PT1787658E

PT1787658E - Formulações de libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da hormona do crescimento

Info

Publication number: PT1787658E
Application number: PT05077559T
Authority: PT
Inventors: Paolo Mascagni
Original assignee: Chemi Spa
Priority date: 2005-11-10
Filing date: 2005-11-10
Publication date: 2012-06-22
Also published as: PL1787658T3; EP1787658B1; ATE549011T1; CY1112857T1; SI1787658T1; EP1787658A1; DK1787658T3; ES2383303T3

Description

ΕΡ 1 787 658/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Formulações de libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da hormona do crescimento" A presente invenção refere-se a soluções lipídicas fisicamente estáveis transparentes, biologicamente compatíveis e fáceis de preparar, de análogos de somatostatina inibidores da libertação de hormona do crescimento.

Para os fins da presente invenção, a expressão "análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento" indica qualquer oligopéptido biologicamente activo que iniba a libertação de hormona do crescimento pela glândula pituitária de um mamífero. Estes oligopéptidos biologicamente activos são bem conhecidos na especialidade, juntamente com o seu mecanismo de acção, que é divulgado por exemplo por Weckbecker et al. Nature Reviews, Vol. 2, páginas 999-1016, Dezembro de 2003 e Murray et al. The Journal of Clinicai Investigation, Vol. 114, n. 3, páginas 349-356, Agosto de 2004. Para além da própria somatostatina, estes oligopéptidos biologicamente activos incluem, mas não se lhes estão limitados, octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida, PTR-3173, BIM-23268, juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente o acetato. Para fins de exaustividade, as fórmulas de alguns destes compostos são aqui reportadas adiante.

Acetato de lanreotida

O

H

OH 2 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ Acetato de octreotida

ο OH η:

Acetato de vapreotida X)

SOM-230 - Pasireotida

PTR-3173

3 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ ΒΙΜ-23268

A presente invenção refere-se ainda à utilização das referidas soluções como composições farmacêuticas para a administração parentérica destes oligopéptidos biologicamente activos especificos, com o objectivo de obter uma libertação sustentada do referido ingrediente activo após administração subcutânea e/ou intramuscular. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma formulação biologicamente activa especifica, obtida pela adição do oligopéptido a uma mistura composta por um ou mais álcoois Ci-Cs, em particular etanol, um fosfolipido, em particular lecitina, e um ou mais ésteres de ácido gordo, em particular miristato de isopropilo.

Anterioridade da invenção

Os fármacos parentéricos, especialmente péptidos ou proteínas, que possuem uma curta semivida in vivo, requerem uma formulação de libertação sustentada de forma a evitar a utilização de administração de injecções diárias repetidas ou de infusão contínua. A microencapsulação em polímeros biodegradáveis foi divulgada como uma forma adequada para controlar a libertação de fármacos em vários documentos de patente [veja-se, inter alia, US6113943 e referências aí citadas]. As principais desvantagens das formulações poliméricas são: i) um processo de fabrico bastante complexo, ii) a utilização de solventes orgânicos, clorados, e iii) a injecção de uma suspensão de sólidos, iv) preparação da suspensão oral.

As formulações do tipo microemulsão também foram propostas como sistema de entrega de fármacos e preparação de libertação sustentada. Embora as microemulsões tenham sido principalmente utilizadas para administração oral (como em WO 94/08610), a sua utilização para a preparação da formulação injectável, de libertação sustentada, de fármacos hidrófilos 4 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ foi também divulgada [WO 01/89479; M.R. Gasco et al., Int. J. Pharm., 62, 119 (1990); G.C. Ritthidej et al. "Controlled Release Society 29th annual meeting" póster #696 (2002)]. As microemulsões descritas na referência acima citada são apresentadas como permitindo a libertação sustentada do ingrediente activo gue perdura 3 ou 4 semanas. A lecitina é citada e utilizada em vários tipos de soluções ou sistemas injectáveis (Int J Pharm, 116 (2),253-261, 1995 inter alia, WO 99/29301, Int J Pharm, 143, 67-73,1996 Trotta et al.); o etanol e o miristato de isopropilo são também citados como excipientes utilizados para algumas microemulsões; estes sistemas contêm uma determinada percentagem de água.

Formulações para a libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da libertação de hormona do crescimento estão divulgadas, por exemplo, em US5538739, WO 95/06077, WO 93/20126, WO 2002/009739, WO 2001/037784, WO 97/47317, WO 95/00126, EP816413, US5753618, US5656721, GB2193891, US5393738, AU574081, US4451452, WO 2004/045633, WO 2004/052340, WO 2003/089008, US4801739, US5863549.

Descrição detalhada da invenção O objecto da presente invenção consiste em proporcionar soluções lipidicas fisicamente estáveis, transparentes, biologicamente compatíveis e fáceis de preparar, de análogos de somatostatina inibidores da libertação de hormona do crescimento.

Verificou-se agora, surpreendentemente, gue, embora estes oligopéptidos não sejam solúveis em miristato de isopropilo, etanol, lecitina ou suas misturas binárias, são contudo solúveis numa mistura contendo um álcool Ci-Cs, um fosfolípido e um éster alguílico C1-C4 de ácido gordo, desse modo conduzindo a uma solução límpida, fisicamente estável, transparente. O objecto da presente invenção é portanto representado por uma formulação farmacêutica na forma de uma solução lipídica consistindo essencialmente em pelo menos um análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do 5 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ crescimento, um álcool Ci-Cs , um fosfolípido e um éster alquílico Ci-C4 de ácido gordo.

De acordo com uma concretização preferida da invenção, o álcool C1-C8 é um álcool Ci-C4, preferivelmente etanol; o fosfolipido é lecitina, preferivelmente lecitina de soja; e o éster alquílico Ci-C4 de ácido gordo é seleccionado entre miristato de isopropilo, oleato de etilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, óleo de sésamo e ácido oleico, óleo de sésamo e monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de terc-butilo; de acordo com a melhor concretização da invenção é um miristato de alquilo Ci-C4, preferivelmente miristato de isopropilo. Uma tal formulação preferida é uma solução biologicamente activa e biologicamente compatível, que é límpida, possui uma viscosidade muito baixa e uma densidade variando de 0,80 a 1,10 g/cm3. O análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento está normalmente presente em quantidades que variam de 0,1 a 10% p/p, mais em particular de 1 a 4% p/p, preferivelmente de 1 a 3% p/p. O éster alquílico C4-C4 de ácido gordo, em particular miristato de isopropilo, está presente em quantidades que variam de 10 a 80% p/p, mais em particular de 20 a 70% p/p, preferivelmente de 40 a 65% p/p. O álcool Ci-Cs, em particular etanol, está presente em quantidades que variam de 1 a 20% p/p, mais em particular de 5 a 10% p/p, preferivelmente de cerca de 7% p/p. O fosfolípido, mais especificamente lecitina de soja, está presente em quantidades que variam de 5 a 50% p/p, mais em particular de 10 a 40% p/p, preferivelmente de 20 a 30% p/p. O análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento, o éster alquílico Ci-C4 de ácido gordo, o álcool Ci-C4 e o fosfolípido estão normalmente presentes em quantidades que somam 100% (i.e. a composição consiste neste quatro componentes). 6 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ Ο processo para a preparaçao da referida formulação é o seguinte: 0 fabrico é geralmente realizado numa base em peso; o processo pode ser realizado por mistura simples dos componentes à temperatura ambiente (i.e. a 10-40°C, preferivelmente a 15-30°C) sem necessidade de aquecimento adicional e sem utilização de solventes adicionais; pode ser realizado pesando o ingrediente activo especifico empregue na presente invenção jntamente com todos os outros ingredientes desta formulação. A mistura pode então ser agitada magneticamente ou mecanicamente; o processo pode demorar de 30 min a 24 horas, dependendo da dimensão do lote. A formulação descrita pode ser preparada numa gama desde miligramas a quilogramas, desde a escala laboratorial à de produção.

Outro objectivo da presente invenção refere-se à possibilidade de preparar a solução imediatamente antes da injecção; verificou-se que o péptido biologicamente activo especifico pode ser liofilizado sem adição de quaisquer agentes avolumantes na embalagem primária final. O pó liofilizado é então transformado numa solução límpida, transparente, por adição ao pó liofilizado da quantidade ou volume precisos da mistura de ingredientes inactivos citada acima, armazenada num frasco diferente ou numa seringa pré-cheia ou outro recipiente adequado. A solução é formada imediatamente ou em poucos minutos.

Outro objectivo da presente invenção é a referida formulação para utilização num tratamento terapêutico compreendendo a libertação sustentada (após injecção subcutânea ou intramuscular a um mamífero de uma dosagem do princípio activo de 10 a 20 mg/kg do próprio mamífero) do oligopéptido activo, que perdura durante pelo menos 20 dias, preferivelmente 35 dias, mais preferivelmente 40. Mais em particular, e como será evidente dos exemplos, esta solução é susceptível de controlar a entrega do ingrediente activo no sangue de um ratinho durante pelo menos 49 dias; mais em particular, os perfis plasmáticos dos ingredientes activos 7 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ monitorados em ratos indicam a presença de níveis farmacologicamente activos do oligopéptido durante pelo menos 49 dias; portanto, a solução de acordo com a presente invenção, quer pronta para utilização quer reconstituída entes da injecção, pode ser administrada uma vez por mês, de modo a controlar com segurança a libertação do oligopéptido activo durante 30 dias.

De acordo com uma das concretizações preferidas, uma formulação de dosagem única de acordo com a invenção conterá normalmente de 10 a 60 mg do análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento, preferivelmente de 20 a 4 0 mg

Exemplo 1: Composição da solução lipídica A tabela adiante (Tabela 1) descreve um exemplo da solução lipídica, objectivo primário da presente invenção.

Tabela 1

Composição percentagem p/p Acetato de octreotida 3,37 Lecitina de soja 27, 00 Miristato de isopropilo 62,63 Etanol 7, 00 A solução biologicamente activa e compatível é transparente, límpida, com uma viscosidade muito baixa e uma densidade de 0,89 g/cm3.

Trataram-se dois grupos de animais com uma única administração, s.c. ou i.m., de 100μ1 da formulação (3,37 mg de oligopéptido igual a 15mg/kg). Colheram-se amostras de sangue de 5 animais por ponto de tempo em diferentes pontos de tempo até 49 dias após o tratamento. Determinaram-se os níveis plasmáticos de análogo de somatostatina por um método de LC/MS-MS. 8 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ

Os níveis plasmáticos médios e os desvios padrão para cada ponto de tempo estão apresentados na tabela adiante (Tabela 2) e nas Figuras 1 e 2.

Tabela 2

Tempo lh 6h 24h 7d 14d 21d 28d 35d 42d 49d Formulação de 30 mg/ml Intramuscular (TF04/275) 15 mg/kg Média 33,10 11,33 8, 55 12, 02 2,97 2, 06 1,17 1, 04 0, 42 0,63 D.P. 35,95 5, 38 4, 06 8,30 1,63 1,32 0, 92 0,45 0,20 1,10 Formulação de 30 mg/ml Subcutânea (TF04/251) 15 mg/kg Média 25, 85 13,93 13,85 4, 01 3,03 1,50 1,56 0, 70 0,94 0,10 D.P. 9,17 10,25 14, 48 1,95 1,11 0, 74 0, 80 0, 33 0,67 0,15 A presença de níveis detectáveis do oligopéptido até 49 dias após a injecção s.c. e i.m. 0 perfil farmacodinâmico da formulação foi também avaliado em ratos. A eficácia da preparação foi avaliada como efeito inibidor da produção de hormona do crescimento (GH) induzida por barbitúricos ao longo de um período de 4 semanas.

No presente estudo, os animais (Sprague-Dawley, machos, 200 g, ) foram divididos em dois grupos. O primeiro grupo foi tratado com Placebo (30 μΐ s.c.), enquanto o segundo foi tratado com 4,5 mg/kg de princípio activo (30 μΐ s.c.). Nos dias 1, 3, 7, 14, 21 os animais foram tratados com barbitúrico (60 mg/kg i.p.) e 30 minutos mais tarde foi colhido sangue. A GH no soro foi quantificada através de um kit comercial específico para o rato. No dia 28 os animais foram submetidos a uma segunda administração da formulação ou de Placebo e a produção de GH induzida por barbitúrico foi avaliada nos dias 29, 31 e 35. A eficácia do tratamento é expressa como a percentagem de inibição da produção de GH em relação ao grupo de controlo e os resultados obtidos estão resumidos na Figura 3. Os resultados obtidos indicam que a formulação inibe potentemente a produção de GH em cerca de 70 porcento logo após 24 horas 9 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ após ο tratamento e, depois, mantém a sua eficácia ao longo de todo o período do estudo.

Exemplo 2: Composição da solução lipidica A tabela adiante (Tabela 3) descreve um outro exemplo da solução lipidica, objectivo primário da presente invenção.

Tabela 3

Composição percentagem p/p Acetato de octreotida 2, 00 Lecitina de soja 27, 00 Miristato de isopropilo 64, 00 Etanol 7, 00

Exemplo 3: Composição da solução lipidica A tabela adiante (Tabela 4) descreve um outro exemplo da solução lipidica, objectivo primário da presente invenção.

Tabela 4

Composição percentagem p/p Acetato de octreotida 5, 00 Lecitina de soja 27, 00 Miristato de isopropilo 61,00 Etanol 7, 00

Exemplo 4: Processo de fabrico da solução à escala laboratorial

Pesam-se lecitina de soja, etanol, miristato de isopropilo, num copo de vidro adequado; adiciona-se então a quantidade prescrita de acetato de octreotida à mistura sob agitação; faz-se borbulhar azoto filtrado rapidamente, depois fecha-se o recipiente e deixa-se sob agitação magnética à temperatura ambiente durante 12-14 horas, ou até a solução estar completamente límpida. 10 ΕΡ 1 787 658/ΡΤ

Deixa-se então repousar a solução durante 2 horas sem qualquer agitação.

Filtra-se a solução utilizando uma seringa de vidro equipada com um filtro de vidro de fluoreto de polivinilideno descartável pré-esterilizado (dimensão de poros de 0,22 pm). A filtração é realizada sob fluxo laminar para evitar contaminação microbiana. A solução é inspeccionada quanto à transparência e à ausência de partículas antes e após a filtração, como "em controlo de processo".

Exemplo 5: Reconstituição do oligopéptido liofilizado O péptido é armazenado na forma de um pó liofilizado num frasco; a quantidade de pó pode variar de 10 a 30 mg/frasco. A solução que consiste em lecitina de soja, etanol, miristato de isopropilo, é armazenada em frascos ou numa seringa pré-cheia, num volume que varia de 0,5 a 5 ml, mais preferivelmente de 1,2 ml. A solução inactiva é então transferida para o frasco contendo o pó de péptido liofilizado; o frasco é depois suavemente agitado, manualmente. Forma-se uma solução límpida, transparente e biologicamente activa.

Lisboa, 2012-06-14

Claims

ΕΡ 1 787 658/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica na forma de uma solução lipídica consistindo essencialmente em pelo menos um análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento, um álcool Ci-Cs, um fosfolípido e um éster alquilico Ci-C4 de ácido gordo.
2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento está presente em quantidades de 0,1 a 10% em peso, o éster alquilico C1-C4 de ácido gordo está presente em quantidades de 10 a 80% em peso, o álcool Ci-Cs está presente em quantidades de 1 a 20% em peso e o fosfolípido está presente em quantidades de 5 a 50% em peso.
3. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer da reivindicações anteriores, em que o análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento está presente em quantidades de 1 a 4% em peso, preferivelmente de 1 a 3%.
4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o éster alquilico C1-C4 de ácido gordo está presente em quantidades de 20 a 70% em peso, preferivelmente de 40 a 65%.
5. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o álcool Ci-Cs está presente em quantidades de 5 a 10% em peso, preferivelmente de cerca de 7%.
6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o fosfolípido está presente em quantidades de 10 a 40% em peso, preferivelmente de 20 a 30%.
7. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 2 a 6, em que o análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento, o éster alquilico C1-C4 de ácido gordo, o álcool Ci-Cs e o fosfolípido, somam 100%. ΕΡ 1 787 658/ΡΤ 2/4
8. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento é seleccionado entre somatostatina, octreotida, lanreotida, vapreotida, pasireotida, PTR-3173, BIM-23268 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente o acetato.
9. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o álcool Ci-Cs é um álcool Ci-C4.
10. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o álcool Ci-Cs é etanol.
11. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o fosfolipido é lecitina, preferivelmente lecitina de soja.
12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o fosfolipido é obtido por via de um processo químico sintético ou semi-sintético e os ácidos gordos nas posições 1 e 2 do glicerol são saturados ou insaturados.
13. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o éster alquílico C1-C4 de ácido gordo é seleccionado entre miristato de isopropilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, óleo de sésamo e ácido oleico, óleo de sésamo e monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de terc-butilo.
14. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o éster alquílico C1-C4 de ácido gordo é um miristato de alquilo C1-C4.
15. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o éster alquílico C1-C4 de ácido gordo é miristato de isopropilo. ΕΡ 1 787 658/ΡΤ 3/4
16. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada por ser uma solução transparente.
17. Kit para a preparação extemporânea de uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que compreende um primeiro recipiente contendo um análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento e um segundo recipiente contendo uma solução lipidica consistindo essencialmente em álcool Ci-Cs, o fosfolipido e o éster alquílico Ci-C4 de ácido gordo.
18. Kit de acordo com a reivindicação 17 que contém de 10 a 60 mg do análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento, preferivelmente de 20 a 40 mg.
19. Kit de acordo com a reivindicação 17 ou 18 em que o análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento está numa forma liofilizada.
20. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 para utilização num tratamento terapêutico compreendendo a libertação sustentada de um análogo de somatostatina inibidor da hormona do crescimento a partir de uma única administração subcutânea ou intramuscular da referida composição, uma vez pelo menos a cada 20 dias, preferivelmente 35 dias.
21. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, em que a administração subcutânea ou intramuscular única da referida composição é efectuada uma vez pelo menos a cada 40 dias, preferivelmente 49.
22. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 ou 21, em que são administrados de 10 a 100 mg/ml do análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento.
23. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que são administrados 10 a 60 mg/ml do análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento. ΕΡ 1 787 658/ΡΤ 4/4
24. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, em que é administrada uma única dosagem de 20 a 40 mg do análogo de somatostatina inibidor da libertação de hormona do crescimento. Lisboa, 2012-06-14