JPH08507052A - 難溶性作用物質のコロイド水溶液の製法及びそのための脂質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 難溶性作用物質を溶液にする方法が記載されており、これは、１．作用物質を、リン脂質及び水溶性脂質と共に有機溶剤中に溶かし、２．こうして得られた溶液を濃縮乾涸させ、３．その残留物を強酸性緩衝液中に入れ、かつ高めた温度でコロイド溶液が生じるまで撹拌し、４．このコロイド溶液を冷却し、かつ６〜７のｐＨ−値に調節し、かつ滅菌することよりなる。この方法のために、式：

Description

【発明の詳細な説明】 難溶性作用物質のコロイド水溶液の製法及びそのための脂質 例えば、注射又は注入による、薬剤の血管への適用は、しばしば、水系へのそ の難溶性の故に失敗する。従って、近年では、適当な溶解助剤（Loeslichkeitve rmittler）を用いて、薬剤を水相中に処方するための種々異なる方法が開発され ている。 その際、これらの大抵の方法は、界面活性剤又は乳化剤の溶解促進作用を利用 している（Voigt：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie 第５版 Verlag Chemie．３３４頁参照）。このような溶液の製造は、非常に簡単であるし、か つそれらを用いて多くの薬剤を可溶化することができるが、界面活性剤に由来す る毒性が、しばしば、重大な問題を生ぜしめる。 もう１つの可能性は、薬剤を複合化し（komplekieren）、かつそれにより、そ の可溶性を、しばしば決定的に改善するのを助ける環状炭水化物（シクロデキス トリン）を、薬剤に添加する（Parm．Techn．Intern.，Februar １９９１、１５ 頁）ことである。しかし、シクロデキストリンの内部空隙が限られているので、 シクロデキストリンは、界面活性剤に比べて毒物学的により好適に評価できるの にも関わらず、多くの分子が、 立体的な理由から複合化できない。 溶解助剤の他の類としては、生体に特有な分子（これらは、それぞれの細胞膜 の成分である）として非常に良好な相容性を注射溶液中でも示すリン脂質がこれ に該当する。しかし、リン脂質の使用は、これらが水系中で分子ではなく、コロ イド凝集物の形成下でのみ溶解するので、しばしば失敗する。リン脂質を水溶液 中に簡単に分散させた場合、そのコロイド粒子は、そのリン脂質含有溶液を、注 射−及び注入調剤物に一般に使用できない程、大きい（塞栓形成の危険）。従っ て、水系中へのリン脂質の懸濁により得られる混濁粗大コロイド溶液は、その使 用の前に先ず、適当な方法により、均質化して、溶液中の粒子の大きさを、注射 −又は注入溶液中でのリン脂質の使用を可能にする値まで低くすべきである（米 国特許（ＵＳ−Ａ）第５００８０５０号明細書参照）。極くたまに、比較的費用 のかかる均質化方法によるコロイド粒子の縮小を必要とせずに、選択された薬剤 を直接、水系中の作用物質及びリン脂質から、注射可能な薬剤調剤物にすること ができる。 全ての公知の薬剤作用物質の大部分は、弱塩基性であり、即ち、これは、プロ トン化可能なアミノ基を有する。これらのような弱塩基性物質は、しばしば好適 な有機又は無機酸と塩を形成することにより、水中に充分に溶解する。勿論、こ れらの塩は、一般に、酸性 環境下でのみ、充分な溶解性を示す。そのようなｐＨ−値は、薬剤学的注射調剤 物にとっては、受容しがたい。中性ｐＨ−値に調整するための実験では、かなり の量の作用物質が沈殿し、それ故、大抵、比較的低い濃度のみが生理学的ｐＨ− 値で達成可能であるか、又は注射の後に、作用物質が同様に、しばしば再びそれ から沈殿する補助溶剤を必要とする（J．Pharm．Sci．７２、１０１４頁（１９ ８３））。 本発明の課題は、難溶性作用物質を溶液にする方法であり、これは、次の工程 から成る： １．作用物質を、リン脂質及び水溶性脂質と共に有機溶剤中に溶かし、 ２．こうして得られた溶液を、濃縮乾涸させ、 ３．その残留物を強酸性緩衝液中に入れ、かつ高めた温度でコロイド溶液が生 ずるまで撹拌し、 ４．このコロイド溶液を冷却し、かつ６〜７のｐＨ−値に調節し、かつ滅菌す る。 この新規の方法には、殊に、通常、水中に難溶性であるが、酸の存在では溶解 する作用物質が関係する。このような物質の例は、殊に、分子中にプロトン化可 能なアミノ基を有する作用物質、即ち、その脱イオン水中への溶解性が、塩の形 でも平均１ｍｇ／ｍｌ未満である全ての塩基性薬剤である。 難溶性であり、かつ酸にも溶けない作用物質を溶液にすべき場合には、リン脂 質に対して水溶性脂質の割 合を高めるべきである。 リン脂質成分としては、全ての天然の、もしくは合成されたリン脂質を使用す ることができ：異なるリン脂質の混合物も可能である。殊に、約８０％を上回る ホスファチジルコリンを含有する、卵黄又は大豆から単離されたレシチンが特に 有利である。 水溶性脂質としては、慣用の、薬剤学的に使用されている脂質を使用すること ができる。これには、殊に、薬剤文献中に記載されている次の物質を挙げること ができる：脂肪酸−塩（ステアリン酸−／パルミチン酸ナトリウム）；部分グリ セリド（グリセリンモノステアレート／−オレエート、アセチル化モノグリセリ ド）；糖エステル（ソルビタンモノラウレート／−オレエート／−パルミテート ／−ステアレート／−トリステアレート）；スルホン酸の塩（ナトリウム−セチ ルステアリルスルフェート／−ラウリルスルフェート、−テトラデシルスルフェ ート）；脂肪酸／グリセリド／糖エステルのエトキシレート（マクロゴルステア レート（Macrogolstearat） ４００、ポリオキシル−４０／５０−ステアレー ト、ポリオキシル−１０−オレイルエーテル、ポリオキシル−２０−セトステア リルエーテル、ポリドカノール６００、マクロゴル−グリセロールヒドロキシス テアレート、マクロゴル−１０００−グリセロールモノラウレート／−オレエー ト／−ステアレート／−トリリシノレエート、ポリソルベート （Polysorbat）２０／４０／６０／８０；並びにポロキサマー（Poloxamere）。 これらと並んで、殊に、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第４８７４６８３号明細書に 記載のビスナフタルイミドを溶液にするために、式Ｉの新規の合成水溶性脂質が 、非常に良好に好適であることが判明している。 処方物中のリン脂質：水溶性脂質の重量比は、１０：１〜１：１であってよい 。それぞれの作用物質に最も好適な比を、実験により確定するべきである。 ｐＨ−値を調節し、かつ一定に保持するために、この溶液は、適当な緩衝物質 を含有すべきである。この場合、燐酸が、必要な非常に低い当初のｐＨ−値を安 定に調節することを可能にするので、燐酸が特に有利である。 本発明の方法による調製を成功させるために、初めに、２未満のｐＨ−値が有 利であることが判明している。従って、それを用いて、これらの酸性ｐＨ−値に 調節することができる緩衝物質が好適である。使用緩衝液は、同時に、生理的ｐ Ｈ−範囲の溶液の滴定の後にも、ｐＨを変動なく一定に保持するために、ｐＨ６ 〜７の生理的ｐＨ−値でも、充分な緩衝能を有すべきである。約０．０５〜０． １５モル／ｌの濃度の燐酸溶液が、充分に好適であると判明している。０．１４ モル／ｌの燐酸濃度が、特に有利である。このような溶液は、一般に、約ｐＨ１ ．５の最適な範囲にｐＨ− 値を有し、かつ引き続く、希水酸化ナトリウム溶液を用いての滴定の際に、大抵 、血液と等張（約２８０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ）である約ｐＨ７の生理学的ｐＨ− 範囲のｐＨ−安定な溶液を生ぜしめるので、この溶液の更なる等張化は必要ない 。 これらの難溶性物質を、リン脂質及び水溶性脂質と共に強酸性水溶液中で混合 する。簡単な撹拌により、これらの物質の溶解又は乳化が、特別な均質化工程を 適用しなくともほぼ成功する。ｐＨ−値を６〜７に調節した後に、安定な作用物 質溶液もしくは−エマルジョンが得られる。 この混合物を予め適当な有機溶剤に溶かし、続いて、溶剤を完全に除去するこ とにより、相互に混合すると、この物質混合物の溶解は殊に良好に成功する。 多くの場合に、この可溶化を、初めに、僅少な量の（強酸性）緩衝液（必要な 全緩衝液の約１０％）中で進行させるのが有利であることが判明している。可溶 化及びｐＨ−滴定を行った後に、次いで、所定の最終容量まで充填する。 濃縮乾涸は、蒸留又は凍結乾燥により行うことができる。少量のバッチの場合 には、溶液を回転蒸発により濃縮させるのが、殊に有利であり、それというのも 、この場合に、物質が、蒸発器の内側の所に被膜の形で得られ、これにより引き 続く水和作用が容易になるか、もしくは促進されるためである。 次いで、乾燥残留物に、正確に計量された量の強酸性緩衝液を添加し、かつ高 めた温度で、粗大コロイド凝集物を含まない均質なコロイド溶液が生じるまで撹 拌する。この溶液を、室温まで冷却し、かつ約６〜７のｐＨ−値が達成されるま で、撹拌下に、塩基の水溶液を添加する。次いで調製された溶液を、更に順次、 細孔度０．２μｍまでの膜フィルターを用いて濾過する（滅菌濾過）、即ち、除 菌することができる。 例中に記載の数値が示すように、記載の工程の組合せにより、難溶性薬剤作用 物質の可溶性は、これらが水溶液中に適用可能なほど著しく改善され、このこと は治療上の使用のために非常に有利である。 新規溶液のもう１つの利点は、その液中では、作用物質の毒性が減少し、従っ て、その用量を、望ましくない副作用を生ぜしめることなく、ファクター２まで 高めることができることである。このことは、制癌剤の使用の場合に殊に重要で ある。 この新規の方法には、式Ｉ： ［式中、ｍは、４０〜５００、有利には、４０〜２００の数であり、数ａ及びｂ の一方は０であり、かつ他方は１であり、ｘは、１０〜１８、有利には、１２、 １３又は１４の数であり、ｙは、１０〜１８、有利に は、１２、１３又は１４の数である］を有するような水溶性脂質が殊に好適であ る。式中のｘ及びｙが、同一であり、かつ１２、１３又は１４を表す式Ｉの化合 物が特に有利である。 これらの脂質も、本発明の課題である。これらは、式： の化合物から、塩基、例えば、ピリジンの存在下に式： CH₃-O-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₂-CH₂-OH のポリエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍ＝１８００〜２２０００、有 利には、約５０００）との縮合により製造することができる。 例１ 米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第４８７４６８３号明細書中に、ビスナフタルイミド −構造を有する作用物質が記載されている。非常に劣悪な水溶性の故に、充分に 濃縮された作用物質水溶液の製造は、非常に困難である。溶解助剤、例えば、ジ メチルスルホキシドを用いて、注射溶液を製造することもできるが、これからは 、血液中への注射の後に、作用物質が、すぐに再析出する。 このビスナフタルイミドの誘導体： を用いて、その可溶性を、次のように、水性処方物中で実験した： 実験Ａ（比較実験） Ｚ４０ｍｇを、塩化メチレン／メタノール（９＋１）１０ｍｌ中に溶かした。 この溶液から、回転蒸発器で溶剤を再び、真空下で完全に除去した。残留物に、 ０． 加し、かつこのフラスコを、回転蒸発器（非真空下）を付して、水浴温度５０℃ で１時間回転させた。こうして、作用物質のかなりの割合を、溶解させることが できた。室温までの冷却の後に、２モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で６．８の ｐＨまで滴定し、かつリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８で１０ｍｌにした。その際、作 用物質の大部分が沈殿した。澄明な上澄を、０．２μｍ注射用−滅菌フィルター （Spritzen-Sterilfilter）で濾過し、かつこの溶液で、光度測定により作用物 質濃度を測定した。この溶液の作用物質含分は、０．０４ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｂ（比較実験） この実験を、実験Ａと同様に行ったが、付加的に作用物質に、新規の水溶性脂 質Ｉ−ａ５０ｍｇを計量導 入した。溶剤の除去の後に、２モル濃度の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６．８に 滴定された０．１４モル濃度の燐酸溶液１０ｍｌを添加し、かつ同様に水浴中で 、回転蒸発器を用いて、５０℃で１時間撹拌した。 滴定された溶液の作用物質含分（０．２μｍ−濾過器）は、０．０４ｍｇ／ｍ ｌであった。 実験Ｃ（比較実験） この実験を、実験Ｂと同様に行ったが、新規の水溶性脂質Ｉ−ａの代わりに、 リン脂質（卵レシチンＥ１００、Lipoid KG社、Ludwigshafen）２５０ｍｇを使 用した。 濾過された溶液の作用物質含分は、０．０４ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｄ（比較実験） この実験を、実験Ａと同様に行ったが、付加的に作用物質に、水溶性脂質Ｉ− ａ５０ｍｇを計量導入した。 濾過された溶液の作用物質含分は、０．０８ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｅ（比較実験） この実験を、実験Ｂと同様に行ったが、付加的に作用物質及び新規の水溶性脂 質Ｉ−ａに、リン脂質（卵 レシチンＥ１００）２５０ｍｇを計量導入した。 濾過された溶液の作用物質含分は、０．１ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｆ（比較実験） この実験を、実験Ａと同様に行ったが、付加的に作用物質に、リン脂質（卵レ シチンＥ１００）２５０ｍｇを計量導入した。 濾過された溶液の作用物質含分は、２．８ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｇ この実験を、実験Ｆと同様に行ったが、付加的に新規の水溶性脂質Ｉ−ａ５０ ｍｇを計量導入した。滅菌フィルターのフィルター表面には、この実験の場合、 例１〜６とは異なり、非溶解作用物質−残留物がなかった。 濾過された溶液の作用物質含分は、４．０ｍｇ／ｍｌであった。 実験Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧに使用された新規の水溶性脂質Ｉ−ａを、次のように製 造した： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＷ＝約５０００）３５．００ ｇを、ジクロルメタン７０ｍｌ中にピリジン０．７１ｍｌと共に溶かした。これ に撹拌下で、ジクロルメタン５ｍｌ中に溶かした１，２−ジパルミトイルグリセ ロ−３−（３−クロルホルミル）−プロピオネート４．８１ｇを添加した。この バッチを還流下で４８時間加熱し、引き続き、再び１，２−ジパルミトイルグリ セロ−３−（３−クロルホルミル）−プロピオネート４．８１ｇを添加した。こ れを更に、還流下で２４時間加熱した。次いで、溶剤を、真空下で除去し、残留 物に、ジエチルエーテル５００ｍｌを撹拌導入した。この懸濁液を、幅広吸引濾 過器を用いて吸引濾過した。この吸引濾過残留物を、ジクロルメタン３００ｍｌ 中に溶かし、かつ慎重に（エマルジョン形成）、塩酸（１モル濃度）１００ｍｌ で１回、かつそれぞれ水１００ｍｌで２回振出した。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残留物に、エタノール７８５ｍｌを添加し、熱時 に溶かし、かつ氷浴中で結晶化させた。沈殿物を吸引濾過し、氷冷エタノールで 洗浄し、乾燥させた。 収量：無色の粉末３７．８４ｇ（９５％） 融点範囲：５５〜５９℃ 同様に、次の式Ｉの化合物を製造した。 Ｉｂ ａ＝０、ｂ＝１、ｘ＝ｙ＝１４、ｍは約４０〜４５、無色粉末、融点範 囲５０〜５２℃、収率９４％； Ｉｃ ａ＝０、ｂ＝１、ｘ＝ｙ＝１２、ｍは約１００〜１２０、無色の粉末、 融点範囲５７〜５８℃、収 率９５％； Ｉｄ ａ＝１、ｂ＝０、ｘ＝ｙ＝１４、ｍは約１００〜１２０、無色の粉末（ 酢酸エチルエステル／ジイソプロピルエーテル（４：６）から結晶化）、融点範 囲７０〜７０℃、収率８１％。 例２ β−カロチン３５ｍｇを、１００−ｍｌ−丸底フラスコ中で、卵レシチンＥ１ ００（Lipoid KG社、Ludwig ５００ｍｇと共に、シクロヘキサン３０ｍｌ及びメタノール５ｍｌからなる混合 物中に溶かした。次いで、この溶剤を、真空−回転蒸発器中で完全に除去すると 、赤色の薄膜が、ガラスフラスコ内側に残留した。この残留物に、０．１４モル 濃度の燐酸溶液（ｐＨ１．５）１８．５ｍｌを添加した。次いで、このフラスコ を、５０℃の水浴温度で、ガラス内側の全ての被膜が溶けるまで（１５分）、回 転させた。この溶液を、室温で２モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で撹拌下にｐ Ｈ７まで滴定した。作用物質含分は、１．７０ｍｇ／ｍｌであった。この溶液は 、順次、１．２μｍ、０．４５μｍ及び０．２μｍフィルターを用いて滅菌濾過 することができた。 例２を、例１の実験Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦと同様に実施した場合、その溶 液の作用物質含分は、０． ２５ｍｇ／ｍｌ未満であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリュンハーゲン， ハンス−ハインリヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67071 ルートヴ ィッヒスハーフェン イン デン ヴァイ ヘルゲルテン 59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．難溶性作用物質を溶液にする方法において、 １．作用物質を、リン脂質及び水溶性脂質と共に有機溶剤中に溶かし、 ２．こうして得られた溶液を濃縮乾涸させ、 ３．その残留物を強酸性緩衝液中に入れ、かつ高めた温度でコロイド溶液が 生じるまで撹拌し、 ４．このコロイド溶液を冷却し、かつ６〜７のｐＨ−値に調節し、かつ滅菌 することを特徴とする、難溶性作用物質を溶液にする方法。 ２．式： ［式中、ｍは、４０〜５００の数であり、 数ａ及びｂの一方は０であり、かつ他方は１であり、 ｘは、１０〜１８の数であり、かつ ｙは、１０〜１８の数である］の水溶性脂質。