JP2020527573A - 強皮症関連血管障害を治療または改善するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)強皮症関連血管障害および血管変化、特に、特発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害などの増殖性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症(PAH)、心筋機能障害、および強皮症腎クリーゼ;
(ii)強皮症患者における血管壁の肥厚(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、
および、場合によっては、全身性硬化症、強皮症関連血管障害または強皮症関連閉塞性血管障害(ここで、増殖性閉塞性血管障害は、場合によっては、特発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害である);
(iii)強皮症患者(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)におけるか、または全身性硬化症に関連する、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、特発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害を有する個体における、血管閉塞;
(iv)強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である);
の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させることにおける使用のための、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA複合体などのADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを提供する。
(a)それを必要とする個体に、アデノシンデアミナーゼ酵素(アデノシンアミノヒドロラーゼ、またはADAとしても知られる)活性を有するか、または個体におけるADA活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の有効量を投与すること;または
(b)
(1)それを必要とする個体に、アデノシンデアミナーゼ酵素(アデノシンアミノヒドロラーゼ、またはADAとしても知られる)活性を有するか、または個体におけるADA活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の有効量を提供すること、および
(2)それを必要とする個体に薬剤、化合物または組成物を投与すること、
それによって、
(i)それを必要とする個体において、強皮症関連血管障害、場合によっては、強皮症関連増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させること;
(ii)強皮症患者における血管壁の肥厚の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させること(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、
および、場合によっては、全身性硬化症、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させること(ここで、増殖性閉塞性血管障害は、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害である);
(iii)強皮症患者(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)におけるか、または全身性硬化症をに関連する、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、特発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害を有する個体における、血管閉塞の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させること;
(iv)強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面および/または口腔周囲の皮膚の拘縮の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させること(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である);
(v)強皮症の進行を予防するか、または減少させること(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む);
を含む上述の疾患または状態の進行を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防するか、または減少させるための方法を開示する。
(i)強皮症関連血管障害、場合によっては、強皮症関連増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害;
(ii)強皮症患者における血管壁の肥厚(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、
および、場合によっては、限局性または局在性または全身性硬化症、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害(ここで、増殖性閉塞性血管障害は、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害である)を有する個体において、阻止するか、治療するか、改善するか、または予防すること;
(iii)強皮症患者における血管閉塞(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症、全身性硬化症に関連する、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害を含む);
(iv)強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である);
(v)強皮症の進行を予防するか、または減少させること(ここで、強皮症は、場合によっては、限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む);
および/または
(vi)ここで、薬剤、化合物または組成物は、上記列挙した疾患または状態のいずれかへの補助治療として用いられる。
(a)ポリエチレングリコール複合体として製造されるか、またはポリエチレングリコール複合体中に製剤されるか、またはポリエチレングリコール複合体で投与されるか(ここで、ポリエチレングリコール複合体形態は、場合によっては、ペグ化ウシアデノシンデアミナーゼ酵素であり、場合によっては、ペガデマーゼ・ウシとも呼ばれ、アダジェン(ADAGEN(登録商標))(Leadiant Biosciences Ltd.、Windsor、UK)としても知られる(モノメトキシポリエチレングリコールスクシンイミジル)11-17-アデノシンデアミナーゼ(CAS 130167-68-9)を含む;または、別の実施態様では、ADAを有するポリ(オキシ-1,2-エタンジイル), α-カルボキシ-ω-メトキシ-アミド(エラペガデマーゼ- CAS 1709806-75-6-またはEZN2279とも称される)であるか、または別の実施態様では、ADA活性を有するポリペプチドである);または
(b)非抗原性ポリマー、ゼラチン、またはナノ粒子もしくは当該技術分野の実施者に既知の他の放出システムに複合されるか、結合されるか、または共有結合される(ここで、非抗原性ポリマーは、場合によっては、ポリアルキレンオキシドを含む);
アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはアデノシンデアミナーゼ(ADA)活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを提供する。
ここで、化合物または製剤は、場合によっては、経口、非経口、吸入スプレー、経鼻で、局所的、くも膜下、大脳内、硬膜外、頭蓋内または直腸投与され;
ここで、製剤または医薬組成物は、場合によっては、ナノ粒子、粒子、ミセルもしくはリポソームもしくはリポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックスまたはデンドリマーに包含されるか、または担持され;または
ここで、化合物もしくは組成物、または製剤もしくは医薬組成物は、ナノ粒子、リポソーム、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ゲルタブ、液体、粉末、エマルジョン、ローション、エアロゾル、スプレー、ロゼンジ、水性または滅菌または注射溶液、またはインプラントとして製剤されるか、またはそれに包含される。
(a)少なくとも1日1回〜1年に1回から、複数回投与に分割される、約0.01〜約100 mg/kg、たとえば、約1〜約100 mg/kg、または約5〜約50 mg/kg、または約10〜約30 mg/kg;
(b)約5 U/kg〜約50 U/kg、たとえば、約10 U/kg〜約30 U/kg、または約20 U/kg〜約60 U/kg、または約0.5U/kg〜約5 U/kg(たとえば、約1 U/kg)、超生理学的用量、たとえば、最大100U/kgを提供することもできる;
(c)毎週約250 U/ml投与、場合によっては、皮下またはIM投与;または
(d)(a)〜(c)のいずれか、ここで、投与量は、初回投与後の血漿ADA活性、アデノシンレベルおよび/または他の特定のバイオマーカーのモニタリングに基づいて個別化される;
である。
− 初回投与のための約10 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.067 mg/kg、または約0.001〜0.12 mg/kg、たとえば、0.03〜0.12 mg/kgのEZN2279)の投与スケジュール;
− 2回目の投与のための約15 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.1 mg/kgまたは約0.05〜0.5 mg/kgのEZN2279)、および/または
− 3回目の投与のための約30 U/kgのアダジェン、たとえば、20 U/kgまたは約15〜25または30 U/kg、(または約0.134 mg/kg、または約0.05〜0.30、たとえば、0.25 mg/kgのEZN2279);必要であるか、または希望する場合、超生理学的用量、たとえば、最大100U/kgが予見される場合がある;
を用いる。
(ii)強皮症患者における血管壁の肥厚を阻止、治療、改善または予防する(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、
および、場合によっては、局在性もしくは限局性、または全身性硬化症を有する個体において、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害(ここで、増殖性閉塞性血管障害は、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害である)を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防する;
(iii) 強皮症患者に(ここで、強皮症は、場合によっては局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)おけるか、または全身性硬化症に関連する、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、特発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害を有する個体における、血管閉塞、を阻止、治療、改善または予防する;
(iv)強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である)を阻止、治療、改善または予防する;
(v)強皮症の進行を予防するか、または減少させる(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む);ための薬剤の製造における、本明細書で提供される化合物または組成物、または製剤または医薬組成物の使用。
(i)それを必要とする個体において、強皮症関連血管障害、場合によっては、強皮症関連増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害を阻止、治療、改善または予防すること;
(ii)強皮症患者における血管壁の肥厚を阻止、治療、改善または予防すること(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、
および、場合によっては、全身性硬化症を有する個体において、強皮症関連血管障害または増殖性閉塞性血管障害を阻止するか、治療するか、改善するか、または予防すること;
(iii)強皮症患者(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)におけるか、または全身性硬化症に関連する、強皮症関連血管障害または閉塞性血管障害、場合によっては、特発性閉塞性血管障害または進行性増殖性閉塞性血管障害を有する個体における、血管閉塞を阻止、治療、改善または予防すること;
(iv)強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である)を阻止、治療、改善または予防すること;
(v)強皮症の進行を予防するか、または減少させること(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む);
における使用のための、本明細書で提供される化合物または組成物または製剤を提供し、
ここで、使用は、場合によっては、それを必要とする個体に投与するための方法を含み、
ここで、それを必要とする個体は、
(i)強皮症関連血管障害、場合によっては、増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害;
(ii)強皮症によって引き起こされる血管壁の肥厚(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む);
(iii)強皮症によって引き起こされる血管閉塞(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)、または強皮症関連血管障害または強皮症関連増殖性閉塞性血管障害、場合によっては、突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害、または全身性硬化症;
を有するか、または進行させているか、またはその素因があり、または
(iv)それを必要とする個体は、全身性硬化症、または強皮症に関連するレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮を有するか、または進行させているか、またはその素因があり;および/または
(v)それを必要とする個体は、強皮症(ここで、強皮症は、場合によっては、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)を有するか、または進行させているか、またはその素因がある。
本明細書において、図面を詳細に説明する。
別の実施態様では、本発明は、医薬組成物および製剤、製品およびキット、ならびにそれらを使用するための方法、強皮症関連血管障害、場合によっては、強皮症に関連する血管障害;突発性閉塞性血管障害または進行性閉塞性血管障害などの強皮症関連増殖性閉塞性血管障害を治療、改善、後退、またはその症状を軽減もしくは減少させるか、または予防するための方法を提供する。
グループ2) ADAに対してビヒクルのみで処置されたFra2トランスジェニックマウス
グループ3)(処置グループ1) 低用量(0.5 U/週(wk)i.p.)のADAで処置されたFra2 TGマウス
グループ4)(処置グループ2) 高用量(5 U 1x/週 i.p.)のADAで処置されたFra2 TGマウス
肺動脈の血管リモデリングの組織学的評価;SM22の厚さを測定することによって肺動脈の血管壁の厚さを評価した − 正常の(>)10%を超える血管壁の平均直径を有する陽性血管壁が病状を表すと考えられる。各壁の厚さを決定するために、3回の測定を行った。さらに、肺動脈の管腔閉塞の程度は、閉塞された管腔を有する動脈の手集計によって決定した。
グループ1)ADAの溶媒を適用した同系移植コントロールグループ
グループ2)ビヒクル処置線維症群:同種骨髄および脾細胞移植を受けたマウス(B10.D2(H-2d→BALB/c(H-2d)
処置グループ1)低用量のADA(0.5 U 1X/週、腹腔内)で処置された、同種骨髄および脾細胞移植を受けたマウス(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))
処置グループ2)高用量のADA(5 U 1X/週、腹腔内)で処置された、同種骨髄および脾細胞移植を受けたマウス(B10.D2(H-2d))
SSc-cGVHD(全身性硬化症の動物モデルとして当該技術分野で認められている)の臨床スコア;慢性GVHDのマウスは、消耗、猫背、および脱毛を発症する。
Healthy appearance=0
脱毛< 1 cm2 =1
脱毛 1-2 cm2 =2
脱毛 > 2 cm2 =3
別の実施態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト、たとえば、ウシなどの動物源からのもの、あるいは組換えまたは合成ADAでありうる、アデノシンデアミナーゼ(ADA)酵素、またはADA複合体などのADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを用いる組成物および方法を提供する。別の実施態様では、使用される酵素として、たとえば、後述あるいは米国特許第(USPN)8,071,741号に記載の、ADAポリペプチドまたは、類似体、突然変異、誘導体または、複合体、キャップ型またはマルチペグ化もしくはモノペグ化体などのその化学的修飾体などのその活性フラグメントが挙げられる。たとえば、1つの実施態様では、ADAがウシ源から精製される場合、天然に存在するウシADAのCys74残基はシステインでキャップまたは保護され、配列番号:1のADAをコードする遺伝子から予測される6つのC末端残基は、存在しない。
別の実施態様では、本発明は、他の分子、たとえば、ポリエチレングリコールまたはいずれかの非抗原性(たとえば、ヒトに対する非抗原性)ポリマー、ゼラチン、またはナノ粒子などの他のポリマーに結合した、アデノシンデアミナーゼ(ADA)酵素、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを提供する。
のいずれかと複合する。
を有する複合体である。別の実施態様では、ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)であり、ここで、PEGは、直鎖、分枝鎖またはマルチアームPEGでありうる。別の実施態様では、ポリマーの平均MWは、1000〜100,000 Da、または約5,000 Da〜約45,000 Da、または5,000 Da〜約20,000 Daの範囲であるか、またはアダジェン(登録商標)に見られるように約5,000ダルトンである。
として官能化されうる。
別の実施態様では、本発明は、本明細書で提供される使用および方法は、たとえば、それを必要とする個体において、強皮症関連血管障害および血管変化、特に、特発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害などの増殖性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症(PAH)、心筋機能障害、および強皮症腎クリーゼを治療するか、改善するか、後退させるか、その進行を遅延させるか、またはその症状を軽減もしくは減少させるか、または予防するための方法;あるいはレイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である)を阻止するか、治療するか、軽減するか、その進行を遅延化させるか、または予防するための方法を実施するための医薬組成物および製剤を提供する。
− 投与スケジュールは、第1用量では、約10 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(登録商標)(または約0.067 mg/kg、または約0.001〜0.12 mg/kgまたは約0.03〜0.12 mg/kgのEZN2279);
− 第2用量では、約15 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(登録商標)(または約0.1 mg/kgまたは約0.05〜0.5 mg/kgのEZN2279);
− 第3用量では、約30 U/kgのアダジェン(登録商標)、または約20 U/kgのアダジェン(登録商標)、または約15〜30U/kg、約15〜25 U/kg(または約0.134 mg/kg、または約0.05〜0.30 mg/kg、または約0.05〜0.25 mg/kgのEZN2279);
のさまざまな投与スケジュールの使用を含む。超生理学的用量、たとえば、最大約100 U/kgまたはそれ以上を提供することもできる。
本発明は、また、本明細書で提供される使用および方法を実施するために、たとえば、組成物(アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはADA複合体を含みうる)をインビボ、インビトロまたはエクスビボで哺乳類細胞にデリバリーするために使用される化合物を含むナノ粒子、ナノリポ粒子、小胞およびリポソーム膜を提供する。別の実施態様では、これらの組成物は、たとえば、血管細胞(たとえば、血管内皮、上皮または平滑筋細胞など)、線維芽細胞、筋細胞または心臓細胞、内皮細胞などの所望の細胞型を標的とするための、細胞表面ポリペプチドといったようなポリペプチドなどの、生体分子などの特定の分子を標的とするように設計される。
別の実施態様では、任意のデリバリービヒクルを用いて、本明細書で提供される使用およびを実施する、たとえば、たとえば、本明細書で提供される組成物(たとえば、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはADA複合体)を、インビボ、インビトロまたはエクスビボで哺乳動物細胞にデリバリーすることができる。たとえば、米国特許出願公開第20060083737号などに記載のように、ポリエチレンイミン誘導体などの、ポリカチオン、カチオン性ポリマーおよび/またはカチオン性ペプチドを使用することができる。
別の実施態様では、本発明は、本明細書で提供される使用および方法を実施するための、たとえば、強皮症関連血管障害および血管変化、特に、突発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害などの増殖性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症(PAH)、心筋機能障害、および強皮症腎クリーゼを治療、改善または予防するための、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはADA複合体を含む製品およびキットを提供する。別の実施態様では、本発明は、強皮症関連血管障害および血管変化、特に、特発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害などの増殖性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症(PAH)、心筋機能障害、および強皮症腎クリーゼの治療、改善または予防における使用のための、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA複合体などのADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含む製品およびキットを提供する。別の実施態様では、本発明は、強皮症(ここで、強皮症は、局在性もしくは限局性強皮症またはびまん性もしくは全身性強皮症を含む)の進行を予防するか、または減少させることにおける使用のための、アデノシンデアミナーゼ(ADA)、またはADA複合体などのADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含む製品およびキットを提供する。
この実施例は、強皮症関連血管障害に苦しむ患者の全身性硬化症(SSc)を治療、予防するか、またはその進行を減少させるための、本明細書で提供される医薬組成物もしくは製剤、製品もしくはキットを使用するためのプロトコルを記載する。全身性硬化症の動物モデルの前臨床データは、傷害後の非常に早い時期に投与された場合のアデノシンデアミナーゼの有効性を示した;すなわち、8週間のFra2マウスについての時間経過(当該技術分野で認められた全身性硬化症の動物モデル)。
Claims (29)
- 強皮症関連血管障害および血管変化の阻止、治療、改善または予防および強皮症の予防または進行の減少における使用のための、アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、または個体におけるアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物。
- 強皮症関連血管障害が、増殖性閉塞性血管障害、特に、突発性閉塞性血管障害および進行性閉塞性血管障害、レイノー症候群、浮腫性の腫れぼったい手、毛細血管拡張症、指潰瘍、肺動脈高血圧症(PAH)、心筋機能障害、強皮症腎クリーゼ、血管壁の肥厚または血管閉塞または血管の血栓症または破壊性血管障害である、請求項1に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- レイノー症候群が、強皮症、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または口の開口の減少を伴う顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮(ここで、レイノー症候群、手の非陥凹性浮腫、遠位指潰瘍および/または顔面または口腔周囲の皮膚の拘縮は、強皮症の初期の病的発現である)を伴う、請求項2に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 強皮症が、局在性または限局性強皮症またはびまん性、または全身性強皮症、または限局性または全身性硬化症を含む、請求項1に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 薬剤、化合物または組成物が、
アデノシンデアミナーゼ酵素またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体を含むか、または
アデノシンデアミナーゼ酵素またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチド、またはその複合体である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。 - 薬剤、化合物または組成物が、
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の組換え、単離、治療、合成またはペプチド模倣バージョン、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドであるか、または
アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる薬剤、化合物または組成物の組換え、単離、治療、合成またはペプチド模倣バージョン、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含む、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。 - アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、ヒトまたは他の動物源、特に、ウシ、またはそれらの混合物であるか、またはそれらに由来する、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、
(a)ポリエチレングリコール複合体として製造されるか、またはポリエチレングリコール複合体中に製剤されるか、またはポリエチレングリコール複合体で投与されるか(ここで、ポリエチレングリコール複合体は、場合によっては、PEG化ウシアデノシンデアミナーゼ酵素であり、場合によっては、ペガデマーゼ、またはエラペガデマーゼ、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリ(オキシ-1,2-エタンジイル), α-カルボキシ-ω-メトキシ-アミド、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドである)、または
(b)非抗原性ポリマーに複合されるか、結合されるか、または共有結合され(ここで、非抗原性ポリマーは、場合によっては、ポリアルキレンオキシド、デキストラン、ポリビニルピロリドン、多糖類、澱粉、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドを含む);
(c)酸素のイプシロンアミノ基と官能化末端基との間の実質的に加水分解耐性のウレタン結合に複合されるか、結合されるか、または共有結合される;
前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。 - アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、リシンのイプシロンアミノ基修飾、またはカルボン酸基の修飾を介して複合する、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチド複合体が、ADA、またはADA活性を有するポリペプチドもしくはペプチドの各分子に結合した約1〜約25個のポリマー鎖である、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、直鎖、分枝鎖またはマルチアームポリマーでありうるポリアルキレンオキシド、特に、ポリエチレングリコールに複合し;場合によっては、ポリアルキレンオキシドおよびポリエチレングリコール(PEG)が、約2,000〜約45,000ダルトンの分子量(MW)を有する、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 薬剤、化合物または組成物が、組成物または製剤または医薬組成物として製剤される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 組成物または製剤または医薬組成物が、経腸または非経口投与用に製剤される、請求項15に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 投与が、経口、直刀、膣内、局所、皮下、皮内、筋肉内(IM)、静脈内(IV)またはくも膜下(IT)、大脳内、硬膜外、頭蓋内または直腸、鼻、または吸入またはスプレーによる、請求項16に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 組成物または製剤または医薬組成物が、ナノ粒子、粒子、ミセルもしくはリポソームもしくはリポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックスまたはデンドリマーに包含されるか、または担持される、請求項15〜17のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 組成物または製剤または医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ゲルタブ、液体、粉末、エマルジョン、ローション、エアロゾル、スプレー、ロゼンジ、水性または滅菌または注射溶液、またはインプラントの形態である、請求項15〜18のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- 組成物または製剤または医薬組成物が、有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含み、有効量が、
(a)少なくとも1日1回〜1年に1回から、複数回投与に分割される、約0.01〜約100 mg/kg、または約5〜約50 mg/kg、または約10〜約30 mg/kg;
(b)約5 U/kg〜約50 U/kg、または約20 U/kg〜約60 U/kg、または約0.5U/kg〜約5 U/kg、または超生理学的用量、特に、最大100U/kgまたはそれ以上;
(c)毎週約250 U/ml投与、場合によっては、皮下またはIM投与;または
(d)(a)〜(c)のいずれか、ここで、投与量は、初回投与後の血漿アデノシンデアミナーゼ酵素、アデノシンおよび/または他の特定のバイオマーカーのモニタリングに基づいて個別化される;
である、請求項15〜18のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。 - 組成物または製剤または医薬組成物が、有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドを含み、特に、
− 初回投与のための約10 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.067 mg/kg、または約0.001〜0.12 mg/kgのEZN2279)の投与スケジュール;
− 2回目の投与のための約15 U/kg、または約5〜15 U/kgのアダジェン(または約0.1 mg/kgまたは約0.05〜0.5 mg/kgのEZN2279)、および/または
− 3回目の投与のための約30 U/kgのアダジェン、約15〜30 U/kg(または約0.134 mg/kg、または約0.05〜0.30 mg/kgのEZN2279);または超生理学的用量、特に、最大100U/kgまたはそれ以上;
を用いるさまざまな投与スケジュールの使用を含む、請求項15〜18のいずれか1つに記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。 - 有効量のアデノシンデアミナーゼ酵素、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するポリペプチドもしくはペプチドが、毎日、1日2回、毎週、隔週、毎月、毎年のいずれか1つで投与される、請求項20または21に記載の使用のための薬剤、化合物または組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる化合物または組成物が、全身性硬化症の、レイノー症候群に対しては局所硝酸塩またはカルシウムチャネル遮断薬、掻痒症に対しては抗ヒスタミン薬、食道症状に対してはH2ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害薬、下部消化管症状に対しては下痢止め薬または鎮痙薬、および高血圧またはその他の腎徴候に対してはACEI/ARB薬の1つ以上と併用される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる化合物または組成物が、メトトレキサート、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはリツキシマブなどの薬剤を組み合わせた免疫抑制剤の1つ以上と併用される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる化合物または組成物が、抗生物質、液体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、炭水化物結合ドメインの1つ以上と併用される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- アデノシンデアミナーゼ酵素活性を有するか、またはアデノシンデアミナーゼ酵素活性のレベルを増加または維持することができる化合物または組成物が、ナノ粒子、ナノリポ粒子、小胞およびリポソーム膜に製剤化される、請求項23〜25のいずれか1つに記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- 生体分子などの特定の分子を標的とするように設計される、請求項26に記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- 特に、血管細胞、線維芽細胞、筋細胞または心臓細胞、内皮細胞を標的とするための、細胞表面ポリペプチドなどのポリペプチドを包含する、請求項27に記載の使用のための組成物または製剤または医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための化合物または組成物または製剤または医薬組成物を含むキット。
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