NO873626L - Fremgangsmaate for fremstilling av frysetoerkede farmasoeytiske preparater av fenylkinolinkarboksylsyrer. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av frysetoerkede farmasoeytiske preparater av fenylkinolinkarboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO873626L
NO873626L NO873626A NO873626A NO873626L NO 873626 L NO873626 L NO 873626L NO 873626 A NO873626 A NO 873626A NO 873626 A NO873626 A NO 873626A NO 873626 L NO873626 L NO 873626L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
acid
sodium
fluoro
drug
Prior art date
Application number
NO873626A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873626D0 (no
Inventor
Chien-Chin Wu
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO873626D0 publication Critical patent/NO873626D0/no
Publication of NO873626L publication Critical patent/NO873626L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av frysetørkede farmasøytiske preparater og stabile vandige injiserbare preparater som lar seg rekondisjonere fra disse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen fremstilling av slike preparater hvor det anvendes gallesyresalter i stabiliseringssystemet for fenylkinolincarboxylsyrer med antitumorvirkning.
Fenylkinolincarboxylsyrer er beskrevet som antitumor-midler i US patentsøknad nr. 727 808. Disse midlene er også beskrevet i EP patentsøknad nr. 133 244. For å unngå forurens-ning eller risiko for spill eller aerosolinhalering under ampulleåpning, er imidlertid et frysetørket pulver en foretrukket doseringsform for disse midlene.
For å fremstille et frysetørket produkt, er det nød-vendig å lage en legemiddeloppløsning som kan filtreres, fylles i egnede beholdere og lyofiliseres slik at det dannes et formfullendt stykke. Etter å være blitt rekondisjonert bør lege-middeloppløsriingen dessuten være fri for partikler og være klar til intravenøs administrering.
Fenylkinolincarboxylsyrene er uoppløselige i vann når de foreligger i syreform. Oppløsningene fremstilt med saltene av syrene er ustabile og er tilbøyelige til å danne utfellinger etter kort tidsrom. Utfelling oppstår selv ved en så lav konsentrasjon som 100 ug/ml, mens det trengs en oppløsning på opp til 125 mg/ml for produktfremstilling. Det er åpenbart at det trengs oppløseliggjøringsmidler som kan øke oppløseligheten til disse fenylkinolincarboxylsyrene.
Oppløseliggjøringsteknikker er kjent innen teknikken, men slike teknikker avhenger av legemidlene som formuleres.
For eksempel ble anvendelse av et kooppløsningsmiddel eller et kompleksdannelsesmiddel for økning av legemiddeloppløselighet funnet nyttig i noen farmasøytiske anvendelser. Slike eksempler kan finnes i "Techniques of Solubilization of Drugs", redigert av S. H. Yalkowsky, kapittel 3, side 91. Disse teknikkene er imidlertid ikke praktiske for fremstilling av frysetørkede preparater som rekondisjoneres til intravenøse produkter. Slike kooppløsningsmidler som ethylalkohol, benzylalkohol og propylen-glycol kan for eksempel oppløseliggjøre et legemiddel til en ønskelig konsentrasjon, men på grunn av væskeformen til disse kooppløsningsmidlene er ved fremstilling av frysetørkede pulvere med disse kooppløsningsmidler vanskelig. Forsøk på å bruke et kompleksdannelsesmiddel, slik som niacinamid, opp til en fysiologisk akseptabel konsentrasjon med fenylkinolincarboxylsyrer virker ikke til å forhindre syrene fra å utfelles.
En annen fremgangsmåte som er blitt brukt for å for-bedre oppløsningsstabiliteten hos enkelte legemidler, er å bruke' micelle-oppløseliggjøringsteknikker med egnede oppløselig-gjøringsmidler. Å identifisere et anvendbart oppløsnings-gjøringsmiddel er imidlertid en utfordrende oppgave ved fremstilling av parenterale preparater ettersom miceller fra hvert oppløseliggjøringsmiddel opptrer forskjellig. For eksempel har micellene dannet fra noen vanlig brukte oppløseliggjørings-midler, slik som Tween<®>20, Tween<®>80, Emulphor<®>719P og Pluronic<®>F-68, ikke tilstrekkelig oppløseliggjøringskapasitet til å forhindre fenylkinolincarboxylsyrene fra å utfelles. Inkorporering av disse oppløseliggjøringsmidlene i det parenterale preparat kan dessuten enten resultere i en endring i legemiddelaktivitet på grunn av innlemmelsen av legemidlet i den hydrofobe micelle-kjernen, eller får toksisiteten til å
øke på grunn av overflateaktiviteten til disse oppløselig-gjøringsmidlene.
I US patentskrift nr. 4 478 829 beskrives bruken av gallesyresalter som overflateaktive midler i den samme kategori som de overflateaktive midlene "polysorbatene", Triton<®>X100
og Pluronic<®>F-68, ved fremstillingen av lyofilisert fibronec-tin som er lett rekondisjonerbart med sterilt vann. Likeledes er gallesyresaltet natriumdesoxycholat beskrevet i EP patent-søknad nr. 141922-A1 i kombinasjon med frysetørkning for å redusere turbiditet i rekondisjonerte kliniske kontrollsera.
I US patentskrift nr. 4 036 954 beskrives bruken av
et salt av desoxycholinsyre som en tilsetning i lyofiliseringen av en forbindelse som tilhører gruppen prostaglandin E.
Det er kjent at frysetørkingsteknikken kan brukes til
å omdanne et legemiddelpreparat fra en vandig blanding til en fast form. Det er overraskende å finne at ifølge foreliggende oppfinnelse kan fenylkinolincarboxylsyreforbindelsene med antitumorvirkning, med hell formuleres til stabile vandige injiser-
bare preparater ved å anvende en spesielt utvalgt type av opp-løseligg jøringsmiddel sammen med frysetørkingsteknikken.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i pulverform som er egnet for rekondisjonering til en parenteral oppløsning bestående i det vesentlige av en frysetørket blanding av (a) et salt av et legemiddel som i fri syreform har en vann-oppløselighet i ug/ml-området ved værelsetemperatur, og (b) et stabiliseringssystem bestående i det vesentlige av (1) et gallesyresalt og (2) en farmasøytisk akseptabel base eller buffer som vil gi en pH i området 8,5 - 11 etter vann-rekondisjonering, idet vektforholdet mellom (a) og (b)(1) er minst 1:0,1.
Det er også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt injiserbart farmasøytisk preparat som omfatter en vandig oppløsning av en vektdel av et salt av et legemiddel som i fri syreform har en vannoppløselighet i ug/ml-området ved værelsetemperatur, minst 0,1 vektdel av et gallesyresalt pr. legemiddeldel, og tilstrekkelig farmasøytisk akseptabel base eller buffer til å gi en pH i området 8,5 - 11.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse ble det oppdaget at gallesyresalter som er hovednedbrytningsprodukter av cholesterol hos mennesker, er nyttige oppløseliggjørings-midler for å forhindre salter av fenylkinolincarboxylsyrer fra å utfelles under fremstillingen av et stort parti av en oppløs-ning og etter rekondisjonering fra den frysetørkede form. Legemiddeloppløsninger fremstilt med disse oppløseliggjørings-midler er stabile og kan lett frysetørkes slik at det dannes formfullendte stykker uten endring i styrke. Etter å være blitt rekondisjonert med vann for injeksjon, forble oppløsnin-gen klar og egnet for intravenøs administrering. Ytterligere undersøkelser indikerte også at det er liten endring i legemiddelaktivitet og toksisitet når legemidlet og oppløseliggjøringsmidlene for gallesyresaltet ble oppløst sammen i oppløsningen.
Det frysetørkede preparat i pulverform som her er beskrevet, består i det vesentlige av en aktiv anti-tumor-bestanddel, et salt av en fenylkinolincarboxylsyre, fortrinns vis natriumsaltet av 6-fluor-2-(2'-fluor-1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre eller 2-(1,1<1->bifenyl-4-yl)-5-klor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre, og et stabiliseringssystem. Stabiliseringssystemet består i det vesentlige av et oppløse-ligg j øringsmiddel for gallesyresalt og en farmasøytisk akseptabel buffer eller base som vil regulere pH til 8,5 - 11 i vannoppløsning.
Selv om hvilket som helst salt av fenylkinolincarboxylsyrene beskrevet i EP patentsøknad nr. 133 244
kan brukes, er de foretrukne syresaltene de som er beskrevet ovenfor.
Gallesyresaltene som kan brukes i stabiliseringssystemet, er fortrinnsvis natriumcholat eller natriumdesoxycholat. Andre alkalimetallsalter (lithium, kalium) eller orga-niske salter kan også brukes. Salter av andre gallesyrer kan også anvendes. Disse omfatter dehydrocholinsyre, lithocholin-syre, hydrodeoxycholinsyre, chenodeoxycholinsyre, glycodeoxy-cholinsyre, taurodeoxycholinsyre, glycocholinsyre og tauro-cholinsyre.
Hvilken som helst farmasøytisk akseptabel base eller buffer kan brukes i preparatene, forutsatt at de gir en start-pH i vann eller en pH etter vannrekondisjonering i området 8,5 - 11, fortrinnsvis pH på ca. 9. Anvendbare buffere og baser omfatter natriumglutamat, natriumfosfat, glycin, natriumhydroxyd, triethanolamin og natriumcarbonat. Foretrukne stoffer er glycin eller natriumhydroxyd. Glycin er særlig foretrukket.
Mengden av stoffer i preparatene er avhengig av legemidlet, f.eks. saltet av en fenylkinolincarboxylsyre. For hver 1 vektdel av legemidlet, trengs det ca. 0,1 vektdel av gallesyresalt. Vanligvis er det foretrukne vektforhold mellom legemiddel og gallesyresalt i området 1:0,1 til 1:0,8.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av
de følgende eksempler.
Eksempel 1
Frysetørket preparat som inneholder natriumsaltet av 6-fluor-2-( 2'- fluor- 1'- bifenyl- 4- yl)- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre Hver 10 ml ampulle inneholdt 100 mg av tittelforbindelsen, 40 mg natriumcholat og 40 mg glycin.
For fremstilling av 250 ampuller:
25 g av tittelforbindelsen ble oppslemmet i en opp-løsning av 10 g natriumcholat og 10 g glycin i 950 ml vann for injeksjon. pH i den resulterende suspensjon ble regulert til 9,0 - 9,5 med 1 N NaOH og blandingen ble omrørt inntil den var klar. Oppløsningen ble deretter justert il 1000 ml ved å til-sette vann for injeksjon under omrøring og deretter filtrere gjennom et 0,22 pm filter. Hver 10 ml ampulle ble aseptisk fylt med 4 ml av den filtrerte oppløsning.
Ampullene ble plassert i et lyofiliseringsapparat og nedfryst til -40 til -45° C i løpet av 2 timer. Kondensatoren ble slått på og temperaturen fikk nå -60° C. Ampullene ble deretter evakuert til 50 - 100 milliTorr ved 20° C i 24 timer.
Til slutt ble ampullene tørket ved 45° C i ytterligere 2 timer, hvorved man fikk et formfullendt hvitt stykke som ble rekondisjonert med 4 ml vann for injeksjon til en stabil opp-løsning for intravenøs bruk.
Dataene for stabilitet etter 24 timer for den rekon-dis jonerte oppløsning av tittelforbindelsen er vist i Tabell I.
Legemiddelkonsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av høytrykks væskekromatografi (HPLC). Gjennomsnittsverdiene er basert på fire separate alikvoter tatt fra en sammensatt prøve.
Eksempel 2
Frysetørket preparat som inneholder natriumsaltet av 2-(l,l'-bifenyl- 4- yl)- 5- klor- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre
Hver 10 ml ampulle inneholdt 100 ml av tittelforbindelsen, 50 mg natriumdesoxycholat og 50 mg glycin.
Dette preparatet ble fremstilt på en' lignende måte som det som er beskrevet i eksempel 1. Det ble erholdt et pulver med lignende egenskaper.
Eksempel 3
Frysetørket preparat som inneholder natriumsaltet av 6-fluor-2-( 2'- fluor- 1, 1'- bifenyl- 4- yl)- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre
Hver 10 ml ampulle inneholdt 100 mg av tittelforbindelsen, 80 mg natriumcholat og tilstrekkelig natriumhydroxyd til å få en pH på 9,0.
Dette preparatet ble fremstilt på en lignénde måte som det som er beskrevet i eksempel 1. Det ble erholdt et pulver med lignende egenskaper.
Eksempel 4
Frysetørket preparat som inneholder natriumsaltet av 6-fluor-2-( 2'- fluor- 1'- bifenyl- 4- yl)- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre
Hver 20 ml ampulle inneholdt 500 mg av tittelforbindelsen, 80 mg natriumcholat og 80 mg glycin.
For fremstilling av 250 ampuller:
125 g av tittelforbindelsen ble oppslemmet i en opp-løsning av 20 g natriumcholat og 20 g glycin i 1195 ml vann for injeksjon. pH i den resulterende suspensjon ble regulert til 9,0 - 9,5 med 1 N NaOH og blandingen ble omrørt inntil den var klar. Oppløsningen ble deretter justert til 2000 ml ved å til-sette vann for injeksjon under omrøring og deretter filtrere gjennom et 0,22 \ im filter. Hver 20 ml ampulle ble aseptisk fylt med 8 ml av den filtrerte oppløsning.
Ampullene ble plassert i et lyofiliseringsapparat og nedfryst til -40 til -45° C i løpet av 6 timer. Kondensatoren ble slått på og temperaturen fikk nå -60° C. Ampullene ble deretter evakuert til 50 - 100 milliTorr ved 20° C i løpet av 24 timer. Tilslutt ble ampullene tørket ved 45° C i ytter ligere 4 timer, hvorved man fikk et formfullendt hvitt stykke som ble rekondisjonert med 8 ml vann for injeksjon til en stabil oppløsning for intravenøs bruk.
Eksempel 5
Stabilitetsundersøkelser på frysetørket natriumsalt av 6-fluor-2-( 2'- fluor- 1'- bifenyl- 4- yl)- 3- methyl- 4- kinolincarboxylsyre
Tittelforbindelsen ble formulert som beskrevet i eksempel 1. Det frysetørkede pulver ble forseglet i 10 ml ampuller og lagret ved forskjellige betingelser for stabili-tetsobservasjon. Som vist i Tabell II, er de formulerte prøver kjemisk stabile. Ved visuell inspeksjon utviklet det seg imidlertid en lysebrun farge etter eksponering mot sterkt lys.
Eksempel 6
In vivo antitumor-aktivitet av preparatet med natriumsalt av 6-fluor-2-(2'-fluor-1,1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre
1 ml av en oppløsning som inneholdt 25 mg av tittelforbindelsen, 10 mg natriumcholat og 10 mg glycin, ble fremstilt med den samme sammensetning som i den rekondisjonerte oppløsning beskrevet i eksempel 1. Deretter ble 4 ml destillert vann tilsatt for å lage 50 mg/kg oppløsning. To-gangers seriefortynninger ble gjort i destillert vann fra oppløsningen med 50 mg/kg for de gjenværende tre konsentrasjoner. En ikke-formulert kontrolloppløsning ble fremstilt ved å oppløse tittelforbindelsen i destillert vann og ble brukt mens den var klar.
Antitumoraktiviteten til det formulerte og det ikke-formulerte materiale mot L1210-leukemi hos mus er vist i Tabell III. Testen ble utført på følgende måte. På dag 0 ble CDFl-mus injisert med 1 x 10 5 L1210 murmleukemiceller intraperitonealt. På dag 1 ble formulert og ikke-formulert tittel-forbindelse injisert intraperitonealt og injeksjonene ble fortsatt én gang daglig til og med dag 9. Mus ble observert inntil de døde.
Disse forsøksresultatene viser av natriumcholat og glycin ikke har noen virkning på antitumoraktiviteten til tittelforbindelsen.
Eksempel 7
Sikkerhetssammenligning av formulert natriumsalt av 6-fluor-2-(2'-fluor-1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre i destillert vann og i 1 % natriumcholat/ 1 % glycin
Et sammenligningsforsøk ble utført på tittelforbindelsen for å vurdere mulige dødelighetsforskjeller mellom preparater som her er beskrevet og preparater fremstilt ved oppløs-ning i vann. Tittelforbindelsen ble formulert til et fryse-tørket preparat som i eksempel 1 og rekondisjonert med vann før injeksjon. De to oppløsningene av tittelforbindelsen ble administrert parenteralt til BgC-jF-^mus av hunnkjønn som veide mellom 17 og 22 g, med enkle doser på 0, 120, 144, 173 og 200 mg/kg. Etter administrering av forbindelsen ble dødelig-heten vurdert to ganger daglig i 14 dager.
LDr ..-verdier, deres tilsvarende 95 % sikkerhetsinter-b U
valler og hellingen til responskurvene var som følger:
I tillegg ble ti BgC-jF^-mus av hunnkjønn gitt en enkel dose av den 1 % natriumcholat/glycin (pH = 9,0) bærer intravenøst ved 10 ml/kg. Det ble ikke iakttatt noen dødelighet som et resultat av denne kontrolladministrering av bærer.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i pulverform som er egnet for rekondisjonering til en parenteral oppløsning, karakterisert ved at det fremstilles en fryse-tørket blanding av (a) et salt av et legemiddel som i fri syreform har en vannoppløselighet i ug/ml-området ved værelsetemperatur, og (b) et stabiliseringssystem som i det vesentlige består av (1) et gallesyresalt og (2) en farmasøytisk akseptabel base eller buffer som vil gi en pH i området 8,5 - 11 etter rekondisjonering med vann, idet vektforholdet mellom (a) og (b) (1) er minst 1:0,1.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet mellom (a) og (b)(1) er i området 1:0,1 - 1:0,8.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at gallesyresaltet (b)(1) er et salt av cholinsyre eller desoxycholinsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at basen eller bufferen (b)(2) er glycin eller natriumhydroxyd i tilstrekkelig mengde til å gi en pH på ca. 9 etter rekondisjonering med vann.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at legemidlet er et natrium-eller kaliumsalt av en fenylkinolincarboxylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at fenylkinolincarboxylsyre-saltet er natriumsaltet av 6-fluor-2-(2 <1-> fluor-1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre eller 2-(1,1'-bifenyl-4-yl)-5-klor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i pulverform som er egnet for rekondisjonering til en parenteral oppløsning, karakterisert ved at det fremstilles en frysetør-ket blanding av (a) 1 vektdel av natriumsaltet av 6-fluor-2-(2 <1-> fluor-1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre og (b) et stabiliseringssystem som i det vesentlige består av (1) 0,1 - 0,8 vektdeler natriumcholat og (2) en tilstrekkelig mengde glycin til å gi en pH på ca. 9 etter rekondisjonering med vann.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt, injiserbart farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det fremstilles et preparat som omfatter: en vannoppløsning av 1 del salt av et legemiddel som i fri syreform har en vannoppløselighet i pg/ml-området ved værelsetemperatur, minst 0,1 vektdel av et gallesyresalt pr. legemiddeldel, og en tilstrekkelig mengde farmasøytisk akseptabel base eller buffer til å gi en pH i området 8,5 - 11.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at gallesyresaltet er natriumcholat eller natriumdesoxycholat ved en vektkonsentrasjon i området 0,1 - 0,8 deler pr. legemiddeldel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at basen eller bufferen er glycin eller natriumhydroxyd i tilstrekkelig mengde til å gi en pH på ca. 9.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at legemiddelet er et natrium-eller kaliumsalt av en fenylkinolincarboxylsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at fenylkinolincarboxylsyre-saltet er natriumsaltet av 6-fluor-2-(2'-fluor-1'-bifenyl-4-yl)-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre eller 2-(1,1'-bifenyl-4-yl)-5-klor-3-methyl-4-kinolincarboxylsyre.
NO873626A 1986-08-28 1987-08-27 Fremgangsmaate for fremstilling av frysetoerkede farmasoeytiske preparater av fenylkinolinkarboksylsyrer. NO873626L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90125486A 1986-08-28 1986-08-28
US07/060,203 US4889862A (en) 1986-08-28 1987-06-10 Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO873626D0 NO873626D0 (no) 1987-08-27
NO873626L true NO873626L (no) 1988-02-29

Family

ID=26739681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873626A NO873626L (no) 1986-08-28 1987-08-27 Fremgangsmaate for fremstilling av frysetoerkede farmasoeytiske preparater av fenylkinolinkarboksylsyrer.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4889862A (no)
EP (1) EP0261426B1 (no)
JP (1) JP2629005B2 (no)
KR (1) KR950006218B1 (no)
AU (1) AU602715B2 (no)
CA (1) CA1312824C (no)
DE (1) DE3782480T2 (no)
DK (1) DK168655B1 (no)
ES (1) ES2052530T3 (no)
FI (1) FI90824C (no)
GR (1) GR3006608T3 (no)
HU (1) HU199289B (no)
IE (1) IE60490B1 (no)
IL (1) IL83662A (no)
NO (1) NO873626L (no)
NZ (1) NZ221574A (no)
PT (1) PT85612B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861783A (en) * 1988-04-26 1989-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases
HU206975B (en) * 1991-03-14 1993-03-01 Reanal Finomvegyszergyar Process for producing granulation and veterinary composition comprising water-soluble flumequine complex
KR100301890B1 (ko) * 1997-02-05 2002-01-09 사토 야스히로 스핀고당지질을함유하는동결건조조성물및그의제조방법
US6417167B1 (en) 1997-02-05 2002-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them
TWI232102B (en) 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
US20060008529A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-12 Meyerhoff Mark E Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers
WO2007005758A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Mc3, Inc. Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis
EP1968664B1 (en) * 2005-12-02 2010-10-27 The Regents Of The University Of Michigan Polymer compositions, coatings and devices, and methods of making and using the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US468299A (en) * 1892-02-02 John atkinson
DE433646C (de) * 1923-09-15 1926-09-09 Chem Fab Vorm E Schering Verfahren zur Herstellung in Wasser leicht loeslicher Derivate von Carbonsaeuren derChinolin- und Pyridinreihe
US3681495A (en) * 1969-08-25 1972-08-01 American Home Prod Freeze dried echothiophate iodide compositions
JPS5071816A (no) * 1973-11-02 1975-06-14
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
AT356278B (de) * 1976-07-12 1980-04-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von injektions- loesungen
JPS5976017A (ja) * 1983-01-20 1984-04-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4680299A (en) * 1984-04-30 1987-07-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
DE3329952A1 (de) * 1983-08-19 1985-02-28 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur verringerung einer truebung in kontrollseren
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs

Also Published As

Publication number Publication date
JP2629005B2 (ja) 1997-07-09
DE3782480T2 (de) 1993-04-08
GR3006608T3 (no) 1993-06-30
IE60490B1 (en) 1994-07-27
HUT45398A (en) 1988-07-28
IL83662A0 (en) 1988-01-31
FI873701A (fi) 1988-02-29
NZ221574A (en) 1989-11-28
EP0261426A1 (en) 1988-03-30
EP0261426B1 (en) 1992-11-04
US4889862A (en) 1989-12-26
FI90824C (fi) 1994-04-11
JPS63115816A (ja) 1988-05-20
HU199289B (en) 1990-02-28
PT85612A (en) 1987-09-01
IL83662A (en) 1991-09-16
AU602715B2 (en) 1990-10-25
PT85612B (pt) 1990-05-31
DE3782480D1 (de) 1992-12-10
FI873701A0 (fi) 1987-08-26
NO873626D0 (no) 1987-08-27
ES2052530T3 (es) 1994-07-16
KR950006218B1 (ko) 1995-06-12
AU7762287A (en) 1988-03-03
IE872290L (en) 1988-02-28
CA1312824C (en) 1993-01-19
DK447887D0 (da) 1987-08-27
KR880002507A (ko) 1988-05-09
DK447887A (da) 1988-02-29
DK168655B1 (da) 1994-05-16
FI90824B (fi) 1993-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4158707A (en) Parenteral preparations
DE69924740T2 (de) Klare wässrige lösungen enthaltend gallensäuren
SK279946B6 (sk) Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a in
JP2003535893A (ja) 透明水性麻酔剤組成物
EP0359184B1 (en) Etoposide solutions
NO873626L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av frysetoerkede farmasoeytiske preparater av fenylkinolinkarboksylsyrer.
EP0208519A2 (en) Solubilized composition of hardly-soluble pharmaceutical product
CN110464846B (zh) 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
CA3157999A1 (en) Injectable compositions of ursodeoxycholic acid
JPH0741422A (ja) γ−オリザノールの水への可溶化方法
US5955456A (en) Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol
NL8102362A (nl) Farmaceutische antitumor-preparaat; werkwijze voor de bereiding daarvan.
NO170569B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av preparat for oral dosering av etoposid
EP0409936B1 (de) Verfahren zur herstellung wässriger mischmicellösungen
JPH0320224A (ja) 作用の急速な開始を有する静脈内溶液
WO1996036340A1 (en) STABLE AQUEOUS FORMULATIONS OF 1α,25-DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL FOR PARENTERAL ADMINISTRATION
RU1837878C (ru) Способ получени противоопухолевого средства на основе производного хинолинкарбоновой кислоты
JPH08507052A (ja) 難溶性作用物質のコロイド水溶液の製法及びそのための脂質
CS235524B2 (en) Method of levonantradole derivatives solubilization
EP0338081A1 (en) Oily rectal instillation
EP2255813A1 (en) Derivatives of ursodeoxycholic acid for the treatment of diarrhoea
CN113197847A (zh) 一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物及制备方法
CN117357472A (zh) 一种含有富马酸伏诺拉生的注射液
WO2022179490A1 (en) Pharmaceutical compositions and preparation methods thereof
CN116270449A (zh) 一种美洛昔康组合物及其制备方法和应用