CN102227213A - 适合于衍生化的胰岛素肽的口服施用的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无水的液体或半固体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽、至少一种极性有机溶剂和至少一种亲脂性成分，以及利用所述药物组合物的治疗方法。

Description

适合于衍生化的胰岛素肽的口服施用的药物组合物

发明领域

本发明涉及无水的液体或半固体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽、至少一种极性有机溶剂和至少一种亲脂性成分，以及利用所述药物组合物的治疗方法。

发明背景

糖尿病是一种代谢失调，其中利用葡萄糖的能力完全地或部分地丧失，它可以用例如胰岛素来治疗。

胰岛素递送的一般途径是胃肠外施用，这是侵入性的和不方便的。因而，非侵入性的途径如基于蛋白质的药物的口腔递送越来越多地被研究。然而，治疗肽或蛋白质例如胰岛素肽的施用常常限于胃肠外途径而不是优选的口服施用，是由于几种阻碍，例如，胃肠道（GI）中的酶降解、药物流出泵、从肠粘膜的不充分的和可变的吸收，以及肝脏中的第一次穿过的新陈代谢。人类胰岛素被胃部（胃蛋白酶）、肠腔（糜蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶，等等）以及胃肠道的粘膜表面（氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶，等等）中存在的各种消化酶降解。

这是令人遗憾的，因为如果对于接受者是易于施用和可接受的，许多肽和许多蛋白质被证明是临床上有效的，可能具有更加广泛的应用。

设计用于口服蛋白质/肽递送的新近的制剂包括与蛋白酶抑制物、渗透增强剂、基于聚合物的递送系统和胰岛素共轭物的共-制剂。

用于药物向哺乳动物，例如人类口服施用的有用的载体是微乳剂预浓缩物的形式，也称为SMEDDS（自身微乳化药物递送系统），或SEDDS（自身乳化药物递送系统）。SEDDS或SMEDDS，例如，包括至少一种油或其他亲脂性成分，至少一种表面活性剂，任选的亲水性成分，以及按需要的任何其他试剂或赋形剂。当系统的成分接触水性介质例如水时，很小的搅动或无需搅动，微乳剂或乳剂自发地形成，例如，水包油的乳剂或微乳剂。微乳剂是包含两种不互溶液体的热力学稳定的系统，在其中由于表面活性剂的存在一种液体细分散到另一种中。由于分散相的低颗粒大小，形成的微乳剂，外观是例如，清澈的或半透明的，稍微不透明的，乳白色的，非不透明的或基本上非不透明的。

WO 2006/035418，涉及包含多个无缝迷你胶囊的药物制剂，公开了包含修饰的植物油、表面活性剂、共溶剂、胆汁盐、胰岛素和亮抑酶肽的胰岛素SEDDS组合物。

然而仍然需要包含用于口服施用的衍生化的胰岛素的物理和化学上稳定的药物组合物。因而本发明提供了特别适合的用于口服施用的组合物，其含有衍生化的胰岛素，具有特别感兴趣的生物利用率特征、特别感兴趣的药物动力学特征、改善的稳定性和改善的加工，例如，易于填充到药学上可接受的胶囊中。

发明概述

本发明涉及一种无水的液体或半固体药物组合物，包含衍生化的胰岛素肽（a）、所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），和任选的至少一种表面活性剂（d）。在一个方面中，所述药物组合物是透明的无水液体的形式。

在一个方面中，所述药物组合物是透明的无水液体，包含衍生化的胰岛素肽（a）、所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），和任选的至少一种表面活性剂（d）。

在一个方面，所述药物组合物包含至少一种表面活性剂，所述药物组合物是可自发地分散的。

在一个方面，所述药物组合物，所述衍生化的胰岛素肽是酰化的胰岛素肽。本发明还期待用作药物的所述药物组合物。

附图的说明

附图1. 在向过夜禁食的雄性Wistar大鼠口服施用（4 ml/kg）配制在基于脂质的药物组合物中的800 nmol/kg胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素之后的血糖降低效果（平均值±SEM，n = 6），（-□-）胰岛素溶于20%丙二醇和80% Capmul MCM C8/10中。没有胰岛素衍生物的载体作为对照来施用（-■-）。

附图2. 在配制在不同的基于脂质的递送系统（-■-）30％丙二醇和70％Capmul MCM C8, （-□-）30％丙二醇和70％Capmul MCM C8/10, （-x-）30％丙二醇和70％Capmul MCM C10，（-○-）30％丙二醇和70％Capmul MCM PG8中，向禁食雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射60 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后，测量胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=5-6）。胰岛素衍生物溶于30%丙二醇和70%丙二醇辛酸酯（Capmul PG8）中的递送系统显示了最高的血浆暴露。

附图3.向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中60 nmol/kg（0.4 ml/kg）的肠注射之后，胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=5-6），其配制在不同的药物组合物中，（-■-）20%丙二醇和80% Capmul MCM C8/C10，（-□-）20%丙二醇、50% Capmul MCM C8/10和30% Labrasol，（-x-）20%丙二醇、50% Capmul MCM C8/C10和30% Chremophor RH40。

附图4. 向过夜禁食的雄性SPRD大鼠口服施用（4 ml/kg）SEDDS中的4800 nmol/kg胰岛素衍生物B29N（eps）-十六烷二酰基-γ-L-Glu, A14E B25H desB30人类胰岛素（-□-），或SEDDS中的4800 nmol/kg B28D人类胰岛素（-■-）之后的血糖降低效果。SEDDS组合物是相应的胰岛素溶于62.5%丙二醇、31.25% Capmul MCM 10和6.25%泊洛沙姆407中（平均值±SEM，n=6）。没有胰岛素的载体作为对照来施用（-▲-）。与非酰化的胰岛素相比，所描述的药物组合物中酰化的胰岛素显示了持续的血糖降低效果。

附图5. 配制在15% 丙二醇、55% Capmul MCM和30% Labrasol中，在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中120 nmol/kg（0.4 ml/kg）的肠内注射之后，胰岛素衍生物A）–▲-A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30人胰岛素, 胰岛素衍生物-▼-B）A14E, B16H, B25H, B29K（（N（eps）二十烷二酰基-gGlu-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基} 乙氧基）乙氧基]乙酰基））, desB30人胰岛素, 胰岛素衍生物-○-C）A14E, B25H, B29K（N（eps）[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（19-羧基十九酰氨基）丁酰氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物-□-D）A14E, B16H, B25H, B29K（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素（120 nmol/kg）的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

样品制备：相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

附图6. 配制在55% 丙二醇、35% Capmul MCM和10% Poloxamer 407中在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中120 nmol/kg（0.4 ml/kg）的肠内注射之后，胰岛素衍生物A）–■-A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物-◇-B）A14E, B16H, B25H, B29K（（N（eps）二十烷二酰基-gGlu-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基} 乙氧基）乙氧基]乙酰基））, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物-x-C）A14E, B25H, B29K（N（eps）[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（19-羧基十九酰氨基）丁酰基氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物-□-D）A14E, B16H, B25H, B29K（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素（120 nmol/kg）的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

样品制备：相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

附图7. 配制在55%丙二醇、35% Capmul MCM 以及10% Poloxamer 407中在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中120 nmol/kg（0.4 ml/kg）的肠内注射之后，胰岛素衍生物A）–□-A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物-◇-B）A1 N-十八烷二酰-gamma-L-谷氨酰-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基）乙氧基]乙酰基 A14E B25H □B29R desB30人胰岛素、胰岛素衍生物-▼-C）A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-g-Glu）, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物-■-D）A14E, B25H,（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB27, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物-x-E）A14E, B25H, B29K（N（eps）lcosandioyl-gGlu）, desB30人胰岛素的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

样品制备：相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

附图8. 溶于水或丙二醇中、注射到禁食雄性SPRD大鼠的中段空肠中的胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素（60 nmol/kg）的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

附图9.配制在不同的药物组合物（-■-）15%丙二醇和40% Labrasol和45% Rylo MG08（甘油辛酸酯），（-□-）15%丙二醇、40% Labrasol、30% Rylo MG 10（甘油癸酸酯）和15%丙二醇辛酸酯，（-X-）15%丙二醇、40% Labrasol、45% Rylo MG10（甘油癸酸酯）以及（-△-）15%丙二醇、40% Labrasol、30% Rylo MG08（甘油辛酸酯）、15%丙二醇辛酸酯之中，在向禁食雄性SPRD大鼠的中段空肠的60 nmol/kg（0.4 ml/kg）的肠注射之后，胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=5-6）。

样品制备：胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

附图10. 含有180 nmol/kg的、用15%丙二醇、40% Labrasol和45% Capmul MCM（甘油辛酸酯/癸酸酯）配置的胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素（60nmol/kg）的包有肠溶衣的HPMC胶囊的口服施用之后，雄性小猎犬（17 kg体重）中的血糖降低效果。

附图11.在含有溶于15%丙二醇、40% Labrasol和45% Rylo MG08 Pharma（甘油辛酸酯）中的30 nmol/kg胰岛素衍生物的包有肠溶衣的软明胶胶囊的口服施用之后，胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素在雄性小猎犬（17 kg体重）中的24小时血浆暴露分布图（按pM）。软明胶胶囊是用Eudragit L 30 D-55包被的。

发明的说明

本发明涉及无水的液体或半固体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），和任选的表面活性剂（d）和/或至少一种固体亲水性成分（e）。

发现的是，使用根据本发明的药物组合物可以获得用于口服施用的特别适合的无水的组合物，其包含衍生化的胰岛素肽、极性有机溶剂、亲脂性成分和任选的表面活性剂和/或固体亲水性成分。

令人惊讶地发现根据本发明的药物组合物增强了口服施用的所述衍生化的胰岛素肽的摄取效率，同时提供了持续的作用分布。并且，发现根据本发明的组合物中的衍生化的胰岛素肽具有良好的稳定性。

在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）和任选的至少一种固体亲水性成分（d），其中所述药物组合物处于油性溶液的形式。

在另一个方面，本发明涉及无水的液体或半固体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）和至少一种固体亲水性成分（d），其中所述药物组合物处于油性溶液的形式。在又一个方面，所述至少一种固体亲水性成分（d）是至少一种固体亲水性聚合物。在又一个方面，所述包含至少一种固体亲水性成分的药物组合物没有表面活性剂，其中所述表面活性剂具有至少8的HLB值，即，在一个方面，所述组合物中没有表面活性剂，所述表面活性剂具有至少8的HLB值。

在一个方面，本发明涉及无水的液体或半固体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）、至少一种表面活性剂（d）和任选的至少一种固体亲水性成分（e），其中所述药物组合物是可自发地分散的。

在一个方面，本发明涉及无水的液体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）和任选的至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物处于清澈溶液的形式。

当无水的液体药物组合物是澄清溶液的形式时，进一步有利的是所述组合物的物理稳定性被改善。. 在本发明的一个方面中，根据本发明的无水液体药物组合物是澄清溶液的形式，并且对于使用稳定超过6周，对于保存稳定超过3年。

在本发明的另一个方面中，根据本发明的无水液体药物组合物是澄清溶液的形式，并且对于使用稳定超过4周，对于保存稳定超过3年。

在本发明的进一步的方面中，根据本发明的无水液体药物组合物是澄清溶液的形式，并且对于使用稳定超过4周，对于保存稳定超过两年。

在本发明的再进一步的方面中，根据本发明的无水液体药物组合物是澄清溶液的形式，并且对于使用稳定超过2周，对于保存稳定超过两年。

在本发明的再进一步的方面中，根据本发明的无水液体药物组合物是澄清溶液的形式，并且对于使用稳定超过1周，对于保存稳定超过一年。在一个方面，本发明涉及无水的液体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）和任选的至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物处于清澈油性溶液的形式。在一个方面，本发明涉及无水的液体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），其中所述药物组合物处于清澈溶液的形式。在本发明的一个方面中，所有成分作为液体或溶解的固体存在。因而在所述方面中衍生化的胰岛素肽可以溶于至少一种极性有机溶剂中。

在一个方面，本发明涉及无水的液体药物组合物，其包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）和任选的至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物处于清澈溶液的形式，以及其中所述药物组合物是可自发地分散的。

在一个方面，根据本发明的药物组合物是无水的油性溶液和/或SEDDS或SMEDDS药物组合物。根据本发明的SEDDS和SMEDDS药物组合物具有增强胰岛素衍生物的肠吸收和降低胰岛素衍生物的酶促降解的其他优点。

在一个方面中，根据本发明的药物组合物是自身乳化药物递送系统（SEDDS）。因而发明人发现，与传统的药物组合物，例如常常皮下地使用的水性的和/或无脂质极性溶剂溶液相比，根据本发明的SEDDS具有改善的口腔生物利用率。

已经显示的是，衍生化的胰岛素肽高度可溶于根据本发明的药物组合物的药学上可接受的极性有机溶剂中。所述药物组合物中所需的极性有机溶剂的量因而是相对低的。这可以改善根据本发明的药物组合物与胶囊材料的相容性。

本发明还涉及药物组合物，其包括载体中的衍生化的胰岛素肽，所述载体包含亲脂性成分、表面活性剂、极性有机溶剂和任选的固体亲水性成分（e）。在存在固体亲水性成分的方面中，选自由亲脂性成分和表面活性剂构成的组的成分的至少一种是液体或半固体。在存在液体亲水性成分(e)的方面中，亲脂性成分和表面活性剂都可以是固体。在一个方面，所述表面活性剂是液体或半固体。在一个方面，存在固体亲水性成分。如在此使用的，术语“载运体”是指药学上可接受的载体，其将治疗活性的水溶性衍生化的胰岛素肽转运跨越生物膜或在生物液体内转运。本发明的载运体包含亲脂性成分和极性有机溶剂，以及任选的固体亲水性成分和/或表面活性剂。在一个方面中，所述载运体包含亲脂性成分和极性有机溶剂，以及任选的表面活性剂。在一个方面中，所述载运体包含亲脂性成分、极性有机溶剂和表面活性剂。当与水性介质，例如水、含水的流体或哺乳动物的体内介质，例如胃肠道的胃液接触、分散或稀释时，本发明的载运体能够自发地生产乳剂或胶体结构。胶体结构可以是固体或液体颗粒，包括结构域(domain)、液滴、胶粒团、混合的胶粒团、泡囊和纳粒。

在一个方面，当药物组合物与水性介质接触时，自发地形成乳剂，例如微乳剂。特别地，当本发明的递送系统被口服摄食时，在哺乳动物的消化道中形成乳剂或微乳剂。除了前述的成分之外，可自发地分散的预浓缩物也可能任选地含有其他赋形剂，例如，缓冲液、pH值调节物、稳定剂和本领域普通技术人员认为适合这样的药物用途的其他佐剂。如在此使用的，术语“无水的”是指一种组合物，在所述药物组合物的制备期间不添加水。药物组合物中的衍生化的胰岛素肽和/或一种或更多种赋形剂，在制备根据本发明的药物组合物之前，可以有少量的水结合其上。在一个方面，根据本发明的无水的药物组合物包含少于10% w/w的水。在另一个方面，根据本发明的组合物包含小于5% w/w的水。在另一个方面，根据本发明的组合物包含少于4% w/w的水，在另一个方面，少于3% w/w的水，在另一个方面少于2% w/w的水，在又另一个方面少于1 % w/w的水。如在此使用的，术语“微乳剂预浓缩物”是指一种组合物，其在水性介质中，例如，在水中或在口服后的胃肠液中自发地形成微乳剂，例如，水包油微乳剂。所述组合物当在水性介质中稀释时，例如，在1：5、1：10、1：50、1：100或更高的稀释度下自我乳化。

由于衍生化的胰岛素肽在极性有机溶剂的高溶解度，SEDDS中的极性有机溶剂的总量可以保持为低的，这一方面改善了制剂与胶囊材料的相容性，另一方面给予组合物更多的设计空间。

根据本发明的药物组合物包含亲脂性成分，以及有机的极性成分。药物递送系统的成分可以以任何相对量存在。在一个方面中，所述药物递送系统包含按照载运体的组合物的重量计算最高达50%的极性有机成分，即，最高达50%的载运体的重量由极性有机成分组成。在一个方面，所述药物递送系统包含按照载运体的组合物的重量计算小于40%、30%、20%、15%或10%的极性有机成分。在进一步的方面中，所述药物递送系统包含按重量计算5%到40%的载运体的全部组成的极性有机溶剂。在又进一步的方面中，所述药物递送系统包含按重量计算10%到30%的载运体的全部组成的极性有机溶剂。在一个方面中，所述药物递送系统包含按重量计算10%到15%的载运体的全部组成的极性有机溶剂。在进一步的方面中，所述药物递送系统包含载运体的总组成的按重量计算约15%的极性有机溶剂。

如在此使用的，术语“约”是指在声称的数值的合理区间内，例如，加或减10%。根据本发明的药物组合物处于非粉剂组合物的形式，即，处于半固体或液体形式。在一个方面中，根据本发明的药物组合物是液体的形式。

如在此使用的，术语“液体”是指在室温下（“RT”）为液态、并且具有例如，低于20℃的熔点的成分或组合物。如在此使用的，室温（RT）是指大约20-25℃。

如在此使用的，术语“半固体”涉及在室温下不是液体的成分或组合物，例如，具有室温到约40℃之间的熔点。半固体可以具有固态和液态物质两者的性质和/或特征。如在此使用的，术语“固化”是指产生固体或半固体。

根据本发明的半固体或液体组合物的实例是，处于例如油、溶液、液体或半固体SMEDDS、以及液体或半固体SEDDS形式的药物组合物。“SMEDDS（自我微乳化药物递送系统）”在此被定义为亲水性成分、表面活性剂、任选的辅助表面活性剂以及药物的各向同性的混合物，其在柔和的搅拌或胃肠道中将遭遇的消化运动的条件下暴露于水性介质时快速地形成水包油的微乳剂。“SEDDS（自我乳化药物递送系统）”在此被定义为亲水性成分、表面活性剂、任选的辅助表面活性剂以及药物的混合物，其在柔和的搅拌或胃肠道中将遭遇的消化运动的条件下暴露于水性介质时自发地形成细的水包油乳剂。

如在此使用的，术语“微乳剂”是指清澈或半透明的、稍微不透明的、乳白色的、非不透明的或基本上非不透明的胶态分散体，当它的成分与水性介质接触时其自发地或基本上自发地形成。

如在此使用的，术语“乳剂”是指稍微不透明的、乳白色的或不透明的胶态分散体，当它的成分与水性介质接触时其自发地或基本上自发地形成。

微乳剂是热力学稳定的，含有匀质的分散粒子或结构域，例如，固体或液态的（例如，液体脂质颗粒或液滴），根据标准的光散射技术测量的，例如，利用MALVERN ZETASIZER Nano ZS测量的，平均直径小于约500 nm，例如，小于约400 nm或小于300 nm，小于200 nm、小于100 nm以及大于约2-4 nm。如在此使用的，术语“结构域大小”是指重复散射单元，可以通过，例如，小角度X射线来测量。在本发明的一个方面中，结构域大小是小于400 nm，在另一个方面中，小于300 nm，以及在又一个方面中，小于200 nm。

如在此使用的，术语“可自发分散的”当涉及预浓缩物时，是指一种组合物，当其用水性介质稀释时，此时本发明的组合物的成分与水性介质接触，例如，通过简单用手摇晃短时间，例如，十秒钟，其能够产生胶体结构，例如微乳剂、乳剂和其他胶态系统。在一个方面，根据本发明的可自发地分散的浓缩物是SEDDS或SMEDDS。

如在此使用的，术语“亲脂性成分”是指一种物质、材料或成分，相比与水的相容性，其与油更为相容。具有亲脂性质的材料是在水中不溶的或几乎不溶的，但是易溶于油或其他非极性溶剂。术语“亲脂性成分”可以包括一种或更多种亲脂性物质。多种亲脂性成分可以构成可自发地分散的预浓缩物的亲脂性相，可以形成油方面，例如，在水包油的乳剂或微乳剂中。在室温下，可自发地分散的预浓缩物的亲脂性成分和亲脂性相可以是固体、半固体或液体。例如，固体亲脂性成分可以作为糊剂、颗粒形式、粉剂或薄片来存在。如果超过一种赋形剂包含所述亲脂性成分，亲脂性成分可以是液体、固体或两者的混合物。

在本发明的一个方面，所述亲脂性成分以至少20% w/w的载运体组成的量存在于所述药物组合物中，即，至少20％载运体重量由亲脂性成分组成。在本发明的进一步的方面中，所述亲脂性成分以至少30%、至少50%、至少80%或至少90% w/w的量存在。例如，亲脂性成分可以按照载运体的重量约5%到约90%存在，例如，约15%到约60%，例如，约20％到约60％，例如，约20%到约40%。在本发明的一个方面，亲脂性成分以45％到55％的量存在。在本发明的一个方面，亲脂性成分以约45％的量存在。

固体亲脂性成分，即，在室温下是固体或半固体的亲脂性成分的实例包括，但不限于，以下的：

1. 甘油单酯、二酯和三酯的混合物，例如，氢化椰子-甘油酯（熔点（m.p.）约33.5℃到约37℃），作为WITEPSOL HI5可从Sasol Germany（Witten，Germany）商业上获得；脂肪酸甘油三酯的实例，例如，C10-C22脂肪酸甘油三酯包括天然的和氢化的油，例如，植物油；

2.  酯，例如，丙二醇（PG）硬脂酸酯，作为MONOSTEOL（m.p.约33℃到约36℃）可从Gattefosse Corp.（Paramus, NJ）商业上获得；二亚乙基甘醇palmito硬脂酸酯，作为HYDRINE（m.p.约44.5℃到约48.5℃）可从Gattefosse Corp.商业上获得；

3. 多糖基化饱和的甘油酯，例如，氢化棕榈/棕榈坚果油PEG-6酯（m.p.约30.5℃到约38℃），作为LABRAFIL M2130 CS可从Gattefosse Corp.或Gelucire 33/01商业上获得；

4. 脂肪醇，例如，肉豆寇醇（m.p.约39℃），作为 LANETTE 14可从Cognis Corp.（Cincinnati, OH）商业上获得；具有脂肪醇的脂肪酸的酯，例如，鲸蜡醇十六酸酯（m.p.约50℃）；异山梨醇单月桂酸酯，例如，可以商品名ARLAMOL ISML从Uniqema（New Castle, Delaware）商业上获得，例如，具有约43℃的熔点；

5. PEG-脂肪醇醚，包括聚氧乙烯（2）十六烷基醚，例如，可作为BRIJ 52从Uniqema商业上获得，具有约33℃的熔点；或者聚氧乙烯（2）硬脂酰醚，例如可作为BRIJ 72从Uniqema商业上获得，具有约43℃的熔点；

6. 去水山梨糖醇酯，例如，去水山梨糖醇脂肪酸酯，例如去水山梨糖醇单棕榈酸酯或去水山梨糖醇单硬脂酸酯，例如，作为SPAN 40或SPAN 60从Uniqema商业上获得，分别具有约43℃到48℃、或约53℃到57℃、以及41℃到54℃的熔点；以及

7. 甘油基单-C6-C14-脂肪酸酯。这些通过用植物油酯化甘油，随后分子蒸馏来获得。单酸甘油酯包括但不限于对称的（即，β-单酸甘油酯）以及不对称的单酸甘油酯（α-单酸甘油酯）。它们还包括均一的甘油酯（其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸组成），以及混合的甘油酯（即，其中脂肪酸成分由各种脂肪酸组成）。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和脂肪酸，具有例如C8-C14的链长度。特别地适合的是甘油基单月桂酸酯，例如，可作为IMWITOR 312从Sasol North America（Houston, TX）,（m.p.约56℃到60℃）商业上获得的；甘油基单 dicocoate，可作为IMWITOR 928从Sasol商业上获得（m.p.约33℃-37℃）；单甘油基柠檬酸酯，可作为IMWITOR 370商业上获得（m.p.约59℃到约63℃）；或甘油基单硬脂酸酯，例如，可作为IMWITOR 900从Sasol商业上获得（m.p.约56℃-61℃）；或自乳化的甘油单硬脂酸酯，例如，可作为IMWITOR 960从Sasol商业上获得（m.p.约56℃-61℃）。

液体和半固体亲脂性成分，即，在室温下是液体的亲脂性成分的实例包括，但不限于，以下的：

1. 甘油单酯、二酯和三酯的混合物，例如，中链的甘油单酯和甘油二酯，甘油基辛酸酯/癸酸酯，可作为CAPMUL MCM从Abitec Corp.（Columbus，OH）商业上获得；

2. 甘油基单-或二脂肪酸酯，例如，C6-C18，例如C6-C16，例如C8-C10，例如C8脂肪酸，或其乙酰化的衍生物，例如，来自Eastman Chemicals（Kingsport, TN）的MYVACET 9-45或9-08，或来自Sasol的IMWITOR 308或312；甘油单辛酸酯（例如Rylo MG08 Pharma，来自Danisco）或甘油单癸酸酯（例如Rylo MG10 Pharma，来自Danisco）；

3. 丙二醇单-或二-脂肪酸酯，例如，C8-C20，例如，C8-C12，脂肪酸，例如，来自Abitec Corp.的LAUROGLYCOL 90、SEFSOL 218或CAPRYOL 90或CAPMUL PG-8（与丙二醇辛酸酯一样）；

4. 油，例如，红花油、芝麻油、杏仁油、花生油、棕榈油、麦胚芽油、玉米油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、大豆油、橄榄油和矿物油；

5. 脂肪酸或醇，例如，C8-C20饱和的或单-或二-不饱和的，例如，油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇、癸醇；

6. 中链脂肪酸甘油三酯，例如，C8-C12，例如MIGLYOL 812，或长链脂肪酸甘油三酯，例如植物油；

7. 酯基转移的乙氧化的植物油，可例如，作为LABRAFIL M2125 CS从Gattefosse Corp商业上获得的；

8. 脂肪酸和伯醇的酯化的化合物，例如，C8-C20脂肪酸和C2-C3醇，例如，乙基亚油酸酯，例如可作为NIKKOL VF-E从Nikko Chemicals（Tokyo, Japan）商业上获得的，丁酸乙酯、辛酸乙酯油酸、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和辛酸乙酯；

9. 精油，或任何类型的挥发油，其给予植物特征性香气，例如，留兰香油、丁香油、柠檬油和薄荷油；

10. 精油的部分或组分，例如，薄荷醇、香芹酚和百里香酚；

11. 合成油，例如，三乙酰甘油酯，三丁酸甘油酯；

12. 柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯；

13. 脂肪酸聚甘油酯，例如，二甘油基一油酸酯，例如，来自Nikko Chemicals的DGMO-C、DGMO-90、DGDO；以及

14. 去水山梨糖醇酯，例如去水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，单月桂酸去水山梨糖醇酯，例如，可作为SPAN20从Uniqema商业上获得的。

15. 磷脂、例如烷基-O-磷脂、二酰基磷脂酸、二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、二酰基磷脂酰甘油、二-O-烷基磷脂酸、L-α-溶血磷脂酰胆碱（LPC）、L-α-磷脂酰基乙醇胺（LPE）、L-α-磷脂酰基甘油（LPG）、L-α-磷脂酰基肌醇（LPI）、L-α-磷脂酸（PA）、L-α-磷脂酰胆碱（PC）、L-α-磷脂酰乙醇胺（PE）、L-α-磷脂酰甘油（PG）、心磷脂（CL）、L-α-磷脂酰肌醇（PI）、L-α-磷脂酰丝氨酸（PS）、Lyso-磷脂酰胆碱、Lyso-磷脂酰甘油sn-甘油磷酰胆碱，可从LARODAN商业上获得，或可从Lipoid GmbH商业上获得的大豆磷脂（Lipoid S100）。

在本发明的一个方面中，亲脂性成分是选自由甘油单酯、二酯和三酯构成的组的一种或更多种。在进一步的方面中，所述亲脂性成分是选自由甘油单酯和二酯构成的组的一种或更多种。在又进一步的方面中，所述亲脂性成分是Capmul MCM或Capmul PG-8。在更进一步的方面中，所述亲脂性成分是Capmul PG-8。

在又一个方面方面中，所述亲脂性成分是甘油单辛酸酯（例如，来自Danisco的Rylo MG08）。

术语“极性有机溶剂”在此是指，在一个方面中，“极性质子有机溶剂”其是亲水性的、水溶性的含碳溶剂，其含有O-H或N-H键，或其混合物。极性反映在溶剂的介电常数或偶极矩方面。溶剂的极性确定了它能够溶解哪种类型的化合物，以及它可以与哪些其他溶剂或液体化合物混融。一般地，极性有机溶剂最好地溶解极性化合物，非极性溶剂最好地溶解非极性化合物：“相似相溶”。强极性化合物，例如无机盐（例如氯化钠）仅在非常极性的溶剂中溶解。

本发明的极性有机溶剂可以选自溶剂，在所述极性有机溶剂中衍生化的胰岛素肽显示了相比在其他溶剂中更好的溶解度。

因而发现的是，衍生化的胰岛素肽，例如，酰化的胰岛素肽可以在无水的药学上可接受的极性有机溶剂，例如，丙二醇、甘油和PEG200中高程度地溶解。在一个方面中，至少20%（w/w）的衍生化的胰岛素肽溶于根据本发明的无水的药学上可接受的极性有机溶剂中，即，当向所述极性有机溶剂添加20% w/w衍生化的胰岛素肽时获得澄清溶液。在另一个方面中，至少25%、30%、40%或50%（w/w）的衍生化的胰岛素肽溶于根据本发明的无水的药学上可接受的极性有机溶剂中。

极性有机溶剂因而可以指亲水性、水溶性的含碳溶剂，其含有O-H或N-H键，或其混合物。极性反映在溶剂的介电常数或偶极矩方面。溶剂的极性确定了它能够溶解哪种类型的化合物，以及它可以与哪些其他溶剂或液体化合物混融。一般地，极性溶剂最好地溶解极性化合物，非极性溶剂最好地溶解非极性化合物：“相似相溶”。强极性化合物，例如无机盐（例如氯化钠）仅在非常极性的溶剂中溶解。

在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂是具有高于20，优选的20-50范围内的介电常数的溶剂。不同的极性有机溶剂的实例在表1中与作为参考的水一起列出。

表1. 选定的极性有机溶剂以及作为参考的水的介电常数（静态的电容率）（Handbook of Chemistry and Physics, CMC Press，介电常数在静态极化电场中或以相对低的频率测量，在其中不发生松弛）

溶剂（温度，开尔文）	介电常数，ε*
		水（293.2）	80.1
丙三醇[甘油]（293.2）	46.53
		乙二醇[亚乙基甘醇]（293.2）	41.4
1,3-丙二醇（293.2）	35.1
		甲醇（293.2）	33.0
1,4-丁二醇（293.2）	31.9
		1,3-丁二醇（293.2）	28.8
1,2-丙二醇 [丙二醇 ]（303.2）	27.5
		乙醇（293.2）	25.3
异丙醇（293.2）	20.18

在当前的上下文中，1,2-丙二醇和丙二醇可互换地使用。在当前的上下文中，丙三醇和甘油可互换地使用。在当前的上下文中，乙二醇和亚乙基甘醇可互换地使用。

在本发明的一个方面中，极性有机溶剂选自多元醇构成的组。如在此使用的术语“多元醇”是指含有多个羟基基团的化合物。

在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂选自由二醇和三醇构成的组。如在此使用的术语“二醇”是指含有两个羟基基团的化合物。如在此使用的术语“三醇”是指含有三个羟基基团的化合物。

在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂选自由甘油（丙三醇）、乙二醇（亚乙基甘醇）、1,3-丙二醇、甲醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、丙二醇（1,2-丙二醇）、乙醇和异丙醇，或其混合物构成的组。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂选自由丙二醇和甘油构成的组。在本发明的另一个方面，所述极性有机溶剂是甘油。这种极性有机溶剂是生物相容的，甚至在高剂量下，并且具有对例如胰岛素肽和GLP-1化合物的高溶剂能力。在本发明的另一个方面，极性有机溶剂选自由丙二醇和亚乙基甘醇构成的组。这些极性有机溶剂具有低粘度，在中度剂量下是生物相容的，并且具有非常高的对例如胰岛素肽和GLP-1化合物的极性有机溶剂能力。在本发明的另一方面，所述极性有机溶剂是丙二醇。

极性有机溶剂应当优选地是高纯度的，具有低含量的例如醛、酮和其他还原性混杂物，以最小化溶解的衍生化的胰岛素肽由于例如美拉德反应的化学变质。清除剂分子，如甘氨酰甘氨酸和乙二胺可以添加到包含极性有机溶剂如多元醇的制剂中，来降低衍生化的胰岛素肽的变质，而可以添加抗氧化剂来降低进一步的还原性混杂物的形成速率。

在本发明的一个方面中，极性有机溶剂在药物组合物中以按重量计载运体组成的1-50% w/w的量存在，即，载运体重量的1％到50％由极性有机成分组成。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以 5-40% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以 5-30% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，有机极性溶剂以10-30% w/w的数量存在。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以 10-25% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以 10-15% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以约20% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，极性有机溶剂以约15% w/w的量存在。

在本发明的一个方面中，极性的有机极性溶剂是丙二醇，在药物组合物的载运体中以1-50% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以5-40% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以10-30% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以10-25% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以10-20% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以10-15% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以约20% w/w的量存在。在本发明的进一步的方面中，丙二醇以约15% w/w的量存在。

在本发明的一个方面中，极性有机溶剂选自由甘油、丙二醇和其混合物构成的组。在进一步的方面中，所述极性有机溶剂是甘油。在进一步的方面中，所述极性有机溶剂是甘油和丙二醇的混合物。在又进一步的方面中，所述极性有机溶剂是丙二醇。

固体亲水性成分可以添加到药物组合物中以使得或帮助使得药物组合物在室温下为固体或半固体。亲水性成分可以包含超过一种赋形剂。如果超过一种赋形剂包含亲水性成分，所述亲水性成分可以是液体、固体或两者的混合物。

当存在固体亲水性成分时，药物组合物的载运体可以包含按重量计算约1%到约25%的固体亲水性成分，例如，约2%到约20%，例如，约3%到约15%，例如，约4%到约10%。

亲水性成分的实例是PEG，其是氧化乙烯的聚合物，一般符合式H（OCH₂CH₂）_nOH，其中n与聚合物的平均分子量相关。

在本发明中有用的PEG的类型可以通过它的物质状态来分类，即，物质在室温和室压下是以固体还是液体形式存在。如在此使用的，“固体PEG”是指具有一定分子量从而物质在室温和室压下处于固态的PEG。例如，具有1,000到10,000之间的分子量的PEG是固体PEG。这样的PEG包括但不限于PEG 1000、PEG 1550、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000或PEG 8000。特别有用的固体PEG是具有1,450到8,000之间的分子量的那些。作为固体PEG特别有用的是PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其衍生物和其混合物。各种分子量的PEG是商业上可获得的，如来自Dow Chemicals（Danbury, CT）的CARBOWAX SENTRY系列。此外，固体PEG具有晶体结构或聚合基质，其是本发明中特别有用的性质，具有与PEG相同结构但是不同链长度和末端基团的聚环氧乙烷（“PEO”）也适用于本发明。各种级别的PEO是可作为POLYOX从Dow Chemicals商业上获得的。例如，PEO具有约100,000到7,000,000的分子量。在本发明中的亲水性成分可以包含PEG、PEO和上述的任何组合。

本发明的亲水性成分可以任选地包括低级烷醇，例如，乙醇。虽然乙醇的使用不是关键的，它可以改善衍生化的胰岛素肽在载运体中的溶解度，改善存储特性和/或降低药物沉淀的风险。

在可选择的示范性的方面中，载运体的亲水性成分由单个亲水性成分组成，例如，固体PEG，例如，PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000和PEG 8000。在这个示范性的方面中，微乳剂成分的亲水性相由单一的亲水物质组成。例如，如果载运体包含PEG 3350，载运体将不含有其他亲水物质，例如，低级烷醇（低级烷基是 C1-C4），例如，乙醇；或水。

在又一个可选择的示范性的方面中，载运体的亲水性成分由固体PEG的混合物组成。例如，亲水性成分包含PEG 1450 、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其衍生物和其任意组合和混合物。

在一个方面，载运体包含一种或更多种表面活性剂，即，任选的表面活性剂的混合物；或表面活性试剂，其降低界面张力。所述表面活性剂是例如，非离子的、离子的或两性的。表面活性剂可以是含有其制备中涉及的副产品或未反应的起始产品的复杂混合物，例如，由聚氧乙基化制成的表面活性剂可能含有另一种副产物，例如，PEG。根据本发明的表面活性剂（单种或复数种）具有至少为8的亲水-亲油平衡（HLB）值。例如，表面活性剂可以具有8-30的平均HLB值，例如，12-30、12-20或13-15。表面活性剂性质上可以是液体、半固体或固体。表面活性剂的亲水-亲油平衡值（HLB）是它的亲水性或亲脂性的程度的度量，通过计算分子的不同区域的值来确定，如由Griffin（Griffin WC： "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1（1949）： 311）或由Davies（Davies JT： "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent," Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity（1957）： 426-438）所描述的。

如在此使用的术语“表面活性剂”是指任何物质，特别是洗涤剂，其可以在表面和界面处吸附，如，液体对空气、液体对液体、液体对容器或液体对任何固体的表面或界面。表面活性剂可以选自洗涤剂，例如，辛酰基己酰基(caprylocaproyl)聚乙二醇(macrogol)-8甘油酯（例如，来自Gattefosse的Labrasol）、乙氧基化蓖麻油、多糖基化的甘油酯、乙酰化的单甘油酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨酸酯，例如，聚山梨酸酯-20、泊洛沙姆，例如，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯衍生物，例如烷基化和烷氧基化的衍生物（tweens，例如Tween-20或Tween-80），单酸甘油酯或其乙氧基化的衍生物，甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物，甘油，胆酸或其衍生物，卵磷脂，醇和磷脂，甘油磷脂（卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸），甘油糖脂（galactopyransoide），鞘磷脂（神经磷脂）和鞘糖脂（神经酰胺、神经节苷脂），DSS（多库酯钠，CAS登记号[577-11-7]），多库酯钙，CAS登记号[128-49-4]），多库酯钾，CAS登记号[7491-09-0]），SDS（十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠），二棕榈酰基磷脂酸，辛酸钠，胆汁酸和其盐，以及甘氨酸或牛磺酸共轭物，熊去氧胆酸，胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，N-十六烷基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙烷磺酸酯，阴离子的（烷基-芳基-磺酸酯）单价表面活性剂，棕榈酰基溶血磷脂酰基-L－丝氨酸，溶血磷脂（例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的 1-酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯），溶血磷脂酰基和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基（烷基酯）、烷氧基（烷基醚）衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱的十二烷酰基和十四烷酰基衍生物，二棕榈酰磷脂酰胆碱，以及极性头部基团的修饰物，其是胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇，以及带正电的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，两性离子表面活性剂（例如，N-烷基-N,N-二甲铵-1-丙烷磺酸，3-氯酰氨基-1-丙基二甲基铵-1-丙烷磺酸，十二烷基磷酸胆碱,十四烷酰基溶血磷脂酰胆碱，鸡蛋溶血卵磷脂），阳离子表面活性剂（季铵碱）（例如，十六烷基-三甲基铵溴化物，氯化十六烷基吡啶），非离子表面活性剂（例如，烷基糖苷如十二烷基β-D-吡喃葡糖苷，十二烷基β-D-麦芽糖苷，十四烷基β-D-吡喃葡萄苷，癸基β-D-麦芽糖苷,十二烷基β-D-麦芽糖苷,十四烷基β-D-麦芽糖苷,十六基β-D-麦芽糖苷,癸基β-D-麦芽三糖苷,十二烷基β-D-麦芽三糖苷,十四烷基β-D-麦芽三糖苷，十六烷基β-D-麦芽三糖苷，n-十二烷基-蔗糖，n-癸烷基-蔗糖，脂肪醇乙氧基化物（例如，聚氧乙烯烷基醚如八乙二醇单十三烷基醚,八乙二醇单十二烷基醚,八乙二醇单十四烷基醚）, 嵌段共聚物，如聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物（Pluronics/Tetronics, Triton X-100），乙氧基化去水山梨糖醇烷酸酯表面活性剂（例如，Tween-40，Tween-80，Brij-35），夫西地酸衍生物（例如，tauro-二氢夫西地酸钠，等等），长链脂肪酸和其盐C8-C20（例如，油酸和辛酸），酰肉碱和衍生物，赖氨酸、精氨酸或组氨酸的N-酰化的衍生物，或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化的衍生物，包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸以及中性或酸性氨基酸的任何组合的二肽的N-酰化的衍生物，包含中性氨基酸和两个带电氨基酸的任何组合的三肽的N-酰化衍生物，或者所述表面活性剂可以选自咪唑啉衍生物或其混合物的组。

固体表面活性剂的实例包括但不限于，

1. 天然或氢化蓖麻油与氧化乙烯的反应产物。天然的或氢化蓖麻油可以以约1：35到约1：60的摩尔比与氧化乙烯反应，任选的从产物中除去PEG成分。各种这样的表面活性剂是商业上获得，例如，来自BASF Corp.（Mt. Olive, NJ）的CREMOPHOR系列，例如，CREMOPHOR RH 40，其是具有约50到60的皂化价、酸值小于约一、含水率即Fischer小于约2%、n_D ⁶⁰约1.453-1.457以及HLB约14-16的PEG40氢化的蓖麻油；

2. 聚氧乙烯脂肪酸酯，其包括聚氧乙烯硬脂酸酯，例如，来自Uniqema的MYRJ系列，例如，具有m.p.约47℃的MYRJ 53。MYRJ系列中的特定化合物有，例如，m.p.约47℃的MYRJ 53，以及可作为MYRJ 52获得的PEG-40-硬脂酸酯。

3. 去水山梨糖醇衍生物，包括来自Uniqema的TWEEN系列，例如，TWEEN 60；

4. 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如，来自BASF的Pluronic F127、Pluronic F68；

5. 聚氧乙烯烷基醚，例如，C12-C18醇的聚氧乙二醇醚，例如，聚氧10-或20-十六烷基醚，或聚氧23-月桂基醚，或20-油烯基醚，或聚氧10-、20-或100-硬脂酰醚，作为来自Uniqema的BRIJ系列是已知的和商业上可获得的。来自BRIJ系列的特别有用的产品是BRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35,即聚氧基23月桂基醚；以及BRIJ 98，即，聚氧20油烯基醚。这些产品具有约32℃到约43℃之间的m.p.；

6. 可从Eastman Chemical Co.获得的水溶性生育酚PEG琥珀酸酯，m.p.约36℃，例如，TPGS,例如，维生素E TPGS。

7. PEG固醇醚，具有例如5-35个[CH2-CH,-O]单元，例如，20-30个单元，例如，来自Chemron（Paso Robles, CA）的SOLULAN C24（Choleth-24 和Cetheth-24）；也可以使用的类似的产品是已知和商业上可获得的，如来自Nikko Chemicals的NIKKOL BPS-30（聚乙氧基化的30植物甾醇）和NIKKOL BPSH-25（聚乙氧基化的25 phytostanol）。

8.脂肪酸聚甘油酯，例如，具有4-10个甘油单位的，或4、6或10个甘油单位的。例如，特别适合的是十-/六-/四-甘油单硬脂酸酯，例如，来自Nikko Chemicals的DECAGLYN、HEXAGLYN和TETRAGLYN；

9. 亚烷基多元醇醚或酯，例如，十二烷酰聚乙二醇-32甘油酯和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，其分别是GELUCIRE 44/14和GELUCIRE 50/13；

10. 饱和的C10到C22的聚氧乙烯单酯，例如，C18取代的，例如，羟基脂肪酸；例如，12羟基硬脂酸PEG酯，例如，PEG约600-900，例如660 道尔顿分子量，例如，来自BASF（Ludwigshafen, 20 Germany）的SOLUTOL HS 15。根据BASF技术活页MEF 151E（1986）, SOLUTOL HS 15包含按重量计算约70%聚乙氧基化的12-羟基乙酸酯，以及按重量计算约30%的未酯化的聚乙二醇成分。它具有90到110的加氢值，53到63的皂化值，最大1的酸值，按重量计算0.5%的最大水含量；

11. 聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如，C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如，聚氧乙烯-20-聚氧化丙烯-4-十六烷基醚，其是可作为NIKKOL PBC 34从Nikko Chemicals商业上获得的；

12. 多乙氧基化的二硬脂酸酯，例如，可以商品名称ATLAS G 1821从Uniqema和以NIKKOCDS-6000P从Nikko Chemicals商业上获得的；以及

13. 卵磷脂，例如，大豆磷脂，例如，可从Lipoid GmbH（ludwigshafen, Germany）商业上获得的LIPOID S75，或蛋磷脂，如可从Nattermann Phospholipid（Cologne, Germany）获得的PHOSPHOLIPON 90。

液体表面活性剂的实例包括但不限于，去水山梨糖醇衍生物，例如TWEEN 20、TWEEN 40和TWEEN 80、SYNPERONIC L44和聚氧10-油烯基醚，全部可从Uniqema获得，以及含有聚氧乙烯的表面活性剂，例如，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（例如，可从Gattefosse获得的Labrasol）。

本发明的药物组合物的载运体可以包含按重量计算约0%到约95%的表面活性剂，例如，按重量计算约5%到约80%，例如，按重量计算约10%到约70%，例如按重量计算约20%到约60%，例如，约30%到约50%。在本发明的一个方面中，所述载运体包含30到40% w/w的表面活性剂。在本发明的一个方面中，所述载运体包含约40% w/w表面活性剂。

在本发明的一个方面中，表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如，来自BASF的Pluronic F127、Pluronic F68。

在本发明的一个方面中，所述表面活性剂是泊洛沙姆。在进一步的方面中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407和泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的混合物构成的组。

在本发明的一个方面中，所述表面活性剂是含有聚氧乙烯的表面活性剂，例如，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（例如，辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯，例如，可从Gattefosse获得的Labrasol）。

在本发明的一个方面中，所述表面活性剂是月桂酰聚氧甘油酯（例如，可从Gattefosse获得的Gelucire 44/14）。

在本发明的一个方面中，所述表面活性剂是来自BASF的Cremophor RH40。

在本发明的某些方面中，所述药物组合物可以包含药物组合物中通常存在的其他赋形剂，这样的赋形剂的实例包括但不限于，抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制物、稳定剂、防腐剂、调味剂、甜味剂和如Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4'h Edition, Pharmaceutical Press（2003）中描述的其他成分，通过引用将其合并在此。

这些其他的赋形剂可以是按总药物组合物的重量计算约0.05%-5%的量。抗氧化剂、抗微生物试剂、酶抑制物、稳定剂或防腐剂一般提供了按照总药物组合物的重量的最高达约0.05-1%。甜味剂或调味剂一般提供了按照总药物组合物的重量的最高达约2.5%或5%。

抗氧化剂的实例包括但不限于，抗坏血酸和其衍生物，生育酚和其衍生物，丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯。

在本发明的一个方面中，所述组合物包含缓冲剂。如在此使用的，术语“缓冲剂”是指药物组合物中的化合物，其降低组合物的pH值不然将由于发生化学反应随着时间过去而改变的倾向。缓冲剂包括化学物质，例如，磷酸钠、TRIS、甘氨酸和柠檬酸钠。

如在此使用的，术语“防腐剂”是指一种化合物，其添加到药物组合物中以防止或延迟微生物活性（生长和新陈代谢）。药学上可接受的防腐剂的实例是苯酚、间甲酚以及苯酚和间甲酚的混合物。

如在此使用的，术语“稳定剂”是指添加到含肽药物组合物中以稳定所述肽的化学物质，即，以提高货架寿命和/或这样的组合物的使用时间。药物制剂中使用的稳定剂的实例有L-甘氨酸、L－组氨酸、精氨酸、双甘氨肽、乙撑二胺、柠檬酸盐、EDTA、锌、氯化钠、聚乙二醇、羧甲基纤维素，以及表面活性剂和抗氧化剂，如alfa-生育酚和l-抗坏血酸。

在本发明的进一步的方面中，制备含有衍生化的胰岛素肽的根据本发明的药物组合物的过程包括使得所述药物以及载运体成为密切的混合物的步骤，所述载运体包含极性有机溶剂、亲脂性成分和任选的表面活性剂和/或亲水性成分。例如，所述衍生化的胰岛素肽和所述载运体可以被液化，例如，通过加热到约20℃到约80℃，然后通过冷却到室温来固化。

所述载运体可以在使得包含极性有机溶剂、亲脂性成分和任选的表面活性剂和/或亲水性成分的载运体与衍生化的胰岛素肽成为密切混合物之前单独地制备。做为选择，载运体的一种、两种或更多种成分可以与衍生化的胰岛素肽混合在一起。

衍生化的胰岛素肽可以溶于极性有机溶剂中，然后与脂质成分以及任选地与表面活性剂混合。

在又进一步的方面中，本发明提供了制备药物组合物，例如含有衍生化的胰岛素肽的SEDDS或SMEDDS（其可以填充到胶囊，例如包有肠溶衣的胶囊，软胶囊，肠软胶囊中）的过程，所述过程包括以下步骤：

（a）在所述极性有机溶剂（例如丙二醇）中首先溶解所述衍生化的胰岛素肽，以及

（b）与所述亲脂性成分、表面活性剂和任选的亲水性成分混合。

在本发明的一个方面中，制备药物组合物的过程在低温下进行（例如，室温或低于室温）。

当制备根据本发明的药物组合物时，例如，所述衍生化的胰岛素肽可以利用以下方法溶于所述极性有机溶剂中：

a）提供衍生化的胰岛素肽、任选地包含赋形剂的水性溶液，

b）将pH值调整到目标pH值，其高于或低于所述衍生化的胰岛素肽的pI 1个单位，做为选择2个单位以及做为选择2.5个pH单位，

c）通过常规的干燥技术例如冻干和喷雾干燥从所述衍生化的胰岛素肽中除去水（脱水），以及

d）例如通过搅动、翻滚或其他混合方法在所述极性非水性溶剂中混合和溶解所述衍生化的胰岛素肽，

e）任选地过滤或离心所述非水性衍生化的胰岛素肽溶液来除去未溶解的无机盐，

f）任选地通过例如添加固体干燥剂或真空干燥来除去残余的水。

在一个方面中，衍生化的胰岛素肽通过以下方法溶解在极性有机溶剂中：

a）提供衍生化的胰岛素肽的水性溶液，任选地含有稳定剂例如锌和双甘氨肽，

b）例如，通过向所述溶液添加非挥发性的碱或酸，例如盐酸或氢氧化钠，将pH值调整到高于或低于所述衍生化的胰岛素肽的pI 1个单位、做为选择2个单位和做为选择2.5个pH单位，

c）通过常规的干燥技术例如冻干和喷雾干燥从所述衍生化的胰岛素肽中除去水（脱水），

d）例如通过搅动、翻滚或其他混合方法在所述极性非水性溶剂中混合和溶解所述衍生化的胰岛素肽，

e）任选地过滤或离心所述非水性衍生化的胰岛素肽溶液来除去未溶解的无机盐，

f）任选地通过例如添加固体干燥剂或真空干燥来除去残余的水。

“挥发性碱”是指一种碱，其一定程度上在加热和/或降低的压力下将蒸发，例如，在室温下具有高于65 Pa的蒸汽压力的碱，或包含在室温下具有高于65 Pa的蒸汽压力的碱的水性共沸混合物。挥发碱的实例有氢氧化铵、四烷铵氢氧化物、仲胺、叔胺、芳基胺、脂肪胺或碳酸氢铵或组合。例如，挥发碱可以是重碳酸盐、碳酸盐、氨、肼或有机碱，例如，低级脂肪胺，例如，三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺和它们的盐。进一步的，挥发碱可以是氢氧化铵、乙胺或甲胺或其组合。

“挥发性酸”是指一种酸，其某种程度上在加热和/或在降低的压力下将蒸发，例如，在室温下具有高于65 Pa的蒸汽压力的酸，或包括在室温下具有高于65 Pa的蒸汽压力的酸的水性共沸混合物。挥发性酸的实例是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。

在此提及的“非挥发性碱”是指一种碱，其在加热时不蒸发或仅部分地蒸发，例如，在室温下具有低于65 Pa的蒸汽压力的碱。非挥发性碱可以选自由碱金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属盐、碱土金属氢氧化物和氨基酸或其组合构成的组。非挥发性碱的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氧化钙。

在此提及的“非挥发性酸”是指一种酸，其在加热时不蒸发或仅部分地蒸发，例如，在室温下具有低于65 Pa的蒸汽压力的碱。非挥发性酸的实例是盐酸、磷酸和硫酸。

如在此使用的，术语“治疗活性的衍生化的胰岛素肽”或“治疗活性的胰岛素肽”是指能够治愈、减轻或部分地阻止糖尿病和/或高血糖以及其并发症的临床表现的衍生化的胰岛素肽。

在本发明的进一步的方面中，在此使用的术语“治疗活性的衍生化的胰岛素肽”或“治疗衍生化的胰岛素肽”是指一种衍生化的胰岛素肽，其正在被开发用于治疗用途，或其已经被开发用于治疗用途。

足够实现这一点的量被定义为“治疗有效量”。

每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重度，以及受试者的体重和一般状况。要理解的是，确定合适的剂量可以通过构建值的矩阵，测试矩阵中不同的点，利用常规实验来实现，这全部处于受过训练的医师或兽医的一般技能之内。

治疗活性的衍生化的胰岛素肽可以以按照总药物组合物的重量最高达约40%的量存在，例如，最高达约20%，或从约0.01%起，例如从约0.1%起。在本发明的一个方面中，治疗活性的衍生化的胰岛素肽可以以按照总组合物的重量约0.01%到约30%的量存在，在进一步的方面中，从约0.01%到20%，从约0.1%到30%，从约1%到20%，或从约1%到10%。然而，预期的是，衍生化的胰岛素肽的特定水平的选择将根据药物领域中公知的因素来进行，包括衍生化的胰岛素肽在使用的极性有机溶剂或任选的亲水性成分或表面活性剂，或其混合物中的溶解度，施用的方式以及患者的大小和状况。

在此使用的术语“药学上可接受的”是指适合于正常的药物应用，即，在患者中不产生严重的有害事件，等等。

在此使用的术语“疾病的治疗”是指发生了疾病、状况或失调的患者的管理和照料。治疗的目的是对抗疾病、状况或失调。治疗包括施用活性化合物来消除或控制疾病、状况或失调，以及减轻与疾病、状况或失调相关的症状或并发症，以及防止疾病、状况或失调。

在此使用的术语“预防疾病”被定义为在疾病的临床发作之前对处于发生疾病的风险中的个体的管理和照料。预防的目的是对抗疾病、状况或失调的发展，包括施用活性化合物来防止或延迟症状或并发症的发作，以及防止或延迟相关疾病、状况或失调的发展。

每个单位剂量将适合地含有0.1 mg到300 mg衍生化的胰岛素肽，例如，约0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、50 mg、90mg、100 mg、200 mg、250 mg、300 mg衍生化的胰岛素肽，例如5 mg和300 mg之间的衍生化的胰岛素肽。在本发明的一个方面中，每个单位剂量含有10 mg到300 mg衍生化的胰岛素肽。在进一步的方面中，单位剂型含有10 mg到100 mg之间的衍生化的胰岛素肽。在本发明的又进一步的方面中，单位剂型含有20 mg到300 mg之间的衍生化的胰岛素肽。在本发明的又进一步的方面中，单位剂型含有50 mg到250 mg之间的衍生化的胰岛素肽。在本发明的又进一步的方面中，单位剂型含有20 mg到100 mg之间的多肽。取决于治疗的特定目的，这样的单位剂型适合于每日施用1-5次。

在此使用的术语“多肽”或“肽”可互换地使用，是指由通过肽键连接的至少五个组成氨基酸组成的化合物。组成氨基酸可以来自由遗传密码编码的氨基酸的组，它们可以是不由遗传密码编码的天然氨基酸，以及合成氨基酸。不由遗传密码编码的天然氨基酸是，例如，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成的氨基酸包括通过化学合成制造的氨基酸，即，由遗传密码编码的氨基酸的D-同分异构体，例如，D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib（α-氨基异丁酸）、Abu（α-氨基丁酸）、Tle（tert-丁基甘氨酸）、β-丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。

如在此使用的“胰岛素肽”是指人胰岛素、猪胰岛素或牛胰岛素，具有CysA7和CysB7之间以及CysA20和CysB19之间的二硫键，以及CysA6和CysA11之间的内部二硫键，或胰岛素类似物或其衍生物。

人类胰岛素由两条多肽链组成，A和B链，其分别含有21和30个氨基酸残基。A和B链由两个二硫桥互连。来自大多数其他物种的胰岛素是类似的，但是可以含有某些位置上的氨基酸取代。

如在此使用的胰岛素类似物是一种多肽，其具有可以形式上来源于天然存在的胰岛素的结构，如人胰岛素的结构的分子结构，通过删除和/或取代天然胰岛素中存在的至少一个氨基酸残基，和/或通过添加至少一个氨基酸残基。

在一个方面中，相对于人胰岛素，根据本发明的胰岛素类似物包含小于8个修饰（取代、删除、添加）。在一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于7个修饰（取代、删除、添加）。在一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于6个修饰（取代、删除、添加）。在另一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于5个修饰（取代、删除、添加）。在另一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于4个修饰（取代、删除、添加）。在另一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于3个修饰（取代、删除、添加）。在另一个方面中，相对于人胰岛素，胰岛素类似物包含小于2个修饰（取代、删除、添加）。

根据本发明的衍生化的胰岛素肽是被化学地修饰的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物，例如，通过在胰岛素主链的一个或更多个位置导入侧链，或通过氧化或还原胰岛素中氨基酸残基的基团，或通过将游离羧基基团转化成酯基团或酰胺基团。通过酰化游离氨基或羟基基团，例如，人胰岛素或desB30人胰岛素的B29位置，获得其他衍生物。例如，酰化的多肽的非限制性实例可以在WO 95/07931中找到，通过引用合并在此。

因而，衍生化的胰岛素肽是人胰岛素或胰岛素类似物，其包含至少一个共价修饰，例如，附着于胰岛素肽的一个或更多个氨基酸的侧链。

在此，衍生化的胰岛素的命名是根据以下原则：名称按照相对于人胰岛素的突变和修饰（酰化）给出。对于酰基部分命名，命名是根据IUPAC命名法进行的，在其他情况下按照肽命名法。例如，命名酰基部分：

可以是，例如，“十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG”或“17-羧基十七烷酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG”，其中OEG是氨基酸-NH（CH₂）₂O（CH₂）₂OCH₂CO-的简短手工标记，γ-L-Glu（或g-L-Glu）是氨基酸gamma谷氨酸部分的L形式的简短手工标记。

修饰的肽或蛋白质的酰基部分可以是纯对应异构体的形式，其中手性氨基酸部分的立体构型是D或L（或者如果使用R/S命名：R或S），或者其可以处于对应异构体的混合物的形式（D和L/R和S）。在本发明的一个方面中，所述酰基部分处于对应异构体的混合物的形式。在一个方面中，所述酰基部分是纯对应异构体的形式。在一个方面中，所述酰基部分的手性氨基酸部分处于L型。在一个方面中，所述酰基部分的手性氨基酸部分处于D型。

在一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽是在胰岛素肽的一个或更多个氨基酸上酰化的胰岛素肽。

在一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽可溶于丙二醇。在另一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽可溶于包含至少20% w/w衍生化的胰岛素肽的丙二醇溶液。在本发明的又一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽可溶于包含至少30% w/w衍生化的胰岛素肽的丙二醇溶液中。

在本发明的一个方面中，所述衍生化的胰岛素肽在溶解于极性有机溶剂中之前被pH值优化以改善在极性有机溶剂中的溶解度。

当使用术语“pH值优化”时，在此是指衍生化的胰岛素肽处在距衍生化的胰岛素肽的pI至少1个pH单位的目标pH值下在水性溶液中脱水。因而，在本发明的一个方面中，目标pH值是高于衍生化的胰岛素肽的等电点超过1个pH值单位。在本发明的另一个方面中，目标pH值是低于衍生化的胰岛素肽的等电点超过1个pH值单位。在进一步的方面中，目标pH值是高于或低于衍生化的胰岛素肽的pI超过1.5个pH值单位。在又进一步的方面中，目标pH值是高于或低于衍生化的胰岛素肽的pI 2.0个pH值单位或更多。在更进一步的方面中，目标pH值是高于或低于衍生化的胰岛素肽的pI 2.5个pH值单位或更多。在又进一步的方面中，目标pH值高于衍生化的胰岛素肽的pI。

如在此使用的术语“脱水的”与衍生化的胰岛素肽一起是指已经从水性溶液干燥的衍生化的胰岛素肽。如在此使用的术语“目标pH值”是指当脱水的衍生化的胰岛素肽在纯水中再水化到约40 mg/ml或更高的浓度时将建立的水pH值。目标pH值一般将相同于通过干燥回收衍生化的胰岛素肽的水性衍生化的胰岛素肽溶液的pH值。然而，如果溶液含有挥发性酸或碱，衍生化的胰岛素肽溶液的pH值将不会相同于目标pH值。发现的是，衍生化的胰岛素肽的pH值历史将对可以溶解在极性有机溶剂中的衍生化的胰岛素肽的量是决定性的。

如在此使用的术语“衍生化的胰岛素肽的pI”是指衍生化的胰岛素肽的等电点。

如在此使用的术语“等电点”是指pH值，在该pH值下大分子例如肽的总净电荷是零。在肽中，存在着几种带电基团，处在等电点时，所有这些电荷的总和是零。在高于等电点的pH值下，肽的总净电荷将是负的，而在低于等电点的pH值下，肽的总电荷将是正的。

蛋白的pI可以通过电泳技术例如电聚焦来实验上测定：

在抗对流介质，例如，聚丙烯酰胺凝胶中建立pH值梯度。当蛋白质被导入系统中时，它将在跨越凝胶的电场的影响下迁移。正电荷的蛋白将迁徙到负极。最终，迁移的蛋白质到达pH梯度中的点，在此它的净电荷是零，称为被聚焦。这是蛋白质的等电pH值（pI）。蛋白质然后固定在凝胶上并染色。然后通过相对于已知pI值的标志物分子比较凝胶上蛋白质的位置，可以测定蛋白质的pI。

在给定pH值下蛋白质的净电荷可以由本领域的技术人员通过常规方法理论地估计。大体上，蛋白质的静电荷等于蛋白质中带电的氨基酸的分数电荷的总和：天冬氨酸盐（β-羧基基团）、谷氨酸（δ-羧基基团）、半胱氨酸（硫醇基团）、酪氨酸（苯酚基团）、组氨酸（咪唑侧链）、赖氨酸（ε-铵基团）和精氨酸（胍基）。此外，人们也应当考虑蛋白质末端基团的电荷（α-NH2和α-COOH）。可离子化的基团的分数电荷可以从内在pKa值来计算。

衍生化的胰岛素肽的干燥，即，脱水，可以通过任何常规的干燥方法来进行，例如，通过喷雾、冷冻、真空、开放和接触干燥。在本发明的一个方面中，衍生化的胰岛素肽溶液被干燥来获得低于约10%的含水率。含水率可以是低于约8%、低于约6%、低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%，如在实验部分中提出的干燥失重测试（重量）来计算和测量的。

在本发明的一个方面中，所述衍生化的胰岛素肽被喷雾干燥。在本发明的进一步的方面中，所述衍生化的胰岛素肽是冻干的。

在一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽是胰岛素肽，其是对于蛋白水解降解（通过特定的突变）稳定化的，并且在B29-赖氨酸处进一步酰化。在另一个方面中，根据本发明的衍生化的胰岛素肽是胰岛素肽，其是酰化的、蛋白酶稳定的胰岛素，其中所述蛋白酶稳定的胰岛素类似物与人胰岛素相比区别在于一个或更多个以下的删除或取代：位置A18中的Q，位置A21中的A、G或Q，位置B1中的G或Q，或位置B1中没有氨基酸残基，位置B3中的Q、S或T，或位置B3中没有氨基酸残基，位置B13中的Q，位置B27中没有氨基酸残基，位置B28中的D、E或R，以及位置B30中没有氨基酸。

在广义的方面中，蛋白酶稳定化的胰岛素是胰岛素类似物，其中相对亲本胰岛素至少两个疏水性氨基酸被亲水性氨基酸取代，其中所述取代处于或非常接近亲本胰岛素的两个或更多个蛋白酶裂解位点，其中这样的胰岛素类似物任选地进一步包含一个或更多个其他突变。

在另一个方面，蛋白酶稳定化的胰岛素是一种胰岛素类似物，其中

· 位置A12中的氨基酸是Glu或Asp，和/或位置A13中的氨基酸是His、Asn、Glu或Asp，和/或位置A14中的氨基酸是Asn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly或His，和/或位置A15中的氨基酸是Glu或Asp；和

· 位置B24中的氨基酸是His，和/或位置B25中的氨基酸是His，和/或位置B26中的氨基酸是His、Gly、Asp或Thr，和/或位置B27中的氨基酸是His、Glu、Gly或Arg，和/或位置B28中的氨基酸是His、Gly或Asp；和

其任选地进一步包含一个或更多个其他突变。

在另一个方面，蛋白酶稳定化的胰岛素是包含式1的A-链氨基酸序列的胰岛素类似物：

式（1）（SEQ ID No：1）

以及式2的B-链氨基酸序列：

式（2）（SEQ ID No：2）

其中

Xaa_A（-2）没有或是Gly；

Xaa_A（-1）没有或是Pro；

Xaa_A0没有或是Pro；

Xaa_A8独立地选自Thr和His；

Xaa_A12独立地选自Ser、Asp和Glu；

Xaa_A13独立地选自Leu、Thr、Asn、Asp 、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser和Glu；

Xaa_A14独立地选自Tyr、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser和Glu；

Xaa_A15独立地选自Gln、Asp和Glu；

Xaa_A18独立地选自Asn、Lys和Gln；

Xaa_A21独立地选自Asn和Gln；

Xaa_B（-2）没有或是Gly；

Xaa_B（-1）没有或是Pro；

Xaa_B0没有或是Pro；

Xaa_B1没有或独立地选自Phe和Glu；

Xaa_B2没有或是Val；

Xaa_B3没有或独立地选自Asn和Gln；

Xaa_B4独立地选自Gln和Glu；

Xaa_B10独立地选自His、Asp、Pro和Glu；

Xaa_B16独立地选自Tyr、Asp、Gln、His、Arg,和Glu；

Xaa_B24独立地选自Phe和His；

Xaa_B25独立地选自Asn、Phe和His；

Xaa_B26没有或独立地选自Tyr、His、Thr、Gly和Asp；

Xaa_B27没有或独立地选自Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser和Glu；

Xaa_B28没有或独立地选自Pro、His、Gly和Asp；

Xaa_B29没有或独立地选自Lys和Gln；

Xaa_B30没有或是Thr；

Xaa_B31没有或是Leu；

Xaa_B32没有或是Glu；

C-末端可以任选地衍生化为酰胺；

其中A-链氨基酸序列和B-链氨基酸序列通过A-链位置7中的半胱氨酸和B-链的位置7的半胱氨酸之间的二硫桥，以及A-链位置20中的半胱氨酸与B-链位置19中的半胱氨酸之间的二硫桥连接，其中A-链的位置6和11中的半胱氨酸通过二硫桥连接。

“desB30胰岛素”、“desB30人胰岛素”是指缺乏B30氨基酸残基的胰岛素或其类似物。

“亲本胰岛素”是指天然存在的胰岛素，例如人胰岛素或猪胰岛素。做为选择，亲本胰岛素可以是胰岛素类似物。

在另一个方面，蛋白酶稳定化的胰岛素选自以下化合物构成的组：A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14H、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B28D、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B1E、B25H、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B1E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A8H、A14E、B16E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B26D、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B28D、desB30人胰岛素；A14E、B28E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B28E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B27E、B28E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B25H、B28E、desB30人胰岛素；A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、desB30人胰岛素；A14D、B25H、desB30人胰岛素；B25N、B27E、desB30人胰岛素；A8H、B25N、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B27E、B28E、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B28E、desB30人胰岛素；B25H、B27E、desB30人胰岛素；B1E、B25H、B27E、desb30人胰岛素；A8H、B1E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A8H、B25H、B27E、desB30人胰岛素；B25N、B27D、desB30人胰岛素；A8H、B25N、B27D、desB30人胰岛素；B25H、B27D、desB309人胰岛素；A8H、B25H、B27D、desB30人胰岛素；A（-1）P、A（0）P、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B（-1）P、B（0）P、B25H、desB30人胰岛素；A（-1）P、A（0）P、A14E、B（-1）P、B（0）P、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B30T、B31L、B32E人胰岛素；A14E、B25H人胰岛素；A14E、B16H、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B10P、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B10E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B4E、B25H、desB30人胰岛素；A14H、B16H、B25H、desB30人胰岛素；A14H、B10E、B25H、desB30人胰岛素；A13H、A14E、B10E、B25H、desB30人胰岛素；A13H、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B24H、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30人胰岛素；A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、desB30人胰岛素；A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30人胰岛素；A13H、A14E、B1E、B25H、desB30人胰岛素；A13N、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13N、A14E、B1E、B25H、desB30人胰岛素；A（-2）G、A（-1）P、A（0）P、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B（-2）G、B（-1）P、B（0）P、B25H、desB30人胰岛素；A（-2）G、A（-1）P、A（0）P、A14E、B（-2）G、B（-1）P、B（0）P、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B27R、B28D、B29K、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27R、B28D、B29K、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B26T、B27R、B28D、B29K、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27R、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27H、desB30人胰岛素；A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30人胰岛素；A13E、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A12E、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A15E、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13E、B25H、desB30人胰岛素；A12E、B25H、desB30人胰岛素；A15E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、desB27、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B26D、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27R、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27N、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27D、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27Q、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27E、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27G、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27K、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27P、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27S、desB30人胰岛素；A14E、B25H、B27T、desB30人胰岛素；A13R、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13N、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13D、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13Q、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13E、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13G、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13H、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13K、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13P、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13S、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A13T、A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16R、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16D、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16Q、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16E、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B16H、B25H、desB30人胰岛素；A14R、B25H、desB30人胰岛素；A14N、B25H、desB30人胰岛素；A14D、B25H、desB30人胰岛素；A14Q、B25H、desB30人胰岛素；A14E、B25H、desB30人胰岛素；A14G、B25H、desB30人胰岛素；A14H、B25H、desB30人胰岛素；A8H、B10D、B25H人胰岛素；以及A8H、A14E、B10E、B25H、desB30人胰岛素.

优选的，本发明的酰化的胰岛素是单取代的，仅具有一个附着于蛋白酶稳定化的胰岛素分子中的赖氨酸氨基酸残基的酰化基团。

在一个方面中，附着到蛋白酶稳定化的胰岛素的酰基部分具有通式：

Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-   （I）,

其中n是0或1到3的整数；m是0或1到10的整数；p是0或1到10的整数；Acy是包含约8到约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸；AA1是中性线性或环状氨基酸残基；AA2是酸性氨基酸残基；AA3是中性的、含有亚烷基甘醇的氨基酸残基；AA1、AA2和AA3在式中出现的顺序可以独立地互换；AA2可以沿着式出现几次（例如，Acy-AA2-AA3₂-AA2-）；AA2可以沿着式独立地（为不同的）出现几次（例如，Acy-AA2-AA3₂-AA2-）；Acy、AA1、AA2和/或AA3之间的连接是酰胺（肽）键，其形式上可以通过从Acy、AA1、AA2和AA3的每一个上除去氢原子或羟基基团（水）来获得；对蛋白酶稳定化的胰岛素的附着可以是来自式（I）的酰基部分中AA1、AA2或AA3残基的C-末端，或来自式（I）的部分中存在的AA2残基的侧链之一。

在另一个方面，附着到蛋白酶稳定化的胰岛素上的酰基部分具有通式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-（I），其中AA1选自Gly、D-或L-Ala、βAla、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、D-或L-Glu-α-酰胺、D-或L-Glu-γ-酰胺、D-或L-Asp-α-酰胺、D-或L-Asp-β-酰胺，或下式之一的基团：

从其已经除去氢原子和/或羟基基团，其中q是0、1、2、3或4。

在另一个方面，附着到蛋白酶稳定化的胰岛素的酰基部分具有通式 Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-（I），其中AA1是上文定义的，AA2选自L-或D-Glu、L-或D-Asp、L-或D-homoGlu或任何以下的：

从其中已经除去了氢原子和/或羟基基团，其中箭头表明AA1、AA2、AA3的氨基基团的附着点，或蛋白酶稳定化的胰岛素的氨基基团的附着点。

称为AA1的中性环状的氨基酸残基是含有饱和6-元碳环的氨基酸，任选地含有氮杂原子，优选的所述环是环己烷环或哌啶环。优选的，这个中性环状氨基酸的分子量在约100到约200 Da的范围内。

称为AA2的酸性氨基酸是具有最高达约200 Da的分子量的氨基酸，包含两个羧酸基团和一个伯或仲氨基基团。

称为AA3的中性的、含有亚烷基甘醇的氨基酸残基是亚烷基甘醇部分，任选的，含有一个末端处羧酸官能团和另一个末端处氨基基团官能团的寡聚-或多聚亚烷基甘醇部分。

在此，术语亚烷基甘醇部分涵盖单-亚烷基甘醇部分以及寡聚亚烷基甘醇部分。单和寡聚亚烷基甘醇包含基于单和寡聚亚乙基甘醇的、基于单和寡聚亚丙基甘醇的、和基于单和寡聚亚丁基甘醇的链，即，基于-CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂CH₂O-或-CH₂CH₂CH₂CH₂O-的重复单元的链。亚烷基甘醇部分是单分散（具有充分定义的长度/分子量）。单亚烷基甘醇部分包含处在每个末端的、含有-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂CH₂O-或OCH₂CH₂CH₂CH₂O-的不同基团。

如在此提及的，AA1、AA2和AA3在式（I）（Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-）的酰基部分中出现的顺序可以独立地互换。因此，式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-还涵盖了部分，例如，式Acy-AA2_m-AA1_n-AA3_p-和式Acy-AA3_p-AA2_m-AA1_n-，其中Acy、AA1、AA2、AA3、n、m和p是如在此定义的。

如在此提及的，部分Acy、AA1、 AA2和/或AA3之间的连接通过酰胺键（肽键）形成（-CONH-）通过从形式上构建它们的亲本化合物中除去水来形式上地获得。这意味着为了得到式（I）（Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-）的酰基部分的完整的化学式，其中Acy、AA1、AA2、AA3、n、m和p是在此定义的），人们必需形式上地采用术语Acy、AA1、AA2和AA3的化合物，从它们除去氢和/或羟基，来在这样获得的游离末端上形式上地连接这样获得的构建块。

可以在本发明的酰化的胰岛素类似物中存在的，式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-的酰基部分的非限制性特定实例如下：

式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-的酰基部分的任何上述非限制性特定实例可以附着到胰岛素类似物的任何上述非限制性特定实例中存在的赖氨酸残基的epsilon氨基基团上，从而给出本发明的酰化的胰岛素类似物的进一步具体的实例。

蛋白酶稳定化的胰岛素可以通过在胰岛素类似物的赖氨酸残基中引入式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-的期望的基团来转变成本发明的酰化的蛋白酶稳定化的胰岛素。式Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-的期望的基团可以通过任何方便的方法来导入，在这种反应的现有技术中公开了许多方法。此处的实例中显现了更多细节。

本发明涉及包含酰化的蛋白酶稳定化的胰岛素的药物组合物，其中蛋白酶稳定化的胰岛素的A链中的C末端氨基酸残基是A21氨基酸残基。

在本发明的进一步的方面中，胰岛素衍生物选自以下构成的组B29-N^ε-肉豆蔻酰-des（B30）人胰岛素、B29-N^ε-棕榈酰-des（B30）人胰岛素、B29-N^ε-肉豆蔻酰人胰岛素、B29-N^ε-棕榈酰人胰岛素、B28-N^ε-肉豆蔻酰Lys^B28Pro^B29人胰岛素、B28-N^ε-棕榈酰Lys^B28Pro^B29人胰岛素、B30-N^ε-肉豆蔻酰-Thr^B29Lys^B30人胰岛素、B30-N^ε-棕榈酰-Thr^B29Lys^B30人胰岛素、B29-N^ε-（N-棕榈酰-γ-谷氨酰）-des（B30）人胰岛素、B29-N^ε-（N-lithocholyl-γ-谷氨酰）-des（B30）人胰岛素、B29-N^ε-（ω-羧基十七烷酰基）-des（B30）人胰岛素和B29-N^ε-（ω-羧基十七烷酰基）-人胰岛素。

在本发明的另一个方面中，胰岛素衍生物是 B29-N（ε）-肉豆蔻酰-des（B30）人胰岛素。

在本发明的另一个方面中，所述胰岛素衍生物是B29K（N（ε）十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素。

在一个方面中，本发明的无水的液体药物组合物包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c）, 以及至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物是澄清溶液的形式，其中（b）、（c）和（d）的相对量是：10-15%（b），45-55%（c）和30-40%（d）。

在一个方面中，本发明的无水的液体药物组合物包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），以及至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物是澄清溶液的形式，其中（b）、（c）和（d）的相对量是：15%（b），45%（c）和40%（d）。

在一个方面中，本发明的无水液体药物组合物包含衍生化的胰岛素肽（a）、用于所述衍生化的胰岛素肽的极性有机溶剂（b）、亲脂性成分（C），以及表面活性剂（d），其中所述药物组合物是澄清溶液的形式，其中（b）、（c）和（d）的相对量是：10-15%（b），45-55%（c）和30-40%（d），例如15%（b）、45%（c）和40%（d）。在一个方面中，本发明的无水液体药物组合物包含衍生化的胰岛素肽（a）、丙二醇（b）、甘油单辛酸酯(c)和labrasol（d），其中所述药物组合物是澄清溶液的形式，以及其中（b）、（c）和（d）的相对量为：10-15%（b）、45-55%（c）和30-40%（d），例如，15%（b）、45%（c）和40%（d）。

在一个方面中，本发明的无水液体药物组合物包含50到150 mg之间的衍生化的胰岛素肽（a）。在另一个方面中，本发明的无水液体药物组合物包含70到130 mg之间的衍生化的胰岛素肽（a）. 在又一个方面中，本发明的无水液体药物组合物包含约90mg的衍生化的胰岛素肽（a）。

在一个方面中，所述衍生化的胰岛素肽（a）是B29K（N（ε）十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素。

多肽和肽例如胰岛素的生产是本领域公知的。多肽或肽例如可以通过标准的肽合成来产生，例如，利用t-Boc或Fmoc化学作用的固相肽合成、或其他充分建立的技术，参见，例如Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999。通过包括在允许肽表达的条件下在适合的营养培养基中培养含有DNA序列的宿主细胞的方法，也可以生产多肽或肽，所述DNA序列编码（多）肽并能够表达所述（多）肽。对于包含非天然氨基酸残基的（多）肽，重组细胞应当被修饰，从而非天然氨基酸例如通过使用tRNA突变体掺入到（多）肽中。

在一个方面中，根据本发明的液体或半固体药物组合物是货架稳定的。

在此使用的术语“货架稳定的药物组合物”是指药物组合物，其至少在治疗蛋白质的管理机构所要求的时期内是稳定的。优选的，货架稳定的药物组合物在5℃稳定至少一年。货架稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性。化学不稳定性涉及共价键的降解，例如，水解、外消旋作用、氧化或交联。制剂的化学稳定性通过反相（RP-HPLC）和空间排阻层析 SE-HPLC）来评估。在本发明的一个方面中，在货架寿命期间肽相关混杂物的形成小于总肽含量的20%。在本发明的进一步的方面中，在货架寿命期间肽相关混杂物的形成小于10%。在本发明的进一步的方面中，在货架寿命期间肽相关混杂物的形成小于5%。RP-HPLC分析一般在水-乙腈或水-乙醇混合物中进行。在一个方面中，RP-HPLC步骤中的溶剂将包括盐，例如Na₂SO₄、（NH₄）₂SO₄、NaCl、KCl和缓冲系统，例如，磷酸盐和柠檬酸盐和马来酸。溶剂中所需的盐浓度可以是约0.1 M到约1 M，优选的0.2 M到0.5 M之间，最优选的0.3到0.4 M之间。盐浓度的提高需要有机溶剂浓度的提高，以实现在合适的时间内从柱上洗脱。物理不稳定性涉及相对于天然结构的构象变化，其包括高级结构的丧失、聚集、纤维化、沉淀或吸附到表面上。肽例如胰岛素肽、GLP-1化合物和胰淀素(amylin)已知由于纤维化而倾向于不稳定。制剂的物理稳定性可以在不同的温度保存制剂各种时间期之后通过常规方法来评估，例如，目视检查、浊度测定法。构象稳定性可以通过园二色性和NMR来评估，例如Hudson and Andersen, Peptide Science, vol 76（4）, pp. 298-308（2004）所描述的。

衍生化的胰岛素肽的生物学活性可以在本领域技术人员已知的分析中测量，例如WO 2005/012347中描述的。

在本发明的一个方面中，根据本发明的药物组合物对于超过6周的使用是稳定的，对于超过3年的保存是稳定的。

在本发明的另一个方面中，根据本发明的药物组合物对于超过4周的使用是稳定的，对于超过3年的保存是稳定的。

在本发明的进一步的方面中，根据本发明的药物组合物对于超过4周的使用和对于超过两年的保存是稳定的。

在本发明的再进一步的方面中，根据本发明的药物组合物对超过2周的使用和超过两年的保存是稳定的。

在本发明的再进一步的方面中，根据本发明的药物组合物对超过1周的使用和超过一年的保存是稳定的。

在一个方面中，根据本发明的药物组合物被用于制备治疗或预防高血糖、2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受和1型糖尿病的药物。

根据本发明的进一步的方面

1.一种无水的液体或半固体药物组合物，包含衍生化的胰岛素肽（a）、所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b），至少一种亲脂性成分（c），和任选的至少一种表面活性剂（d）和/或至少一种固体亲水性成分（e）。

2. 一种无水的液体药物组合物，包含衍生化的胰岛素肽（a）、所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），和任选的至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物是澄清溶液的形式。

3. 根据方面1或2的药物组合物，其包含至少一种表面活性剂，其中所述药物组合物是可自发地分散的。

4. 根据方面1的药物组合物，其包含至少一种固体亲水性成分，其中所述药物组合物处于油性溶液的形式。

5. 根据方面4的药物组合物，其中所述至少一种亲水性成分是至少一种固体亲水性聚合物。

6. 根据方面4或5的任一项的药物组合物，其没有表面活性剂，其中所述表面活性剂具有至少8的HLB值。

7. 根据方面1-6的任一项的药物组合物，其包含小于10% w/w的水。

8. 根据方面1-7的任一项的药物组合物，其包含小于5% w/w的水。

9. 根据方面1-8的任一项的药物组合物，其包含小于2% w/w的水。

10. 根据方面1-9的任一项的药物组合物，其包含小于1％ w/w的水。

11. 根据方面1-10的任一项的药物组合物，其中所述极性有机溶剂选自由多元醇构成的组。

12. 根据方面1-11的任一项的药物组合物，其中所述极性有机溶剂选自由二醇和三醇构成的组。

13. 根据方面1-1-12的任一项的药物组合物，其中所述极性有机溶剂选自由丙二醇、甘油和其混合物构成的组。

14. 根据方面1-13的药物组合物，其中所述极性有机溶剂是丙二醇。

15. 根据方面1-14的药物组合物，其中所述极性有机溶剂是甘油。

16. 根据方面1-15的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是酰化的胰岛素或酰化的胰岛素类似物。

17. 根据方面1-15的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是在一个或更多个位置衍生化的蛋白酶稳定化的胰岛素。

18. 根据方面1-15的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是在一个或更多个位置酰化的蛋白酶稳定化的胰岛素。

19. 根据方面1-15的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是蛋白酶稳定化的胰岛素，其是单取代的，仅具有一个酰化基团附着在蛋白酶稳定化的胰岛素分子中的赖氨酸氨基酸残基上。

20. 根据方面1-15的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是蛋白酶稳定化的胰岛素，其具有酰基部分附着到蛋白酶稳定化的胰岛素上，其中所述酰基部分具有通式：

Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-（I）,

其中n是0或是1到3的整数；

m是0或是1到10的整数；

p是0或是1到10的整数；

Acy是包含约8到约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸；

AA1是中性的线性或环状氨基酸残基；

AA2是酸性氨基酸残基；

AA3是中性的、含有亚烷基甘醇的氨基酸残基；

以及其中在式中AA1、AA2和AA3出现的顺序可以独立地互换。

21. 根据方面1-20的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽可溶于丙二醇。

22. 根据方面1-21的任一项的药物组合物，其中衍生化的胰岛素肽可溶于包含至少20% w/w衍生化的胰岛素肽的丙二醇溶液。

23. 根据方面1-22的任一项的药物组合物，其中衍生化的胰岛素肽可溶于包含至少30% w/w衍生化的胰岛素肽的丙二醇溶液。

24. 根据方面1-2或4-23的任一项的药物组合物，其不包含表面活性剂，其中所述表面活性剂被定义为具有至少8的HLB值。

25. 根据方面1-23的任一项的药物组合物，包含表面活性剂，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。

26. 根据方面1-23的任一项的药物组合物，包含表面活性剂，其中所述表面活性剂是含有聚氧乙烯的表面活性剂。

27. 根据方面1-23的任一项的药物组合物，包含表面活性剂，其中所述表面活性剂是辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯（例如，来自Gattefosse的Labrasol）。

28. 根据方面1-23的任一项的药物组合物，包含表面活性剂，其中所述表面活性剂是固体表面活性剂，选自由泊洛沙姆和泊洛沙姆的混合物例如Pluronic F-127或Pluronic F-68构成的组。

29. 根据方面1-28的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是与丙二醇可溶混的。

30. 根据方面1-28的任一项的药物组合物，其中选择所述亲脂性成分，从而当所述亲脂性成分与丙二醇混合时获得溶液。

31. 根据方面1-28的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是磷脂。

32. 根据方面1-30的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是甘油单酯、二酯和/或三酯。

33. 根据方面1-30或32的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是甘油单酯和/或二酯。

34. 根据方面1-30的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是丙二醇辛酸酯。

35. 根据方面1-30的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是甘油单辛酸酯。

36. 根据方面1-2、4-24或29-35的任一项的药物组合物，其在室温下是液体。

37. 根据方面1-3、6-23或25-34的任一项的药物组合物，其在室温下是半固体。

38. 根据方面1-34的任一项的药物组合物，其中（c）是液体或半固体。

39. 根据方面1-36的任一项的药物组合物，其中（d）是液体或半固体。

40. 根据方面1-34的任一项的药物组合物，其包含固体亲水性成分（e）。

41. 根据方面1-38的任一项的药物组合物，在高血糖的治疗中用作药物。

42. 根据方面1-38的任一项的药物组合物，用作药物。

43. 根据方面1-42的任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包封在硬胶囊或软胶囊中。

44. 根据方面43的药物组合物，其中所述硬胶囊或软胶囊是包有肠溶衣的。

45.一种生产根据方面1-44的任一项的药物组合物的方法。

46.根据方面45的生产药物组合物的方法，包括步骤：

（a）在所述极性有机溶剂中溶解所述衍生化的胰岛素肽，以及

（b）随后与亲脂性成分以及任选的与表面活性剂和/或亲水性成分混合。

47. 一种治疗高血糖的方法，包括口服施用有效量的方面1-38的任一项中定义的药物组合物。

48. 一种治疗肥胖的方法，包括口服施用有效量的方面1-38的任一项中定义的药物组合物。

49. 一种治疗暴食或食欲过盛的方法，包括口服施用有效量的方面1-38的任一项中定义的药物组合物。

实施例

在此使用的缩写是标准缩写，例如以下的：

βAla是beta-丙氨酰，tBu是叔-丁基，γGlu是gamma L-谷氨酰基，OEG是[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙基羰基，RT是室温。

胰岛素肽利用本领域的技术人员已知的重组技术来制备。衍生化的胰岛素肽如本领域的技术人员已知的来制备。示范性的制备参见实施例1。

实施例 1 衍生化的胰岛素肽例如A14E, B25H, B29K（N ^ε-十六烷二酰基）, desB30人胰岛素的制备的一般过程

A14E, B25H, desB30人胰岛素（500 mg）溶于100 mM Na₂CO₃水溶液（5 mL）中，pH值用1 N NaOH调节到10.5。十六烷二酸叔-丁基酯N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于乙腈（10 W/V%）中，然后添加到胰岛素溶液中，在温和拍打下轻轻地加热，以避免沉淀，在室温下保持30分钟。混合物进行冻干。固体溶于冰冷的95%三氟乙酸（含有5%水）中，在冰上保持30分钟。混合物在真空中浓缩，从二氯甲烷中重新蒸发。残余物溶于水中，pH值调节至中性（6-7），混合物进行冻干。

产生的胰岛素通过离子交换层析在Source 15Q 21 ml柱上纯化，几个运行，用在15 mM Tris、50v/v%乙醇、pH7.5（乙酸）中的15到300 mM乙酸铵的梯度洗脱。纯的级分的最后脱盐在RPC 3 mL柱上进行，用0.1 v/v% TFA、50 v/v %乙醇等度洗脱。产生的纯的胰岛素进行冻干。

LC-MS（电喷）： m/z = 1483.2（M+4）/4. Calcd： 1483.5

实施例2    衍生化的胰岛素肽B29K（N ^ε十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的口服施用

冻干的pH值中性粉末的胰岛素衍生物 B29K（800 nmol/kg的N ^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素（4 ml/kg））在RT溶于丙二醇中，在完全溶解后通过磁力搅拌与Capmul MCM C8/10在RT混合，来产生清澈的同质液体。

获得的基于亲脂性成分的药物组合物具有20%的丙二醇和80%的 Capmul MCM C8/10。药物组合物施用给过夜禁食的雄性Wistar大鼠（平均值±SEM，n=6）。没有胰岛素衍生物的载体作为对照施用。结果在附图1中显示。

实施例3    用各种亲脂性成分配制的衍生化的胰岛素肽B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的血浆暴露

冻干的pH值中性粉末的胰岛素衍生物 B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分，通过磁力搅拌在RT混合5到10分钟来产生清澈到稍微不透明的液体。

胰岛素衍生物B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的血浆暴露（按照pM）在配制在基于以下亲脂性成分的递送系统中，向禁食雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射60 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后测量（平均值±SEM，n=5-6）：

1）30%丙二醇和70% capmul mcm C8,

2）30%丙二醇和70% capmul mcm c8/10，

3）30%丙二醇和70% capmul mcm c10，

4）30%丙二醇和70% capmul pg8。

胰岛素衍生物溶于30%丙二醇和70%丙二醇辛酸酯（capmul PG8）中的递送系统显示了最高的血浆暴露。

结果在附图2中示出。

实施例4    用或不用表面活性剂配制的衍生化的胰岛素肽B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的血浆暴露

冻干的pH值中性粉末的胰岛素衍生物 B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分，添加相应的表面活性剂，通过磁力搅拌在RT混合5到10分钟来产生清澈同质的液体。

胰岛素衍生物B29K（N^ε-十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人胰岛素的血浆暴露（按照pM）在配制在以下药物组合物中，向禁食雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射60 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后测量（平均值±SEM，n=5-6）：

20%丙二醇和80% Capmul MCM C8/C10，

20%丙二醇、50% Capmul MCM C8/C10和30% Labrasol，

20%丙二醇、50% Capmul MCM C8/C10和30% Chremophor RH40。

结果在附图3中示出。

实施例5    配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽对比非衍生化的胰岛素肽的血糖降低效果

相应胰岛素的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加亲脂性成分和表面活性剂（在58℃融合在一起），通过磁力搅拌在35℃混合5到10分钟来产生清澈匀质液体，但在RT下固化。在口服施用之前，样品在加热到体温时变为液体。产生的SEDDS组合物由溶于62.5%丙二醇、31.25% Capmul MCM 10和6.25%泊洛沙姆407中的相应胰岛素组成（平均值±SEM，n = 6）。在口服向过夜禁食的雄性SPRD大鼠口服施用（4 ml/kg）SEDDS中的4800 nmol/kg衍生化的胰岛素肽B29（N^ε-十六烷二酰基-γ-L-Glu）A14E B25H desB30人胰岛素或SEDDS中的4800 nmol/kg B28D人胰岛素之后测量血糖降低效果。施用没有胰岛素的载体作为对照。与非衍生化的胰岛素相比，SEDDS药物组合物中的衍生化的胰岛素肽显示了持续的血糖降低效果。

结果在附图4中示出。

实施例6    PK研究的大鼠肠内（空肠）注射的方法

麻醉的大鼠用（衍生化的）胰岛素肽肠内地（空肠中）给药。采用的化合物的血浆浓度以及血糖的改变在给药后4小时的指定时间间隔测量。随后利用WinNonLin计算药物动力学参数。

麻醉体重250-300 g禁食~18小时的雄性Sprague-Dawley大鼠（Taconic）。

麻醉的大鼠置于稳定在37℃的恒温毯子上。安装在1ml注射器上的20 cm聚乙烯导管填满胰岛素制剂或载体。在腹壁打开4-5 cm中线切口。通过穿透肠壁，导管轻轻地插入到中段空肠中距离盲肠~50cm处。如果存在肠内容物，施用位点移动±10 cm。导管尖端置于肠段的腔内侧约2 cm，不使用缚线来固定。肠小心地置于腹腔中，用自动小夹封闭每一层中的腹壁和皮肤。在0时，大鼠通过导管给药，0.4 ml/kg测试化合物或载体。

通过在尾部端毛细血管的穿刺，用于测定全血葡萄糖浓度的血液样品采集到肝素化的10 μl毛细管中。在500 μl分析缓冲液中稀释之后，通过葡萄糖氧化酶方法利用Biosen自动分析器（EKF Diagnostic Gmbh, Germany）测量血糖浓度。每种化合物产生平均血糖浓度曲线（平均值±SEM）。采集样品用于测定血浆胰岛素肽浓度。100 μl血液样品抽取到含有EDTA的冷冻的试管中。样品保持在冰上直到离心（7000 rpm，4℃，5分钟），血浆吸移到Micronic试管中，然后在20℃冷冻直到分析。胰岛素类似物的血浆浓度利用LOCI分析来测定。

在t=-10（仅对于血糖），在t=-1（刚在给药前）以及在给药后4小时以给定的时间间隔抽取血液样品。

通过利用WinNonlin Professional（Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA）的非区间药物动力学分析来分析血浆浓度-时间分布。

利用来自每个动物的个体浓度-时间值进行计算。

实施例7配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

制备胰岛素衍生物的样品 A）A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物，B）A14E, B16H, B25H, B29K（（N（eps）二十烷二酰基-gGlu-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基} 乙氧基）乙氧基]乙酰基））, desB30人胰岛素、胰岛素衍生物，C）A14E, B25H, B29K（N（eps）[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（19-羧基十九烷酰氨基）丁酰氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物和 D）A14E, B16H, B25H, B29K（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素 ，由以下组成：配制在15%丙二醇、55% Capmul MCM和30% LabrasoL中的（120 nmol/kg）胰岛素衍生物A）, B）, C）或D）。样品通过以下方法制备：

相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射120 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后，测定胰岛素衍生物的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

结果在附图5中示出。

实施例8 配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

制备胰岛素衍生物的样品：A）A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30 人胰岛素，胰岛素衍生物，B）A14E, B16H, B25H, B29K（（N（eps）二十烷二酰基-gGlu-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基} 乙氧基）乙氧基]乙酰基））, desB30人胰岛素，胰岛素衍生物，C）A14E, B25H, B29K（N（eps）[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（19-羧基十九酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基} 乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物，和D）A14E, B16H, B25H, B29K（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB30人胰岛素，由以下组成：

（120 nmol/kg）胰岛素衍生物A）, B）, C）或D），配制在55%丙二醇、35% Capmul MCM和10% Poloxamer 407中。

样品通过以下方法制备：

相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射120 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后，测定胰岛素衍生物的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

结果在附图6中示出。

实施例9配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

制备胰岛素衍生物的样品A）A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）, desB30人胰岛素，胰岛素衍生物，B）A1 N-十八烷二酰基-gamma-L-谷氨酰-[2-（2-{2-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基）乙氧基]乙酰基A14E B25H □B29R desB30人胰岛素，胰岛素衍生物，C）A14E, B25H, B29K（N（eps）十八烷二酰基-g-

Glu）, desB30人胰岛素，胰岛素衍生物，D）A14E, B25H,（N（eps）-[2-（2-[2-（2-[2-（十八烷二酰基-gGlu）氨基]乙氧基）乙氧基]乙酰基氨基）乙氧基]乙氧基）乙酰基]）, desB27, desB30人胰岛素以及胰岛素衍生物，和E）A14E, B25H, B29K（N（eps）lcosandioyl-gGlu）, desB30人胰岛素，由以下组成：

胰岛素衍生物A）, B）, C）, D）或 E）配制在55%丙二醇, 35% Capmul MCM以及10% Poloxamer 407中。

样品通过以下方法制备：

相应胰岛素衍生物的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射120 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后，测定胰岛素衍生物的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。

结果在附图7中示出。

实施例10 溶于水或丙二醇中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素（60 nmol/kg）溶于水中或丙二醇中。

在注射到禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中之后测量血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=6）。结果在附图8中示出。

实施例11 配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素配制在由胰岛素衍生物和以下的构成的不同的药物组合物中：a）15%丙二醇和40% Labrasol和45% Rylo MG08（甘油辛酸酯），b）15%丙二醇、40% Labrasol、30% Rylo MG10（甘油癸酸酯）和15%丙二醇辛酸酯，c）15%丙二醇、40% Labrasol、45% Rylo MG10（甘油癸酸酯）和d）15%丙二醇、40% Labrasol、30% Rylo MG08（甘油辛酸酯）、15%丙二醇辛酸酯。样品通过以下方法制备：胰岛素衍生物 B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素的冻干的pH值中性粉剂在RT溶于丙二醇中，在完全溶解之后，添加相应的脂质成分和相应的表面活性剂，通过在RT下磁力搅拌混合5到10分钟来产生清澈匀质液体。

在向禁食的雄性SPRD大鼠的中段空肠中肠注射60 nmol/kg（0.4 ml/kg）之后，测定不同的药物组合物中的胰岛素衍生物的血浆暴露（按pM）（平均值±SEM，n=5-6）。结果在附图9中示出。

实施例12 无水SEDDS制剂中的高胰岛素衍生物药物加载

各种量的胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素配制在SEDDS中：

SEDDS中1%（w/w）胰岛素衍生物：

10 mg的胰岛素衍生物首先溶于150 mg的丙二醇中，在溶解之后在RT与400 mg Labrasol和440 mg Rylo MG08混合。

SEDDS中2%（w/w）胰岛素衍生物：

20 mg的胰岛素衍生物首先溶于150 mg的丙二醇中，在溶解之后在RT与400 mg Labrasol和430 mg Rylo MG08混合。

SEDDS中3%（w/w）胰岛素衍生物：

30 mg的胰岛素衍生物首先溶于150 mg的丙二醇中，在溶解之后在RT与400 mg Labrasol和420 mg Rylo MG08混合。

SEDDS中4%（w/w）胰岛素衍生物：

40 mg的胰岛素衍生物首先溶于150 mg的丙二醇中，在溶解之后在RT与400 mg Labrasol和410 mg Rylo MG08混合。

SEDDS中9%（w/w）胰岛素衍生物：

90 mg的胰岛素衍生物首先溶于150 mg的丙二醇中，在溶解之后在RT与400 mg Labrasol和360 mg Rylo MG08混合。

所有SEDDS产生清澈匀质的溶液样制剂，胰岛素衍生物完全地溶于制剂中。令人惊讶地，高度药物负载的胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素可以溶于包含丙二醇、Labrasol和甘油单辛酸酯（Rylo MG08 Pharma）的无水药物组合物中。

实施例13在向狗施用SEDDS中的胰岛素衍生物之后的血糖降低效果。

在口服使用包有肠溶衣的HPMC胶囊剂之后，测量雄性小猎犬（17 kg体重）中的血糖降低效果，所述胶囊含有用15%丙二醇、40% Labrasol和45% Capmul MCM（甘油辛酸酯/癸酸酯）配制的180 nmol/kg的胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素（60 nmol/kg）。结果在附图10中示出。

实施例14 配制在SEDDS中的衍生化的胰岛素肽的血浆暴露

在含有溶于15%丙二醇、40% Labrasol和45% Rylo MG08 Pharma（甘油辛酸酯）中的30 nmol/kg胰岛素衍生物的包有肠溶衣的软明胶胶囊的口服施用之后，测量胰岛素衍生物B29K（N（eps）十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG）A14E B25H desB30人类胰岛素在雄性小猎犬（17 kg体重）中的24小时血浆暴露分布图（按pM）。软明胶胶囊是用Eudragit L 30 D-55包被的。结果在附图11中示出。

Claims (14)

1.一种无水的液体药物组合物，包含衍生化的胰岛素肽（a）、所述衍生化的胰岛素肽的至少一种极性有机溶剂（b）、至少一种亲脂性成分（c），和任选的至少一种表面活性剂（d），其中所述药物组合物是透明溶液的形式。

2.根据权利要求1的药物组合物，其包含至少一种表面活性剂，其中所述药物组合物是可自发地分散的。

3.根据权利要求1-2的任一项的药物组合物，其包含小于10% w/w的水。

4.根据权利要求1-3的任一项的药物组合物，其中所述极性有机溶剂选自由多元醇构成的组。

5.根据权利要求1-4的任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。

6.根据权利要求1-5的任一项的药物组合物，其中选择所述亲脂性成分，从而当所述亲脂性成分与丙二醇混合时获得溶液。

7.根据方面1-6的任一项的药物组合物，其中所述亲脂性成分是甘油单酯和/或二酯或丙二醇辛酸酯。

8.根据权利要求1-7的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是酰化的胰岛素肽。

9.根据权利要求1-8的任一项的药物组合物，其中所述衍生化的胰岛素肽是蛋白酶稳定化的胰岛素，其具有附着到蛋白酶稳定化的胰岛素上的酰基部分，其中所述酰基部分具有通式： 

Acy-AA1_n-AA2_m-AA3_p-    （I）,

其中n是0或是1到3的整数；

m是0或是1到10的整数；

p是0或是1到10的整数；

Acy是包含约8到约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸；

AA1是中性的线性或环状氨基酸残基；

AA2是酸性氨基酸残基；

AA3是中性的、含有亚烷基甘醇的氨基酸残基；

以及其中在式中AA1、AA2和AA3出现的顺序可以独立地互换。

10.根据权利要求1-9的任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包封在硬或软胶囊内。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述硬或软胶囊是包有肠溶衣的。

12.生产根据权利要求1-11任一项的药物组合物的方法。

13.根据权利要求12的生产药物组合物的方法，其包括步骤：

(a) 在极性有机溶剂中溶解所述衍生化的胰岛素肽和

(b) 接下来与所述亲脂性成分混合，并且任选地与所述表面活性剂和/或亲水性成分混合。

14.根据权利要求1-11的任一项的药物组合物，其用作药物。

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