EA023447B1 - Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе - Google Patents
Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- EA023447B1 EA023447B1 EA201300207A EA201300207A EA023447B1 EA 023447 B1 EA023447 B1 EA 023447B1 EA 201300207 A EA201300207 A EA 201300207A EA 201300207 A EA201300207 A EA 201300207A EA 023447 B1 EA023447 B1 EA 023447B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- insulin
- pharmaceutical composition
- composition according
- peptides
- oral administration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе. Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к орально вводимым составам биологически активного вещества, в частности супрамолекулярного ансамблям ацилированных олигопептидов инсулина для лечения сахарного диабета, его осложнений. Данная система позволяет 24 ч при пероральном однократном применении удерживать уровень глюкозы в крови на физиологическом уровне (сверхэффект), а компоненты системы приобретают устойчивость к действию ферментов и имеют малые размеры, способны легко всасываться из кишечника. Суть изобретения: в качестве основных действующих агентов используют супрамолекулярную композицию - ансамбль из ацилированных олигопептидов - продуктов ферментативного гидролиза инсулина. Композиция может производиться промышленностью в достаточных количествах с учетом доступности всех компонентов композиции.
Description
Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к орально, ректально, аэрозольно и парентерально вводимым составам биологически активного вещества, в частности олигопептидов инсулина для лечения сахарного диабета, его осложнений и для усиления регенерации тканей при ожогах, синдроме диабетической стопы.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.
Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания, позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме инсулина) испытывает недостаток инсулина.
Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии, по возможности добиться полной имитации природного пути поступления гормона в живом организме - смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) путь доставки инсулина наиболее благоприятен.
Главными препятствиями, возникающими на пути создания пероральных форм инсулина, является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, а также низкая проницаемость инсулина через эпителиальную ткань кишечной стенки в кровоток, обусловленная как низкой липофильностью, так и размерами макромолекул гормона.
За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем. Среди лекарственных форм препаратов перорального применения наиболее заманчивой и перспективной является твердая форма, поскольку она наиболее комфортна и удобна как для употребления больными, так и для хранения, к тому же, технологии производства таких форм относительно недороги и достаточно отработаны.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин и вспомогательные вещества, и оболочки из биодеградируемого пленкообразующего полимерного материала [1]. Средство изготавливают введением в твердую желатиновую капсулу или таблетку 140 мг кристаллического инсулина и 200 мг стехиометрической смеси 5-метоксисалициловой кислоты и бикарбоната натрия. Затем капсулу (таблетку) покрывают сополимером гидроксиэтилметакрилата и стирола, сшитым дивинилазобензолом. Оболочка устойчива к действию среды желудка и тонкого кишечника, но распадается в толстом кишечнике под действием присутствующих там микроорганизмов.
Недостатком этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Пероральное введение крысам указанного средства, содержащего 1 ед. инсулина, приводит к уменьшению концентрации глюкозы в крови на 20% через 9 ч после введения. В то же время подкожное введение раствора инсулина в дозе 0,1 или 1,0 ед. приводит к снижению уровня глюкозы в крови на 39 и 63% соответственно. Максимальный гипогликемический эффект для отдельных животных достигается в период от 1 до 9 ч, а у некоторых животных эффект уменьшения концентрации глюкозы отсутствует и через 10 ч после введения лекарственного средства.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство в форме нанокапсул, представляющих собой микрочастицы диаметром порядка 300 нм, состоящие из биодеградируемого (под действием микрофлоры кишечника) полиалкилцианоакрилата с иммобилизованным внутри него инсулином [2].
Недостатками этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Так, например, при пероральном введении его крысам в дозах 12,5, 25 и 50 ед/кг инсулина клинический эффект (50-60%-ое уменьшение уровня глюкозы в крови) наблюдается лишь на второй день после введения нанокапсул.
Существует необходимость разработки композиций инсулина для перорального введения, которые в известной степени защищены от воздействия враждебной окружающей среды желудка. Хотя предпринимаются многочисленные попытки разработать такие композиции, заявитель не знает ни одной, которая на сегодняшний день поставлялась бы в значительной мере на рынок. Заявитель осведомлен лишь о следующих предложениях.
Известен патент США, описывающий способ перорального применения инсулина [3], в котором применяется система микроэмульсий на основе системы масло/вода, также содержащие несколько эмульгаторов, а инсулин растворен в водной фазе. Однако отмеченные системы имеют ряд недостатков: время начала действия перорально принятого инсулина начинается через 1-2 ч и нормы так и не достига- 1 023447 ет, эмульсии имеют тенденцию к расслоению, утрате активности за счет спонтанного протеолиза инсулина в связи с отсутствием протекторов, а применяемый инсулин никоим образом не защищен от действия внешних факторов - ферментов, температуры, света. Падения уровня глюкозы до 3-5 шд/4Ь не удалось авторам добиться вообще, так что заменить парентеральный инсулин данные системы не смогли.
Таким образом, актуальным является создание пероральных препаратов, способных не просто заменить пролонгированный парентеральный инсулин, но и пролонгировать его эффекты как минимум до 24 ч.
Раскрытие изобретения
Целью изобретения является создание супрамолекулярного ансамбля избыточно негативно заряженных олигопептидов гидролизата инсулина, обладающего сахароснижающей активностью при пероральном применении, и лекарственной формы на его основе, способной снижать уровень глюкозы в крови до нормы и удерживать этот уровень как минимум сутки.
Поставленная цель достигается тем, что получают фармацевтическую композицию в качестве основных действующих веществ, которая содержит квазиживую самоорганизующуюся систему - супрамолекулярный ансамбль пептидов - продуктов ферментативного гидролиза инсулина трипсином, папаином, химотрипсином, которые затем ацилируются ангидридами дикарбоновых кислот - янтарной, уксусной, малеиновой, и дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные формообразующие вещества. Такая композиция может быть введена в мазь, аэрозоль и использована перорально.
Содержание ацилированных пептидов может колебаться в пределах от 0,0001 до 3,0 мас.%.
В организме человека такие олигопептиды устойчивы к действию ферментов, защищены от дальнейшего гидролиза ацилированием, а маленькие размеры пептидов позволяют им свободно всасываться. Кроме того, такая система пептидов, которые были ранее целым (молекулой инсулина), но с измененными зарядами, способна к самоорганизации на инсулиновых рецепторах в инсулиноподобную супрамолекулярную структуру. Отрицательный заряд олигопептидов и устойчивость их к ферментативному гидролизу способствуют 24-часовому (и более) пролонгированию действия и удержанию уровня глюкозы в крови на физиологическом уровне.
Лучший вариант осуществления изобретения
Пример 1. Синтез квазиживой системы на основе сукцинилированных пептидов инсулина.
Кристаллический инсулин (ЕШ ЫШ) в количестве 100 мг растворяли в 1 мл 0,1 М соляной кислоты и затем энзиматически гидролизовали инкубацией с протеиназой К при комнатной температуре 1 ч. Затем при перемешивании раствора медленно добавляют измельченный до порошка янтарный ангидрид (7,5 мг) и инкубируют при перемешивании 60 мин. Полученные пептиды были очищены от солей на хроматографической колонке Сефадекс 0-25, где в качестве элюента применяли ТРИС-гидрохлорид. Выход белка контролировали по поглощению элюата в у/ф области при 280 нм. Обессоленные пептиды разливали в ампулы и лиофилизировали. Полученные пептиды далее использовали для получения различных лекарственных форм и изучения их активности.
Пример 2. Получение пероральных форм сукцинилированных пептидов инсулина.
Полученные в примере 1 пептиды растворяли в 0,9% растворе натрия хлорида с образованием раствора, эквивалентного 4,3 мг белка/мл, добавляли 2% стабилизатора полисорбата, в качестве консервантов можно использовать аскорбинат натрия, бензалкония хлорид, метил- и пропилпарабены, а для усиления всасывания пептидов - до 3% ПЭО-400. Полученный раствор в 5-кратной (по отношению к инъекционной форме) дозе вводили животным перорально.
Пример 3. Изучение сахароснижающего действия супрамолекулярного ансамбля пептидов инсулина (СМАИ) при пероральном применении на модели аллосканового диабета у крыс.
Эксперименты были проведены на половозрелых крысах-самцах Вистар, содержание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных. Экспериментальных животных (п=40) делили на 4 группы: К - крысы, получавшие ежедневно в течение эксперимента рег ок по 0,1 мл физ.раствора (п=10); СМ - крысы, получавшие по той же схеме по 0,1 мл СМАИ (п=10); Ал - крысы с аллоксановым диабетом, получавшие ежедневно в течение эксперимента рег ок по 0,1 мл физ.раствора (п=10); Ал+СМАИ - крысы с аллоксановым диабетом, получавшие по той же схеме по 0,1 мл СМАИ (п=10). Экспериментальный сахарный диабет вызывали однократным внутрибрюшинным введением диабетогенной дозы аллоксана - 17 мг/100 г массы тела. Все исследования проводили натощак, крысам давали только воду. В разные периоды эксперимента в крови животных измеряли содержание глюкозы с использованием биосенсорного датчика уровня глюкозы Опе Юней И11га (И8А) и одноразовых индикаторных электродов к нему. Данные представлены в табл. 1.
- 2 023447
Таблица 1. Динамика уровня глюкозы в крови крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом после однократного перорального приема супрамолекулярного ансамбля пептидов инсулина
Экспериментальная группа | Глюкоза (ммоль/л) | ||||
30 мин | 60 мин | 120 мин | 8часов | 24 часа | |
Контроль | 6,6** ±1,2 | ||||
СМ | 6,5+1,3 | 6,9+1,1 | 7,1+1,1 | 6,4+1,4 | 6,5+1,1 |
Ал | 23,5+3,5 | 40,0+3,4 | 38,0+3,3 | 37,0+3,1 | 38,2+3,5 |
Ал+СМАИ | 28,6*±1,7 | 10,4*±1,4 | 8,9*±1,1 | 9,2*±1,3 | 10,1*±1,3 |
Примечания:
* - Статистически значимые отличия между группой Ал+СМАИ и Ал (р<0,05);
**- Статистически значимые отличия между группами Ал и К (р<0,05). Для статистической обработки использовали метод однофакторного дисперсионного анализа и множественного сравнения.
Как видно из табл. 1, пероральное применение супрамолекулярного ансамбля (самоорганизующейся квазиживой системы) из ацилированных фрагментов инсулина приводит к нормализации уровня глюкозы в крови экспериментальных крыс с аллоксановым диабетом. Уже через 60 мин после перорального приема СМАИ уровень глюкозы возвращается к норме и держится на приемлемом для диабетических крыс уровне в течение 24 ч. Данного суперэффекта от применения перорального инсулина или его производных и пролонгирование сахароснижающего эффекта на 24 ч при однократном применении ранее не удавалось вызвать никому.
С целью изучения влияния СМАИ на поддержание уровня глюкозы у крыс с аллоксановым диабетом был проведен эксперимент с глюкозной нагрузкой.
Пример 4. Изучение сахароснижающего действия супрамолекулярного ансамбля пептидов инсулина (СМАИ) при пероральном применении на модели аллосканового диабета у крыс на фоне глюкозной нагрузки
Эксперименты были проведены на половозрелых крысах-самцах Вистар. Экспериментальных животных (п=40) делили на 4 группы: К - крысы, получавшие ежедневно в течение эксперимента рег 08 по 0,1 мл физ.раствора (п=10); СМ - крысы, получавшие по той же схеме по 0,1 мл СМАИ (п=10); Ал крысы с аллоксановым диабетом, получавшие ежедневно в течение эксперимента рег 08 по 0,1 мл физ. раствора (п=40); Ал+СМАИ - крысы с аллоксановым диабетом, получавшие по той же схеме по 0,1 мл СМАИ (п=10). Экспериментальный сахарный диабет вызывали однократным внутрибрюшинным введением диабетогенной дозы аллокеана - 17 мг/100 г массы тела. Один раз в сутки крысам вводили 1 мл 5% глюкозы внутрибрюшинно и кормили 3 раза в день. В разные периоды эксперимента в крови животных измеряли содержание глюкозы с использованием биосенсорного датчика уровня глюкозы Опе 1онеН ИЙта (И8А) и одноразовых индикаторных электродов к нему. Данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Динамика уровня глюкозы в крови крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом после однократного перорального приема супрамолекулярного ансамбля пептидов инсулина на фоне глюкозной и пищевой нагрузки
Экспериментальная группа | Глюкоза (ммоль/л) | ||||
30 мин | 60 мин | 120 мин | 8часов | 24 часа | |
Контроль | 9,4**±2,1 | ||||
СМ | 9,2+1,3 | 8,9+2,1 | 9,0+1,8 | 9,4+1,8 | 9,4+1,8 |
Ал | 40,5+3,5 | 40,0+3,4 | 40,0+3,3 | 40,0+3,3 | 40,3+3,1 |
Ал+СМАИ | 27,9*±2,1 | 7,4*±1,4 | 9,6*±1,6 | 8,2*±1,5 | 12,1*±1,4 |
Примечания:
* - Статистически значимые отличия между группой Ал+СМАИ и Ал (р<0,05);
**- Статистически значимые отличия между группами Ал и К (р<0,05). Для статистической обработки использовали метод однофакторного дисперсионного анализа и множественного сравнения.
Как видно из табл. 2, пероральное применение супрамолекулярного ансамбля (самоорганизующейся квазиживой системы) из ацилированных фрагментов инсулина приводит к нормализации уровня глюкозы в крови экспериментальных крыс с аллоксановым диабетом. Уже через 60 мин после перорального приема СМАИ уровень глюкозы возвращается к норме (7,4 ±1,4) и держится на приемлемом для диабетических крыс уровне в течение 24 ч независимо от приема пищи и инъекций глюкозы. Данного суперэффекта на фоне глюкозной нагрузки от применения перорального инсулина или его производных и
- 3 023447 пролонгирование сахароснижающего эффекта на 24 ч при однократном применении ранее получить также не удавалось никому.
Промышленная применимость
Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к орально, ректально, аэрозольно и парентерально вводимым составам биологически активного вещества, в частности олигопептидов инсулина для лечения сахарного диабета, его осложнений и для усиления регенерации тканей при ожогах, синдроме диабетической стопы. Данная система позволяет более 24 ч при пероральном применении удерживать уровень глюкозы в крови на физиологическом уровне, а компоненты системы устойчивы к действию ферментов и имеют малые размеры, способны легко всасываться из кишечника, через кожу и слизистые при любом способе применения системы.
Использованные источники информации [1] М. БаГГгап. О.Б.Кцтаг, С. 8ауат1ат, ТС. Вигпкат, Р. ХУПНапъ. Ό.δ. Ыескегв, А пс\у арргоаск ίο 1ке ога1 абт1П181такоп οί швиНп апб о1кег реркке кгидв, Баепсе, ν. 233, р. 1081-1084, 1986.
[2] С. Иатде, С. Мюке1, V. Артакат1ап, Р. Соиуеиг. ТР. ^еν^88а^иеΐ, Иапосарвикв ав сатег кот ога1 рерОке кеПуегу. 1оигпа1 ок Соп1то11ек Ке1еа8е, ν. 13, р. 233-239, 1990.
[3] И8 Ра1еп1 5824638.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, обладающая сахароснижающей активностью при пероральном применении и лекарственные формы на ее основе, отличающаяся тем, что содержит супрамолекулярный ансамбль пептидов ферментативного гидролизата инсулина, олигопептиды которого обработаны ангидридами поликарбоновых кислот или хлорангидридами карбоновых кислот.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве инсулина используют свиной инсулин.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве инсулина используют человеческий генно-инженерный инсулин.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ферментативный гидролизат получают путем обработки инсулина трипсином.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ферментативный гидролизат получают путем обработки инсулина химотрипсином.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ферментативный гидролизат получают путем обработки инсулина папаином.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ферментативный гидролизат получают путем обработки инсулина протеиназой К.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ангидрида поликарбоновой кислоты используют янтарный ангидрид.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ангидрида поликарбоновой кислоты используют малеиновый ангидрид.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют монохлоруксусную кислоту.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что пептиды - продукты ферментативного гидролиза инсулина модифицируют при соотношении ацилирующий (алкилирующий) агент:белок в пределах от 0,1:1 до 3:1.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что изготавливается при таком соотношении компонентов, мас.%: супрамолекулярный ансамбль пептидов 0,0001-3,0, остальное вспомогательные вещества до 100.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что изготавливается как жидкая лекарственная форма (эмульсия, раствор водный, неводный).
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, которая отличается тем, что содержит гидрофобную основу.
- 15. Фармацевтическая композиция п.14, которая отличается тем, что содержит гидрофильную основу.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая отличается тем, что содержит дифильную основу.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.16, которая отличается тем, что выполнена как аэрозоль, либо аэрогель для перорального применения (нанесения на щеку с внутренней стороны).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2011/001061 WO2013100793A1 (ru) | 2011-12-28 | 2011-12-28 | Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью, и способ его получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300207A1 EA201300207A1 (ru) | 2014-01-30 |
EA023447B1 true EA023447B1 (ru) | 2016-06-30 |
Family
ID=48698085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300207A EA023447B1 (ru) | 2011-12-28 | 2011-12-28 | Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA023447B1 (ru) |
IN (1) | IN2014MN01484A (ru) |
WO (1) | WO2013100793A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019098869A1 (ru) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Борис Славинович ФАРБЕР | Фармацевтическая композиция для стимуляции деления стволовых клеток и подавления вирулентности бактерий |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1226104B1 (en) * | 1999-11-05 | 2009-04-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US20110293714A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides |
-
2011
- 2011-12-28 EA EA201300207A patent/EA023447B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-28 IN IN1484MUN2014 patent/IN2014MN01484A/en unknown
- 2011-12-28 WO PCT/RU2011/001061 patent/WO2013100793A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1226104B1 (en) * | 1999-11-05 | 2009-04-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US20110293714A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019098869A1 (ru) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Борис Славинович ФАРБЕР | Фармацевтическая композиция для стимуляции деления стволовых клеток и подавления вирулентности бактерий |
US11191767B2 (en) | 2017-11-15 | 2021-12-07 | Boris Slavinovich FARBER | Pharmaceutical composition for stimulating stem cell division and suppressing bacterial virulence |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN2014MN01484A (ru) | 2015-05-01 |
WO2013100793A1 (ru) | 2013-07-04 |
EA201300207A1 (ru) | 2014-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2227115T5 (es) | Utilización de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia | |
JP4592041B2 (ja) | 生活の質を改善する新規食品の製造法および用途 | |
ES2932498T3 (es) | Composiciones que comprenden el péptido WKDEAGKPLVK | |
AU2010258888B2 (en) | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate | |
JP2961045B2 (ja) | 腸管粘膜増強促進剤 | |
BR112020020346A2 (pt) | Neurotoxinas para uso na inibição de cgrp | |
KR20010013712A (ko) | 수용성 케토프로펜 염을 함유하는 약학적 제제 및 그의 용도 | |
ES2600616T3 (es) | Antagonistas del receptor de la interleucina-1 | |
CN102462837B (zh) | 抗炎组合物 | |
CN1711101A (zh) | 孤独症及相似障碍的治疗 | |
CN116891522A (zh) | 一种长效胰高血糖素样肽-1衍生物及其制备方法和用途 | |
CN105101987B (zh) | 新型的稳定十五肽盐,其制备方法,其在制备药物制剂中的用途以及其治疗用途 | |
CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
CN111939179A (zh) | 眼镜蛇蛇毒或其提取物在制备降尿酸和/或抗痛风性关节炎的药物中的应用 | |
CN113956334B (zh) | 一种棕色脂肪细胞分泌肽及其衍生物在肥胖防治中的应用 | |
EA023447B1 (ru) | Производное инсулина, обладающее сахароснижающей активностью при пероральном применении, способ его получения и лекарственные формы на его основе | |
JP2020169134A (ja) | アレルギー性鼻炎の予防及び/又は治療薬 | |
CN110038114A (zh) | 一种多肽在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途 | |
RU2288000C1 (ru) | Раствор инсулина для перорального введения | |
JP2004010569A (ja) | コレシシトキニン分泌促進活性を有するアルギニン含有ペプチドおよびこれを含有する食品。 | |
WO2002049636A1 (en) | An antidiabetic composition of amino acids | |
WO2016066068A1 (zh) | 金属硫蛋白复合制剂作为制备穴位介入治疗脑中风后遗症药物的应用 | |
JP2020527573A (ja) | 強皮症関連血管障害を治療または改善するための組成物および方法 | |
US8476221B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders | |
CN113121649B (zh) | 一种新型两亲性蛋白、其制备方法及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY KG MD TJ TM |