FR2552666A1 - Compositions vesiculaires a base de sel de phosphate et d'agent tensio-actif - Google Patents
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Abstract
COMPOSITIONS VESICULAIRES COMPRENANT LES CONSTITUANTS SUIVANTS A ET B: A UN SEL DE PHOSPHATE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R SONT RESPECTIVEMENT DES RADICAUX HYDROCARBONES AYANT DE 6 A 24ATOMES DE CARBONE ET M EST PAR EXEMPLE UN ATOME DE METAL ALCALIN; B UN OU PLUSIEURS AGENTS TENSIO-ACTIFS AYANT PAR EXEMPLE UNE FORMULE DU TYPE RCOOM, RO(AO)H, ET: (CF DESSIN DANS BOPI) LE RAPPORT PONDERAL DES INGREDIENTS A ET B SE SITUE DANS L'INTERVALLE DE 100:1 A 100:100. LES CONSTITUANTS B SERVENT A STABILISER LES VESICULES, ET LES COMPOSITIONS SELON L'INVENTION PEUVENT FORMER DES VESICULES STABLES SUR UNE LONGUE PERIODE.
Description
Cette invention concerne des compositions vésiculaires, et plus
particulièrement des compositions vésiculaires qui sont capables de former des vésicules stables sur une
longue durée.
Il est bien connu que les phospholipides, en particulier la lécithine, qui sont des constituants importants de la "biomembrane", forment dans l'eau des vésicules creuses à double couche appelées liposome Ce liposome est une sphère creuse à double couche de lipides et peut contenir diverses substances chimiques dans sa partie creuse, et présente ainsi 15 une ressemblance étroite avec les globules rouges en ce qui concerne la structure En ce sens, le liposome a été étudié comme modèle de globules rouges ou comme modèle cellulaire et
joue un rôle important dans l'étude de la biomembrane.
Au cours des dernières années, l'attention s'est portée sur le liposome en tant que porteur de médicaments in vivo Plus particulièrement, le liposome, qui est capable de contenir diverses substances chimiques dans sa partie creuse, peut être considéré comme une sorte de capsule Il a été rapporté que, lorsque l'on dose un médicament après l'avoir inclus dans le liposome, le métabolisme in vivo du médicament est supprimé et le médicament est retenu dans le corps vivant sur une longue durée en conservant son efficacité thérapeutique (voir, par exemple, FEBS Letters, Vol 36, n 3, page 292, 1973), que les effets secondaires du médicament, l'allergie 30 par exemple, sont supprimés (voir, par exemple, FEBS Letters, vol 45, n l, page 71, 1974), et que la répartition du médicament dans les divers organes changent (voir, par exemple,
Eur J Biochem Vol 47, page 179, 1974).
Comme indiqué ci-dessus, le liposome fait preuve de 35 bonnes propriétés en tant que porteur de médicaments in vivo, et notamment sa propriété de modifier la répartition du médicament dans les organes donne la possibilité de faire agir sélectivement un médicament sur les organes atteints, attirant -2 l'attention sur ce que l'on appelle l'"effet-cible" avec le liposome Par exemple, la plupart des médicaments anti5 cancéreux entraînent des effets secondaires parce qu'ils agissent non seulement sur les cellules cancéreuses, mais aussi sur les cellules normales saines S'il est possible de faire agir sélectivement un médicament anticancéreux sur les cellules cancéreuses en l'administrant après l'avoir incorporé 10 au liposome, ce mode d'administration est considéré comme très utile Dans la pratique, quelques tentatives ont donné de bons résultats (voir, par exemple, Collection of Summaries of Lectures to the Meeting of the Japanese Cancer Society,
page 8, ( 1976)).
D'autre part, un matériau conducteur convenable, tel qu'une alkylamine, est incorporé dans la partie à double couche en mêue temps que l'on place une substance photoréductrice, telle que les ions cuivriques, dans le liquide
interne du liposome, et une substance photo-oxydante, telle 20 que l'acide ascorbique, dans le liquide externe du liposome.
Ensuite, en irradiant ce liposome avec de la lumière, il devient possible de concentrer un type spécifique d'ions du liquide externe dans le liquide interne, suivant la propriété du matériau conducteur qui est incorporé dans la membrane à double couche. 25 Par exemple, il est possible de recueillir, comme ressources, des types spécifiques d'ions élémentaires à partir de l'eau
de mer.
Comme indiqué ci-dessus, le liposome donne naissance à une technique nouvelle et faisant date, dans l'admainistration 30 de médicaments, par exemple Cependant, comme les phospholipides qui sont capables de former le liposome sont des substances dérivées des corps vivants, il existe de grandes limites à leurs
structures chimiques, si bien qu'il y a des inconvénients tels que la difficulté de leur conférer diverses fonctions et leur 35 stabilité chimique relativement médiocre.
Afin d'éliminer de telles limites du liposome des phospholipides, des études ont récemment étd faites pour former des vésicules du type liposome à partir d'agents tensio-actifs synthétiques Il a été confirmé jusqu'à présent que plusieurs types de surfactifs ont la propriété de former des vésicules. 5 Ces vésicules d'agents tensio-actifs présentent la structure vésiculaire creuse à double couche semblable à celle du liposome et peuvent donc être applicables comme porteurs de
médicaments, comme indiqué précédemment.
Cependant, les vésicules connues d'agents tensio10 actifs sont toutes préparées par dispersion des agents tensioactifs dans l'eau et irradiation de la dispersion, avec des ondes ultrasoniques par exemple Comme la structure vésiculaire résultante est instable, les vésicules ne peuvent se conserver sur une longue durée Plus particulièrement, dans le cas o 15 les dialkyl phosphates utilisés dans la présente invention sont utilisés pour obtenir des vésicules selon le procédé connu décrit ci- dessus, la structure vésiculaire se désagrège en quelques jours, la solution de vésicules devenant trouble
ou se gélifiant.
Pour l'utilisation des vésicules d'agents tensioactifs comme porteurs de médicaments ou pour d'autres applications, il serait essentiel d'améliorer la stabilité, aussi existe-t-il une forte demande de mise au point de techniques permettant de les améliorero Compte tenu des circonstances précédentes, les auteurs de la présente invention ont procédé à des études intensives pour obtenir des vésicules stables sur une longue durée, et, à la suite de ces études, ils ont découvert que les vésicules obtenues à partir d'une composition d'un type spécifique d'ester d'acide phosphorique ayant la propriété de former des vésicules, d'un type d'agent tensio-actif et d'eau, étaient stables sur une longue durée La présente invention
est réalisée sur la base de cette découverte.
En conséquence, un objectif de cette invention est 35 de fournir une composition vésiculaire qui comprend les deux ingrédients suivants (A) et (B), le rapport pondéral des ingrédients (A) et (B) se situant dans l'intervalle de 100:1
à 100:100.
-4 (A) Un sel de phosphate de formule générale (I) Rl-O O
(I)
R 2-0 OM
dans laquelle R 1 et R 2 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de 6 à 24 atomes de carbone, et M est un métal alcalin, un alcanolammonium, un hydroxyde de tétraalkylanmmonium, la lysine, l'alginine, l'histidine ou la morpholine, (B) un ou plusieurs agents tensio-actifs choisis dans le groupe comprenant les composés de formules (a) à (w), 15 R 3 COOM (a) 503 M R 3 Q (b) Il R 30-P (OM) 2 (c) R 30503 M (d) R 30 (AO)n SO 3 M (e) 0 ( AO)n SO 3 M R 3 C O (f)
R 4 COOCH 2
R 5 COOCH 503 M
(g) - R 30 (AO) n H (h) R 3 O (AO) n H HO (AO) p (C 3 H 60) q (AO) r H (i) (j) Hn (OA)O CHIOOCR 3 O (AO) z H H O(AO) m H (k) R 3 COO (AO) n R 6
CH 20 (AO) 1 COR 3
I CHO (AO) m H CH 20 (AO) n H ( 1) (m)
CH 200 CR 4
I
CH 20 R 7
CH 20 R 8
CH 2 OR 3
I
CHOR 9
CHOR 10
(n) (o)
6 CH 20 COR 3
I HOH 2 C-C-CH 2 OH (p) CH 20 H /(AO) m H R 3 N q) '{AO) n H AOH R 3 CON r) 1 AOH R 12 R l J (s) Rjj-N O R 13 R 15 e li R 14-C-N-N-R 16 (t) Il J
0 R 17
R 12 e eu) Rll-N ( CH 2 ' t COO) R 13 R 3 NH-I-CH 2}t COOM (v) R 12 'e Rll-N ôj-CH 2-t SO 3 (w) R 13 dans lesquelles R 3 est un radical hydrocarboné ayant de 6 à 36 atomes de carbone, R 4 et R 5 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de à 23 atomes de carbone, R 6, R 7 et R 8 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux acyle ayant de 6 à 24 atomes de carbone, à condition 10 que, si R 7 et R 8 sont tous deux contenus dans une même molécule, au moins l'un des deux est un atome d'hydrogène, R et Rl 1 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux R 9 e R 10 hydrocarbonés ayant de 6 à 24 atomes de carbone, au moins l'un des deux étant l'hydrogène, R 11, R 12 et R 13 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R 14 est un radical hydrocarboné ayant de 9 à 23 atomes de carbone, Ri 5 est un radical hydrocarboné ou hydroxyhydrocar15 boné ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R 16 et R 17 sont des radicaux hydrocarbonés ou hydroxyhydrocarbonés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien des radicaux benzyle, A est un radical alkylène ayant de 2 à 4 atomes de 25 carbone, M a la même définition que ci-dessus, 1, m et N sont égaux à O ou sont des nombres entiers de 1 à 150,
p, q et r sont des nombres entiers de 1 à 150, et 30 t est un nombre entier de 1 à 4.
On sait que le sel de phosphate (I), qui constitue l'ingrédient (A) forme des vésicules, comme rapporté, par
exemple, dans J Am Chem Soc, Vol 101, page 2231 ( 1979).
Cependant, on ne savait pas, avant que cela ait été découvert 35 pour la première fois par les auteurs de la présente invention, que l'on pouvait maintenir la stabilité de ces vésicules sur une longue durée en incorporant l'ingrédient (B) à l'ingrédient (A). On peut obtenir le sel de phosphate, constituant l'ingrédient (A) de la présente invention, en neutralisant un phosphate représenté par la formule (I') R 1-O O
P (I')
R 2-O OH
dans laquelle R 1 et R 2 ont respectivement les mêmes définitions que cidessus, avec un composé basique Les composés basiques utilisés pour la neutralisation comprennent de préférence les composés basiques contenant un métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium et les 15 composés similaires, des alcanolamines, des hydroxydes de tétraalkylammonium, la lysine, l'alginine, l'histidine et la morpholine Parmi les alcanolamines, on utilise de préférence celles qui comportent des parties alcanol telles que le monoéthanol, le diéthanol, le triéthanol, le monopropanol, le 20 dipropanol et le tripropanol Parmi les hydroxydes de tétraalkylammonium, on préfère ceux qui possèdent des parties alkyle telles que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle Des exemples du constituant (A) comprennent le sel de triéthanolamine du didécyl phosphate, le sel de triéthanolamine du didodécyl phosphate, le sel de triéthanolamine du dihexadécyl phosphate, le sel de triéthanolamine du dioléyl phosphate, le sel de sodium du dioctadécyl phosphate, le sel de monoéthanolamine du dioctadécyl phosphate, le sel de diéthanolamine du dioctadécyl phosphate, le sel de 30 diisopropanolamine du dioctadécyl phosphate, le sel d'hydroxyde de tétraméthylammonium du dioctadécyl phosphate, le sel de lysine du dioctadécyl phosphate, le sel d'alginine du dioctadécyl phosphate, le sel de morpholine du dioctadécyl phosphate, et les sels de phosphate similaires Les deux chaines hydrophobes (R 1, R 2) de ces sels de phosphate peuvent avoir des liaisons insaturées, mais ce sont de préférence des
radicaux hydrocarbonés saturés.
Les agents tensio-actifs que l'on utilise comme constituants (B) dans la mise en oeuvre de l'invention sont
considérés comme ayant une action stabilisatrice des vésicules.
Les agents tensio-actifs qui sont énumérés dans les formules (a) à (g) sont des agents tensio-actifs anioniques, ceux des formules (h) à (s) sont des agents tensio-actifs non ioniques, et ceux qui correspondent aux formules (t) à (w) sont des agents tensio-actifs amphotères Dans ces constituants (B), 10 l'oxyde d'alkylène additionné aux agents tensioactifs non ioniques des formules (h) à (s) est de préférence l'oxyde d'éthylène. Dans la composition vésiculaire selon l'invention, le rapport de mélange pondérai des constituants (A) et (B) est important et doit se situer dans l'intervalle de 100:1 à :100 En dehors de cet intervalle, ou bien il ne se forme
pas de vésicules, ou bien les vésicules formées sont instables.
Pour la préparation des compositions vésiculaires selon l'invention, on dissout les constituants (A) et (B) dans 20 des solvants capables de dissoudre les deux constituants, puis on agite pour obtenir une solution homogène, et on en
élimine le solvant selon un mode opératoire connu quelconque.
Afin d'obtenir des vésicules à partir de la composition vésiculaire ainsi obtenue selon l'invention, il suffit 25 de mettre la composition vésiculaire en suspension dans de l'eau et de faire subir à la suspension une irradiation ultrasonique En dehors de ce mode opératoire, on peut obtenir des solutions vésiculaires, par exemple, par un mode opératoire consistant à dissoudre la composition vésiculaire dans un solvant soluble dans l'eau, tel que l'éthanol, et en injectant fortement cette solution aqueuse dans de l'eau, ou bien par un mode opératoire consistant à solubiliser la composition vésiculaire à l'aide d'agents tensio-actifs aqueux, et à
former les vésicules en même temps que l'on élimine l'agent 35 tensioactif par dialyse.
La solution de vésicules qui est préparée à partir de la composition vésiculaire de l'invention doit de préférence avoir une concentration de 1 à 50 % en poids (on reparlera par la suite simplement de %), ou mieux de 5 à 30 % Lorsque cette concentration dépasse 50 %, sa viscosité devient trop grande, 5 ce qui peut être source de difficultés dans la préparation et l'utilisation des vésicules Dans le cas o la concentration est inférieure à 1 %, on ne rencontre pas de difficulté dans la préparation ou dans l'utilisation, mais les coûts de
transport et de conditionnement de la solution vésiculaire 10 augmentent, ce qui la rend non économique.
Le procédé le plus fiable, actuellement connu dans la technique, permettant de confirmer la présence de vésicules dans la solution vésiculaire ainsi préparée, est une observation au microscope électronique à l'aide d'une technique de 15 coloration négative Cette technique de coloration négative est un procédé consistant à augmenter la densité électronique des parties hydrophiles des agents tensio-actifs capables de former des vésicules, au moyen d'acide phosphotungstique ou d'acide uranyle, et à colorer en noir ces parties hydrophiles. 20 Dans la mise en oeuvre de l'invention, on a observé la formation des vésicules au microscope électronique Les solutions vésiculaires contenant des vésicules sont transparentes et fluides En revanche, la solution dans laquelle les composés utilisés ne forment pas de vésicules mais donnent une 25 structure à plusieurs couches est gélifiée et opaque avec une fluidité très médiocre En conséquence, dans l'essai de stabilité des vésicules (qui sera décrit plus loin en détail), il est possible de juger la stabilité d'une composition vésiculaire en préparant une solution de vésicules par le 30 procédé d'irradiation ultrasonique, et en observant la transparence et la fluidité de la solution en fonction du temps L'une des méthodes simples supplémentaires connues de confirmation de la présence des vésicules est la spectrographie de résonance magnétique nucléaire (RMN) Le temps de relaxation ou la largeur de la raie d'absorption en HL ou C 13RMN des vésicules diffère nettement de celle des compositions non vésiculaires Plus particulièrement, avec les vésicules, le temps de relaxation est prolongé, la raie d'absorption étant plus étroite et plus nette Dans le cas de compositions autres que vésiculaires, le temps de relaxation est court avec une raie d'absorption large Cependant, la présence de la structure à double couche qui caractérise les vésicules ne peut être confirmée directement par la RMN Afin de confirmer à coup sûr la présence des vésicules, il faut
procéder à l'observation au microscope électronique.
La présente invention va être illustrée plus en détail au moyen d'exemples, qui ne doivent pas être considérés
comme limitant la présente invention.
Exemple 1
On a préparé les compositions vésiculaires à partir de sels de phosphate et de divers agents tensio-actifs qui sont indiqués dans le Tableau 1, pour vérifier la formation
et la stabilité des vésicules.
lPréparation de compositions vésiculairesl On a mélangé et on a agité 10 g d'un sel de phosphate dissous dans de l'éthanol et 1 g d'tun agent tensio-actif jusqu'à obtenir une solution homogène On a ensuite éliminé l'éthanol en utilisant un évaporateur pour obtenir une poudre
de la composition vésiculaire.
lFormation et confirmation de la présence des vésiculesl On a mélangé 10 g de la composition vésiculaire obtenue précédemment, sous la forme d'une poudre, avec 90 g d'eau, puis on a agité pour obtenir une composition visqueuse ressemblant à un gel opaque On a maintenu cette composition 30 à 60 C et on lui a fait subir une irradiation ultrasonique à W et 25 k Hz pendant une heure environ On a observé la solution résultante au microscope électronique, ce qui a
confirmé la formation de vésicules On notera que les solutions dans lesquelles les vésicules étaient formées étaient 35 sensiblement transparentes et fluides.
lEssai de stabilité des vésiculesl
On a conservé les solutions de vésicules ainsi obtenues pendant trois mois dans une chambre thermostatique à 20 C.
On a évalué leur stabilité en comparant l'état de chaque solution au bout de 3 mois avec l'état qu'elle avait immédia5 tement après la préparation, en ce qui concerne la transparence et la fluidité Les normes d'évaluation de la formation et de
la stabilité des vésicules sont les suivantes.
A: l'état après la conservation est exactement le
même que l'état immédiatement après la préparation, la struc10 ture vésiculaire étant parfaitement conservée.
B: par rapport à la solution immédiatement après la préparation, on ne note qu'une légère augmentation de viscosité, la structure vésiculaire étant conservée de façon
pratiquement parfaite.
C: la solution devient plus visqueuse et prend une opacité importante, la structure vésiculaire ne subsistant guère. D: la solution, immédiatement après la préparation,
est complètement transformée en une structure gélifiée et 20 opaque, presqu'aucune structure vésiculaire n'étant notée.
: Malgré l'irradiation ultrasonique, il ne se forme
pas de vésicules.
13 Tableau 1
15 20
Résultats de l'observation tensio Agent Agent Agent actif:: tensio tensio tensioactif actif actif Sel de phosphate n l n 2 n 3 Sel de triéthanolamine du didécyl phosphate A A B Sel de triéthanolamine du didodécyl phosphate A A B Sel de triéthanolamine du ditétradécyl phosphate A A A Sel de triéthanolamine du dihexadécyl phosphate B A A Sel de triéthanolamine du dioctadécyl phosphate B A A Sel de triéthanolamine du diéicosyl phosphate B B B Sel de triéthanolamine du dioléyl phosphate B A A :: agents tensio-actifs Agent tensio-actif n l C 12 H 25 0503 N (CH 2 CH 2 OH)3 H (sel de triéthanolamine du dodécyl sulf. Agent tensio-actif n 2 C 18 H 35-O-(CH 2 CH 20)100 H (polyoxyéthylène oléyl éther, n' = 100) . Agent tensio-actif n 3 CH 3
C 17 H 35 -Â-N-N-C 18 H 37
on r T, _ ate) _,, N 3 (distearyl aminimiae) Exemple comparatif 1 On a dissous 10 g de chacun des sels de phosphate 5 indiqués dans le Tableau 1 dans 90 g d'eau, puis on a formé des vésicules selon le mode opératoire de l'Exemple 1 On a conservé les solutions de vésicules dans une chambre thermostatique à 20 C pendant 3 mois pour vérifier leur état après la conservation Dans le cas de chacun des sept sels de lu phosphate, on a constaté que les vésicules se formaient, mais après la période de conservation de 3 mois, les solutions devenaient gélifiées et opaques en perdant leur structure vésiculaire.
Exemple 2
On a utilisé le sel de triéthanolamine du dioctadécyl phosphate et des agents tensio-actifs qui sont indiqués dans le Tableau 2 pour préparer des compositions vésiculaires selon le mode opératoire de l'Exemple 1 On a déterminé la stabilité 20 des vésicules obtenues à partir de ces compositions Les
résultats sont donnés dans le Tableau 2.
Tableau 2
Agent tensio-actif Ré il V Stéarate de sodium Nonylbenzènesulfonate de sodium linéaire Sel de triéthanolamine du dodécyl phosphate Sel de triéthanolamine du dodécyl sulfate 10 Sel de triéthanolamine du sulfate de polyoxyéthylène dodécyl éther (n= 8) Sulfate de sodium polyoxyéthylène nonylphényl éther Distéarylsulfosuccinate de sodium Polyoxyéthylène stéaryl éther (n= 100) Polyoxyéthylène nonylphényl éther (n= 10) Alcool stéarylique Copolymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène (p= 10, q= 10, r= 10) Stéarate de polyoxyéthylène sorbitanne (l+m+n = 5) 20 Stéarate de sorbitanne Stéarate de polyoxyéthylène (n= 7) Stéarate de polyoxyéthylène glycérine (l+m+n= 8) Monoglycéride d'acide stéarique Stéaryl glycéryl éther Stéarate de pentaérythritol Polyoxyéthylène stéarylamine (m+n= 20) Diéthanolamide d'acide stéarique Oxyde de stéaryl diméthylaraine Distéaryl aminimide Stéaryl diméthylcarbobétalne (t=l) Dodécylaminocarboxylate de sodium (t=l) Stéaryl diméthylsulfobétaine (t= 3) sultats de observation
B B A B
A
B B A A B
B B B A A A A A A A A A A B A
Exemple 3
On a utilisé au total 15 sels de phosphate indiqués dans le Tableau 3 et les trois agents tensio-actifs utilisés dans l'Exemple 1, en combinaison, pour préparer 45 compositions vésiculaires différentes selon le mode opératoire de l'Exemple 1 afin de vérifier la stabilité des vésicules obtenues à partir
des compositions respectives.
Les résultats sont donnés dans la Tableau 3.
Tableau 3
Résultats de l'observation gent Agent Agent Agent esotensio tensio tensioctif actif actif actif Sel de phosphate n l n 2 n 3 Dioctadécyl phosphate de sodium B B B Dioctadécyl phosphate de potassium B B B Sel de monoéthanolamine du dioctadécyl phosphate B A A
Sel de diéthanolamine du.
dioctadécyl phosphate B A A Sel de triéthanolamine du dioctadécyl phosphate B A A Sel de mono-isopropanolamine du dioctadécyl phosphate B A A Sel de diisopropanolamine du dioctadécyl phosphate A A A Sel de triisopropanolamine du dioctadécyl phosphate A B A Sel d'hydroxyde de tétraméthylammonium du dioctadécyl phosphate B A A Sel d'hydroxyde de tétraéthylammonium du dioctadécyl phosphate B A A Sel d'hydroxyde de tétrapropylammonium du dioctadécyl phosphate A B A Sel d'hydroxyde de tétrabutylammonium du dioctadécyl phosphate A B A Sel de lysine du dioctadécyl phosphate B A B Sel d'alginine du dioctadécyl phosphate B A B Sel de morpholine du dioctadécyl phosphate B B B I 17 -
Exemple 4
On a mélangé du sel de triéthanolamine de dioctadé5 cyl phosphate et des agents tensio-actifs utilisés dans l'Exemple 1, dans diverses proportions indiquées dans le Tableau 4, puis on a préparé au total 39 compositions vésiculaires selon le mode opératoire de l'Exemple 1 On a utilisé ces compositions pour déterminer si elles formaient les vésicules et si ces vésicules étaient stables Les résultats
sont donnés dans le Tableau 4.
Tableau 4
20 25 30
Résultats de l'observation Agent tensioRapport de actif Agent Agent Agent mélange (en tensio tensio tensiopoids) \actif actif actif Sel de triéthanol nl n 2 n 3 amine du diocta /Antdécyl phosphate tensio-actif
/0,5 D C C
/1 B B B
/1,25 B B B
/1,43 B A B
/1,67 B A A
/2 B A A
/2,5 B A A
/5 B A A
/10 B A A
/20 A A A
/50 A A A
/100 B B A
/200:: ::::
Claims (2)
1 Composition vésiculaire comprenant les deux constituants suivants (A) et (B), le rapport du constituant (A) au constituant (B) se situant de 100:1 à 100:100, (A) un sel de phosphate de formule générale (I) Rl-O O \le(
R 2-O OM
dans laquelle Ri et R 2 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de 6 à 24 atomes de carbone, et M est un métal alcalin, un alcanolammonium, un hydroxyde de tétraalkylammonium, la lysine, l'alginine, l'histidine ou la morpholine, et (B) un ou plusieurs agents tensio-actifs choisis dans le groupe comprenant les composés de formules (a) à (w), 20
R 3 COOM
(a)
503 M R 3-LO
(b) Il
R 30-P-(OM)2 R 305 O 3 M
R 30 (AO) n SO 3 M (c) (d) (e) R 3-( _O (-AO)n SO 3 M (f) 19 - R 4 COOCH 2 R 5 COOCHSO 3 M R 30 (AO) n H R 3 O (AO) n H HO (AO) p (C 3 H 60) q (AO) r H (h) (i) (g) (j) Hn (OA)O
CH 200 CR 3 O(AO)_H O(AO)MH
(k) R 3 COO (AO) n R 6 CH 20 (AO) 1 COR 3 CHO (AO) m H CH 20 (AO) n H ( 1) (m)
CH 200 CR 4
I
CH 20 R 7
CH 20 R 8
CH 20 R 3
CHOR 9
CHOR 1 CHOR,10
(n) (o)
2552666 20
CH 20 COR 3
I HOH 2 C-C-CH 20 H (p)
CH 20 H
(AO) m H R 3 N (q) (AO) n H AOH / (r) R 3 CON (r) AOH R 12 Rj(-N O (s) I R 13 R 15 ef R 14-C-N-N-R 16 t) Il I
O R 17
R 12 Rll-N (CH 2 t CO Oe (u) R 13 R 3 NH CH 2)-t COOM (v) R 12 l e Rllj-N CH 2 t SO 3 (w) R 13 dans lesquelles, R 3 est un radical hydrocarboné ayant de 6 à 36 atomes de carbone, R 4 et R 5 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de à 23 atomes de carbone, R 6, R 7 et R 8 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux acyle ayant de 6 à 24 atomes de carbone, à condition que, si R 7 et R 8 sont tous deux contenus dans une même molécule, au moins l'un des deux soit un atome d'hydrogène, R 9 et R 10 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux R 9 e R 10 hydrocarbonés ayant de 6 à 24 atomes de carbone, au moins l'un des deux étant un atome d'hydrogène, Rll, R 12 et R 13 sont des radicaux hydrocarbonés ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R 14 est un radical hydrocarboné ayant de 9 à 23 atomes de carbone, R 15 est un radical hydrocarboné ou hydroxyhydrocar20 boné ayant de 1 à 24 atomes de carbone, R 16 et R 17 sont des radicaux hydrocarbonés ou hydroxyhydrocarbonés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien des radicaux benzyle, A est un radical alkylène ayant de 2 à 4 atomes de 25 carbone, M a la même définition que ci-dessus, 1, m et N sont égaux à O ou sont des nombres entiers de 1 à 150,
p, q et r sont des nombres entiers de 1 à 150, et 30 t est un nombre entier de I à 4.
2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcanolammonium représentant le substituant M du constituant (B) est le monoéthanolammonium, diéthanolammonium, triéthanolammonium, monoisopropanolammonium, 35 diisopropanolammonium ou triisopropanolammonium, et le
tétraalkylammonium est l'ion tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, tétrapropylammonium, tétrabutylammonium ou tétrapentylammonium.
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0280492A2 (fr) * | 1987-02-25 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition pour liposome et sa préparation |
| EP0354855A2 (fr) * | 1988-08-11 | 1990-02-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Liposomes dont l'adsorption de protéines sur des surfaces est empêchée |
| WO1991016040A1 (fr) * | 1990-04-18 | 1991-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition de liposome |
| EP0582503A1 (fr) * | 1992-08-03 | 1994-02-09 | L'oreal | Composition formée d'une dispersion aqueuse de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques stabilisées |
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| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| US5741518A (en) * | 1992-08-03 | 1998-04-21 | L'oreal | Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids |
| WO2000012060A1 (fr) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh | Transport induit electriquement de penetrants charges a travers des barrieres |
| US6132763A (en) * | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4911928A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
| DE4107153A1 (de) * | 1991-03-06 | 1992-09-10 | Gregor Cevc | Praeparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttroepfchenform |
| DE4107152C2 (de) * | 1991-03-06 | 1994-03-24 | Gregor Cevc | Präparate zur nichtinvasiven Verabreichung von Antidiabetica |
| EP0550463B1 (fr) * | 1990-09-06 | 1996-06-26 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Procede de stabilisation de liposomes et compositions contenant les liposomes stabilises |
| US6080211A (en) * | 1999-02-19 | 2000-06-27 | Igen, Inc. | Lipid vesicle-based fuel additives and liquid energy sources containing same |
| EP1264632A1 (fr) * | 2001-06-08 | 2002-12-11 | Cognis Iberia, S.L. | Utilisation d'Alkyl(Ether)Phosphates (III) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013609A (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-15 | Oreal | Storage stability of aqueous dispersions of spherules |
| EP0102324A2 (fr) * | 1982-07-29 | 1984-03-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipides et composés tensio-actifs en phase aqueuse |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2193871B1 (fr) * | 1972-07-25 | 1977-07-22 | Colgate Palmolive Co | |
| SE408714B (sv) * | 1974-11-25 | 1979-07-02 | Berol Kemi Ab | Flytande vattenhaltigt tvett- och rengoringsmedel innehallande en ytaktiv del och komplexbildare |
| FR2315991A1 (fr) * | 1975-06-30 | 1977-01-28 | Oreal | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
-
1983
- 1983-09-29 JP JP58181628A patent/JPS6072830A/ja active Granted
-
1984
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013609A (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-15 | Oreal | Storage stability of aqueous dispersions of spherules |
| EP0102324A2 (fr) * | 1982-07-29 | 1984-03-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipides et composés tensio-actifs en phase aqueuse |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 101, no. 13, 24 septembre 1984, page 247, no. 106062r, Columbus, Ohio, US; A.M.CARMONA-RIBEIRO et al.: "Permeabilities and stabilities of large dihexadecylphosphate and dioctadecyldimethylammonium chloride vesicles" & J. COLLOID INTERFACE SCI. 1984, 100(2), 433-43 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 9, 1er mars 1982, page 215, no. 64506j, Columbus, Ohio, US; Y.OKAHATA et al.: "Phase transition of the bilayer membrane of synthetic dialkyl amphiphiles as studied by differential scanning calorimetry" & BER. BUNSENGES. PHYS. CHEM. 1981, 85(9), 789-98 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 6, 7 février 1983, page 355, no. 40505y, Columbus, Ohio, US; E.W.KALER et al.: "Characterization and aging of aqueous vesicular dispersions of sodium 4-(1-heptylnonyl)benzenesulfonate" & J. COLLOID INTERFACE SCI. 1982, 90(2), 424-43 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 99, no. 24, 12 décembre 1983, page 378, no. 201043j, Columbus, Ohio, US; S.LUKAC: "Surface potential at surfactant and phospholipid vesicles as determined by amphiphilic pH indicators" & J. PHYS. CHEM. 1983, 87(24), 5045-50 * |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0280492A3 (en) * | 1987-02-25 | 1989-10-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liposome composition and its production |
| EP0280492A2 (fr) * | 1987-02-25 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition pour liposome et sa préparation |
| US5593622A (en) * | 1988-08-11 | 1997-01-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Preparation of liposomes with peg-bound phospholipid on surface |
| EP0354855A2 (fr) * | 1988-08-11 | 1990-02-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Liposomes dont l'adsorption de protéines sur des surfaces est empêchée |
| EP0354855A3 (fr) * | 1988-08-11 | 1991-06-05 | Terumo Kabushiki Kaisha | Liposomes dont l'adsorption de protéines sur des surfaces est empêchée |
| US5846458A (en) * | 1988-08-11 | 1998-12-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Inhibition adsorption of proteins on the liposome surface |
| US5676971A (en) * | 1988-08-11 | 1997-10-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Agents for inhibiting adsorption of proteins on the liposome surface |
| US6132763A (en) * | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
| WO1991016040A1 (fr) * | 1990-04-18 | 1991-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition de liposome |
| US5252336A (en) * | 1990-04-18 | 1993-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liposome composition whose liposome membrane contains a polyoxyethylene derivative |
| FR2694884A1 (fr) * | 1992-08-03 | 1994-02-25 | Oreal | Composition formée d'une dispersion aqueuse de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques stabilisées. |
| FR2694893A1 (fr) * | 1992-08-03 | 1994-02-25 | Oreal | Composition formée d'une dispersion aqueuse de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques stabilisées. |
| US5741518A (en) * | 1992-08-03 | 1998-04-21 | L'oreal | Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids |
| EP0582503A1 (fr) * | 1992-08-03 | 1994-02-09 | L'oreal | Composition formée d'une dispersion aqueuse de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques stabilisées |
| US5866158A (en) * | 1992-08-03 | 1999-02-02 | L'oreal | Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| US5545395A (en) * | 1992-08-13 | 1996-08-13 | Bracco Research, S.A. | Method of imaging using encapsulated magnetite particles |
| US5587199A (en) * | 1992-08-13 | 1996-12-24 | Bracco International B.V. | Process of preparing particles for NMR imaging |
| WO2000012060A1 (fr) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh | Transport induit electriquement de penetrants charges a travers des barrieres |
Also Published As
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