有の通常のリポソームによって行った。両
実験のデータを上述のメカニズム１に従って処理した。
通常のリポソームに関しては、システム中の総ロイシン
・エンケファリンのうちの、リポソーム内にカプセル化
された画分であるf2は47％であり、ロイシン・エンケフ
ァリンの拡散の速度定数であるk2は0.014時間-1である
ことが見出された。生体接着性リポソームに関しては、
システム中の総ロイシン・エンケファリンのうちの、リ
ポソームに関連した画分であるf2は67％であり、そして
対応する速度定数であるk2は0.038時間-1であることが
見出された。通常のリポソームに比してHA修飾リポソー
ムのk2の増大が係数３だけによっていることは、既に生
体接着性認識物質によるリポソームの修飾が、リポソー
ムからの薬物流出の速度定数に有意に干渉しないことを
示している。この結論は、生体接着性リポソームからの
ロイシン・エンケファリンの流出のメカニズム２に従う
解析によって更に強化される。そのような解析は、シス
テム中の総ロイシン・エンケファリンのうちの、生体接
着性リポソーム内にカプセル化された画分であるf2が36
％であることを示した。更に、これらの生体接着性リポ
ソームからのカプセル化されたロイシン・エンケファリ
ンの拡散の速度定数であるk2は、0.014時間-1であるこ
とも見出された。これは、通常のリポソームからのカプ
セル化されたロイシン・エンケファリンの拡散の速度定
数について測定し上に掲げたものと同じ強度である。
この成果から、生体接着性認識物質でリポソームを修
飾することは、リポソームからの薬物流出の速度定数に
は有意に干渉しないことが見られた。好ましい具体例が
記述されたが、本発明の範囲から離れることなく種々の
修正及び置換を行うことができよう。例えば、開示した
実施例において使用したゼラチン及びHA認識物質は、天
然の又は合成起源の増殖因子又はコラーゲンによって置
き換えることができよう。従って、本発明が限定によっ
てでなく例示によって記述されていることは、理解され
なければならない。
飾することは、リポソームからの薬物流出の速度定数に
は有意に干渉しないことが見られた。好ましい具体例が
記述されたが、本発明の範囲から離れることなく種々の
修正及び置換を行うことができよう。例えば、開示した
実施例において使用したゼラチン及びHA認識物質は、天
然の又は合成起源の増殖因子又はコラーゲンによって置
き換えることができよう。従って、本発明が限定によっ
てでなく例示によって記述されていることは、理解され
なければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−210013（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−506040（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／289（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／11270（ＷＯ，Ａ１) 国際公開88／7365（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／11069（ＷＯ，Ａ１) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/127 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】リポソーム成分と、リポソーム成分によっ
てカプセル化された物質と、リポソーム表面へ共有結合
で連結されている、ゼラチン、コラーゲンおよびヒアル
ロン酸からなる群から選ばれた認識物質からなることを
特徴とする外用もしくは局所投与される物質の持続的放
出のための顕微鏡的薬物送達システム。 - 【請求項２】リポソーム成分が、多層性ベシクル、微小
乳化リポソーム及び大型一枚膜ベシクルよりなる群より
選ばれる請求項１に記載の送達システム。 - 【請求項３】リポソーム成分がフォスファチジルエタノ
ールアミンを含有する請求項１に記載の送達システム。 - 【請求項４】認識物質成分が、外用もしくは局所投与さ
れる物質の放出のために、指定された細胞標的部位に対
する標的特異性及び保持をリポソーム成分に賦与する請
求項１に記載の送達システム。 - 【請求項５】認識物質成分がリポソーム成分からの外用
もしくは局所投与される物質の干渉されない流出による
該物質の放出のために、指定された細胞標的部位に対す
る標的特異性および保持をリポソーム成分に賦与する請
求項１に記載の送達システム。 - 【請求項６】認識物質成分が、細胞標的部位において受
容体メカニズムを介して接着のメカニズムによる外用も
しくは局所投与される物質の放出のために、指定された
細胞標的部位に対する標的特異性及び保持をリポソーム
成分に賦与する請求項１に記載の送達システム。 - 【請求項７】認識物質成分が、細胞標的部位において細
胞外マトリックス中の成分を介して接着のメカニズムに
よる外用もしくは局所投与される物質の放出のために、
指定された細胞標的部位に対する標的特異性及び保持を
リポソーム成分に賦与する請求項１に記載の送達システ
ム。 - 【請求項８】リポソーム成分及び認識物質成分が架橋剤
によって共有結合で連結されている請求項１に記載の送
達システム。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65587991A | 1991-02-14 | 1991-02-14 | |
| US655,879 | 1991-02-14 | ||
| PCT/US1991/008111 WO1992014445A1 (en) | 1991-02-14 | 1991-10-30 | Sustained drug release through topical application of bioadhesive liposomes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506253A JPH05506253A (ja) | 1993-09-16 |
| JP3321622B2 true JP3321622B2 (ja) | 2002-09-03 |
Family
ID=24630764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50585292A Expired - Fee Related JP3321622B2 (ja) | 1991-02-14 | 1991-10-30 | 生体接着性リポソームの外用による持続的薬物放出 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0525167B1 (ja) |
| JP (1) | JP3321622B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127685T1 (ja) |
| AU (1) | AU1367792A (ja) |
| CA (1) | CA2079447C (ja) |
| DE (1) | DE69113036T2 (ja) |
| DK (1) | DK0525167T3 (ja) |
| ES (1) | ES2079860T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992014445A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9023384B2 (en) | 2004-11-02 | 2015-05-05 | Tokyo Medical And Dental University | Liposome and method for injecting substance to cell using this liposome |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2079450A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-08-15 | Rimona Margalit | Interaction between bioadhesive liposomes and target sites |
| GB9208339D0 (en) * | 1992-04-15 | 1992-06-03 | Unilever Plc | Treatment composition |
| CA2140053C (en) * | 1994-02-09 | 2000-04-04 | Joel S. Rosenblatt | Collagen-based injectable drug delivery system and its use |
| US5658588A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-19 | University Of Cincinnati | Fibrinogen-coated liposomes |
| US6096863A (en) * | 1996-08-23 | 2000-08-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Self-assembling amphiphiles for construction of peptide secondary structures |
| WO1998013024A2 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Hyaluronic drug delivery system |
| US20030180348A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-09-25 | Levinson R. Saul | Transcellular drug delivery system |
| EP1853303B1 (en) * | 2005-02-14 | 2015-12-02 | DPM Therapeutics Corporation | Stabilized compositions for topical administration and methods of making same |
| US7838011B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-11-23 | Pankaj Modi | Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same |
| US7727537B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-06-01 | Dpm Therapeutics Corp. | Stabilized compositions for topical administration and methods of making same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064655A (en) * | 1989-02-24 | 1991-11-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome gel composition and method |
-
1991
- 1991-10-30 DK DK92906507.6T patent/DK0525167T3/da active
- 1991-10-30 WO PCT/US1991/008111 patent/WO1992014445A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-30 ES ES92906507T patent/ES2079860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 DE DE69113036T patent/DE69113036T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 CA CA002079447A patent/CA2079447C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 AU AU13677/92A patent/AU1367792A/en not_active Withdrawn
- 1991-10-30 AT AT92906507T patent/ATE127685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 JP JP50585292A patent/JP3321622B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 EP EP92906507A patent/EP0525167B1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9023384B2 (en) | 2004-11-02 | 2015-05-05 | Tokyo Medical And Dental University | Liposome and method for injecting substance to cell using this liposome |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE127685T1 (de) | 1995-09-15 |
| CA2079447A1 (en) | 1992-08-15 |
| ES2079860T3 (es) | 1996-01-16 |
| JPH05506253A (ja) | 1993-09-16 |
| EP0525167A1 (en) | 1993-02-03 |
| DE69113036D1 (de) | 1995-10-19 |
| CA2079447C (en) | 2004-02-10 |
| DE69113036T2 (de) | 1996-05-02 |
| EP0525167B1 (en) | 1995-09-13 |
| WO1992014445A1 (en) | 1992-09-03 |
| AU1367792A (en) | 1992-09-15 |
| DK0525167T3 (da) | 1995-11-13 |
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