FI94024B - Menetelmä nasaalivalmisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

9 4 U 2 4

Menetelmä nasaalivalmisteiden valmistamiseksi

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmaseuttisten val-5 misteiden valmistamiseksi, jotka sopivat annettaviksi int-ranasaalisesti.

Joskin ei-invasiivinen lääkintä, kuten lääkkeen oraalinen tai rektaalinen antaminen, on epäilemättä mukavinta poti-10 laalle, katsotaan parenteraalisen lääkkeen annon tavallisesti olevan kaikkein tehokkain. Erityisesti lääkkeet, jotka inaktivoituvat ruoansulatuskanavassa tai imeytyvät sieltä heikosti, ja lääkkeet, jotka ovat laajan esisuodat-tavan maksametabolismin, joka seuraa oraalista antamista, 15 alaisia, annetaan tavallisesti parenteraalisesti.

Parenteraaliseen lääkkeen antamiseen liittyy ilmeisiä haittoja, kuten steriilien antovälineiden tarve, toistuvien injektioiden aiheuttama kipu ja ärsytys ja potentiaali-20 nen infektiovaara. Siksi on etsitty vaihtoehtoisia tapoja lääkkeen antamiseen, jotka tavat ovat samanvertaisia kuin parenteraalinen antaminen siinä mielessä, että esisuodat-tava metabolismi kierretään. Yksi tällainen potentiaalisesti lupaava vaihtoehto on lääkkeen antaminen nenän kaut-25 ta. Kuitenkin samoin kuin on muiden ei-invasiivisten lää-I kitysmenetelmien kyseessä ollessa, lääkkeen biologinen hyötyosuus intranasaalisen annon jälkeen on erittäin ei-ennustettava, mikä riippuu muun muassa lääkkeen kemiallisesta luonteesta.

30

Tiedetään, että progesteroni ja propranololi absorboituvat nenäontelosta tavalla, joka saa aikaan lähes samanlaiset veritasot kuin intravenöösi antaminen.

35 Muita esimerkkejä intranasaalisista farmaseuttisesti aktiivisista aineista, joiden molekyylipaino on noin 1 kD:iin saakka, tunnetaan, esimerkiksi koostumuksia, jotka sisältävät ergopeptidialkaloideja liuotettuna vesipitoi- 2 94024 seen etanoliin, joita annetaan aerosoleina (CH-patentti 636 011), farmaseuttisesti aktiivisten amiinien suoloja, joissa on rasvahappoja (CA-patentti 988 852) ja katekol-amiinia suspendoituna rasvahappoon (tai esteriin), ja 5 emulgoituna polyoksietyleenillä (EP-patenttijulkaisu 0 160 501 A).

Viime vuosikymmeninä on kehitetty useita erilaisia (pääasiassa synteettisiä) polypeptidilääkkeitä. Polypeptidit 10 on annettu yleensä parenteraalisesti epätäydellisestä absorptiosta ruoansulatuskanavasta ja sen ruoansulatuksen epästabiiliudesta johtuen. Tämän on luultavasti syy, miksi viime vuosina on lisätty erityisesti tutkimuksia, jotka koskevat polypeptidien nasaalista antamista. On havaittu, 15 että kun eräät pienemmät polypeptidit (noin 10 aminohappotähteeseen saakka) voivat absorboitua kohtalaisen hyvin intranasaalisesti yksinkertaisista vesipitoisista formu-laatioista, niin yleisesti suurempien polypeptidien nasaa-linen biologinen hyotyosuus tulee sekä epätäydelliseksi 20 että vaihtelevaksi ja enenevässä määrin molekyylipainon kasvaessa (selostus, katso L. Ilium: Archiv for Pharmaci og Chemi 94 (1987), 127-135).

Haittojen voittamiseksi, jotka haitat koskevat erityisesti 25 nasaalisesti välitettäviä koostumuksia, jotka sisältävät ^ suurempia polypeptideitä, on suunniteltu useiden erilais ten biologisesti yhteensopivien absorptiota edistävien aineiden tai niin sanottujen tehostimien yhdistämistä lisäksi .

30 Tässä suhteessa viitataan EP-patenttijulkaisuun 0 111 841 A, jossa selostetaan sappihapon absorptiota tehostavaa vaikutusta, ja US-patenttiin 4 476 116, jossa käytetään kelatoivia aineita, kuten EDTA.

Nasaaliformulaatiot, jotka sopivat insuliinin välittämiseen, olisivat luonnollisesti erityisesti edullisimpia insuliinista riippuvaiselle diabeetikolle kuin nykyisin 35

II

94024 3 saatavissa olevat parenteraalista antamista varten olevat valmisteet sillä ehdolla, että insuliini absorboituu kohtalaisen tehokkaana ja muuttumattomana määränä nenäonte-losta. Tällaisia formulaatioita varten on kehitetty useita 5 erilaisia absorptiota tehostavia aineita, jotka ovat pääasiassa pinta-aktiivisia aineita. Ionisia samoin kuin ei-ionisia pinta-aktiivisia tehostimia, kuten sappihapon suoloja ja polyoksietyleeni-ylempi-alkoholi-eettereitä on selostettu GB-patentissa 1 527 605, kun taas spesifisen 10 polyoksietyleeni-ylempi-alkoholieetterin, nimenomaan polyoksietyleeni- 9-lauryylieetterin, käyttöä ovat selostaneet R. Salzman et ai., New England J. of Med. 312 (1985), 1078-1084. Muita tehostimia, esimerkiksi taurodihydrofusi-dihappon suoloja, on selostettu US-patentissa 4 548 922.

15 Tähän mennessä tunnettujen tehostimien kemiallinen rakenne poikkeaa huomattavasti solukalvojen tunnettujen aineosien rakenteesta mukaan lukien nenäontelon kalvot. Tämä ilmiö voi mahdollisesti selittää niiden yleisen taipumuksen ai-20 heuttaa nenän ärsytystä tai jopa pysyviä vaurioita nenä-kalvoon, erityisesti pitkäaikaisen antamisen aikana. Tätä taustaa vasten tehostimia, jotka ovat enemmän muiden fysiologisesti esiintyvien pinta-aktiivisten aineiden kaltaisia, kuten fosfolipidit, voitaisiin tarkastella. Kui-25 tenkin tietojen mukaan, jotka on esitetty GB-patentissa 1 527 605 (supra) fosfolipideillä, jotka yleisesti sisältävät pitkäketjuista lesitiiniseosta, ei ole havaittavaa absorptiota edistävää vaikutusta insuliinia sisältävissä nasaaliformulaatioissa.

30

Nyt on yllättäen havaittu, että keskipitkän ketjun omaavat ·· fosfatidyylikoliinit ja fosfatidyylietanoliamiinit edistä vät oleellisesti farmaseuttisesti aktiivisten polypeptidi-en intranasaalista absorptiota vahingoittamatta tai ärsyt-35 tämättä nenän limakalvoja. Intranasaalinen absorptio tehostuu lisäksi formulaatioista, joissa rasvaöljyyn, esimerkiksi kasviöljyyn, sekoitetaan fosfolipidiä.

• 94024 4

Esillä olevan keksinnön kohteena on saada aikaan menetelmä valmistaa valmiste intranasaalista antamista varten, joka valmiste sisältää farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin ja absorptiota tehostavan järjestelmän, joka käsittää vä-5 hintään yhden yleisen kaavan I mukaisen fosfolipidin: H-CH-OR' 10 CH-OR" (I) H-CH-O-P(O) (OH)-OR"' 15 jossa R' ja R" ovat samanlaiset tai erilaiset ja edustavat kumpikin vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, alkyylikarbonyyliä, alkenyylikarbonyyliä, alkadienyyli-, alkatrienyyli- tai alkatetraenyylikarbonyyliä eivätkä sisällä enemmän kuin 14 hiiliatomia edellytyksellä, että sekä R' että R" eivät ole 20 vety, ja R"' edustaa hydrofiilistä ryhmää valittuna ryhmästä, joka koostuu 2-(trimetyyliammonium)etyylistä, 2-aminoetyylistä ja 2,3-dihydroksipropyylistä käsittäen siten vastaavasti koliinin (lesitiinien), etanoliamiinin ja glyserolin fosfatidyylijohdannaiset. Mahdollisesti, mutta 25 edullisesti, absorptiota tehostava järjestelmä käsittää myös rasvaöljyn seoksena fosfolipidin (fosfolipidien) kanssa.

Keksinnön mukainen menetelmä edellä esitetyn valmisteen 30 valmistamiseksi käsittää seuraavat vaiheet: a) vähintään yksi fosfolipidi, jolla on edellä esitetty yleinen kaava I, dispergoidaan juoksevaan tai kiinteään laimentimeen, joka lisäksi voi sisältää yhden tai useamman . seuraavista aineosista: rasvaöljy, jonka määrä on 0,01-50 35 % (paino/tilavuus), pH-puskuri, säilöntäaine ja osmoottis ta painetta säätävä aine, b) lisätään farmaseuttisesti aktiivinen pclypeptidi, ja c) mahdollisesti säädetään seoksen pH-arvo, jolloin kaavan I mukaisen fosfolipidin pitoisuus on vähin- .· 40 tään 0,5 % (paino/tilavuus) .

« il 5 94024

Kaavan I yhdisteiden edullisia alaluokkia ovat yhdisteet, joissa R' ja R" ovat kumpikin alkyylikarbonyyli. Kaavan I yhdisteiden toinen edullinen alaluokka ovat yhdisteet, joissa R"' edustaa 2-(trimetyyliammonium)-etyyliä, jotka yhdis-5 teet tunnetaan lesitiineinä. Lisäksi edullisia kaavan I yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R' ja R" edustavat kumpikin alkyylikarbonyyliä tai alkyyliä, joissa on noin 4 hiiliatomista edullisesti ei yli 12 hiiliatomiin. Kaavan I yhdisteiden edullisin alaluokka ovat yhdisteet, joissa R' ja R" kum-10 pikin edustavat nonyylikarbonyyliä.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu edullinen valmiste on sellainen, joka sisältää kaavan I mukaisen kahden fosfolipidin seoksen, edullisesti painosuhteessa 15 1:10-10:1, edullisemmin 1:2-2:1. Toinen näistä fosfolipi- deistä voi sopivasti olla yhdiste, jossa R' ja R" ovat kumpikin oktanoyyli, dekanoyyli tai lauroyyli. Toinen näistä kahdesta fosfolipidistä voi sopivasti olla yhdiste, jossa toinen kahdesta substituentista R' ja R" on vety ja toinen 20 kahdesta substituentista R' ja R" on oktanoyyli, dekanoyyli tai lauroyyli (dodekanoyy1i).

Esimerkkejä edullisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 25 :: dioktanoyyli-L-α-fosfatidyylikoliini, dioktyyli-O-L-a-fosfatidyylikoliini, didekanoyyli-L-οί - f osfatidyylikoliini, didekyyli-O-L-a-fosfatidyylikoliini, 30 dekyyli-O-L-a-lysofatidyylikoliini, dilauroyyli-L-α-fosfatidyylikoliini, lauroyyli-L-a-lysofosfatidyylikoliini.

Esim. E.C. Robles ja D. Van Den Berg: Biochim. Biofys. Acta 35 187 (1969), 520-526, ja H.K. Mangold ja F. Paltauf (toim.):

Ether Lipids, kappale 3, Acad. Press 1983, ovat kuvanneet joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista. Mui 94024 6 ta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä.

Edellä mainittuun absorptiota tehostavaan järjestelmään si-5 säilytetty rasvaöljy on edullisesti kasviöljy, edullisemmin soijaöljy, maapähkinäöljy, kookosöljy, maissiöljy, oliiviöljy, auringonkukkaöljy tai niiden seokset.

Eräs edullisten polypeptidien ryhmä on insuliini ja insu-10 liinijohdannaiset, esim. kemiallisilla tai entsymaattisilla menetelmillä tai yhdistelmä-DNA-tekniikalla modifioitu insuliini, tai tällaisten insuliinien, proinsuliinin ja glukago-nin seokset. Muita edullisia polypeptideitä ovat lisäkilpirauhashormoni, lisäkilpirauhashormoniantagonisti, kalsito-15 niini, vasopressiini, reniini, prolaktiini, kasvuhormoni, kilpirauhasta stimuloiva hormoni, kortikotropiini, kortiko-tropiinia vapauttava tekijä, follikkelia stimuloiva hormoni, luteinisoiva hormoni, sikiön suonikalvon gonatropiini, atri-aalipeptidit, interferoni, kudosplasminogeeniaktivaattori, 20 gammaglobuliinit, faktori VII, faktori VIII, kasvuhormonia vapauttava hormoni, luteinisoivaa hormonia vapauttava hormoni, somatostatiini ja kolekystokiniinit.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu valmiste 25 voi olla nestemäinen, esim. sovellutettu annettavaksi spray-*: nä, tai kiintoaine, esim. jauhe, joka sopii nuuskattavaksi.

Nestemäiset valmisteet, kuten sellaiset, jotka perustuvat vesipitoisiin formulaatioihin, sisältävät tavallisesti apuaineita, esim. pH-puskuroivaa järjestelmää, edullisesti sel-30 laista puskuria, kuten fosfaatti-, sitraatti- tai asetaatti-puskuri, säilöntäainetta ja osmoottista painetta säätelevää ainetta, esim. glyserolia tai natriumkloridia. Jauhemaiset formulaatiot voivat sisältää farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja absorptiota tehostavaa järjestelmää seoksena nasaa-35 lisesti hyväksyttävien jauhelaimentimien tai niiden seosten kanssa, esim. selluloosaa tai sen johdannaista, esimerkiksi selluloosaeettereitä tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tärkkelystä, pitkäketjuista rasvahappoa tai sen suolaa, 94024 7 esim. alumiinistearaattia, ja orgaanista polymeeriä, esim. akryylihappojohdannaisen, tai epäorgaanisia liuottimia, kuten talkkia tai piimaata. Vettä absorboivien polymeerien täydentävä lisäys, esimerkiksi polyetyleeniglykolin tai po-5 lyvinyylipyrrolidiinin, voi olla toivottavaa jauheformulaa-tion adheesion nenän limakalvoon parantamiseksi.

Edullisia nestemäisiä valmisteita ovat ne, joissa laimenti-mena on vesi. Tällaisia valmisteita voidaan valmistaa dis-10 pergoimalla absorboitumista tehostava järjestelmä vesipitoiseen väliaineeseen, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja apuaineita dispergoinnin ollessa suoritettu millä tahansa menetelmällä, jota käytetään tavallisesti sus-pendointiin tai emulgointiin, esim. ultraäänikäsittely. Ve-15 sifaasin säätäminen neutraaliksi (so. pHrhon, joka on alueella noin 6,5 - noin 8) voidaan suorittaa missä tahansa valmistusvaiheessa. Edullisesti valmistetaan mikroemulsioi-ta, joissa dispergoitujen partikkeleiden tai pienten pisaroiden koko on 10 nm, mikä helpottaa niiden kulkua nenän 20 limakalvon läpi. Tällaiset mikroemulsiot voidaan steriloida suodattamalla. Kaavan I mukaisten fosfolipidien ja rasvaöl-jyn pitoisuus esillä olevan keksinnön mukaisissa edullisissa valmisteissa on 0,5-10 %, edullisesti 0,5-5 % (paino/til.), ja vastaavasti 0,01-50 %, edullisesti 0,1-10 % (paino/til.) 25 valmisteessa. Sen tosiasian takia, että proteaasit ja pepti-daasit liittyvät nenän limakalvoon (katso R.E. Stratford ja V.H.L Lee: Int. Journ. Pharmaceutics 30 (1986), 73-82) voi olla toivottavaa sisällyttää polypeptidiä sisältäviin formu-laatioihin biologisesti yhteensopivaa proteaasi- ja pepti-30 daasi-inhibiittoria.

Farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin pitoisuus tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa valmisteissa riippuu tietenkin kulloisestakin valitusta aineesta, sen 35 tehokkuudesta, sen biologisen yhteensopivuuden samanlaisuudesta annettaessa nasaalisti ja muita antamisreittejä, esimerkiksi parenteraalinen injektio, ja antamisen halutusta taajuudesta yhdistettynä formulaation haluttuun yksinkertai- 941)24 8 seen annokseen. Alan asiantuntija voi saada tällaiset farmakologiset tiedot eläinkokeista, esimerkiksi indeksiarvoina, kuten jäljempänä esitetyissä esimerkeissä insuliinivalmis-teille arvioidut.

5

Jos otetaan insuliini esimerkiksi, sen pitoisuus tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa valmisteessa voi olla alueella noin 5 - 1000 kansainvälistä yksikköä (I.U.) per ml, edullisesti 50-500 I.U. per ml.

10 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut valmisteet sisältävät edullisesti naudan, sian tai ihmisen insuliinia .

15 Esimerkkimain insuliinivalmisteiden, joissa laimentimena on vesi, valmistamisesta keksinnön mukaisesti käsittää insuliinin, esimerkiksi kidemäisen sinkki-insuliinin, esimerkiksi GB-patentissa l 285 023 selostetun insuliinin erittäin puhdistetun asteen, liuottamisen veteen hapon, esim. kloorive-20 tyhapon, läsnäollessa. Säilöntäaineen vesipitoinen liuos, esimerkiksi fenolin, alkyylifenolin, kuten kresolin, tai metyyli-p-hydroksibentsoaatin, valmistetaan erikseen ja se sisältää optionaalisesti myös ainetta, joka tekee liuoksen isotoniseksi, kuten natriumkloridia tai glyserolia. Lisäksi 25 säilöntäliuos voi sisältää puskurointlainetta, kuten nat-*: riumfosfaattia, natriumsitraattia, natriumasetaattia tai TRISra (tris(hydroksimetyyli)aminometaani) ja proteaasin inhibiittoria. Tuloksena saatuun säilöntäainelluokseen sekoitetaan sitten hapanta insuliiniliuosta, mitä seuraa emäk-30 sen lisääminen, esim. natriumhydroksidiliuoksen, pH-arvon säätämiseksi neutraaliksi. Kaavan I mukainen fosfolipidi, optionaalisesti sekoitettuna rasvaöljyyn, voidaan lisätä insuliiniliuokseen liuoksena tai emulsiona, joka on valmistettu liuottamalla tai suspendoimalla kaavan I mukainen fos-35 folipidi veteen ja, jos on tarpeellista, alistamalla mikä tahansa suspensio ultraäänikäsittelyyn ennen insuliiniliuokseen sekoittamista. Vaihtoehtoisesti fosfolipidiliuos tai 94024 9 -emulsio voi, jos halutaan, sisältää puskurointiainetta ja säilöntäainetta. Sekoittamisen jälkeen insuliinivalmisteen pH voidaan säätää uudelleen neutraaliksi. Lopuksi tuloksena saatu insuliiniliuos tehdään lasketun tilavuiseksi lisäämäl-5 lä vettä.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja valmisteita voidaan käyttää missä tahansa annoksen välityslait-teessa, joka soveltuu intranasaaliseen antamiseen. Laitteen 10 pitäisi olla konstruoitu ottaen huomioon sen rakenne-elementtien varmistettu optimi mittaustarkkuus ja yhteensopivuus, kuten säiliön, venttiilin ja aktuaattorin, nasaalifor-mulaatioon, ja se voi perustua mekaaniseen pumppujärjesteiltään, esim. mitatun annoksen sumutinjärjesteinään, tai pai-15 neistettuun aerosolijärjesteinään. Aerosolijärjestelmä vaatii ponneainetta ollakseen inertti formulaation suhteen. Sopivat ponneaineet voidaan valita kaasuista, kuten fluori-karbonit, hiilivedyt, typpi ja dityppioksidi tai niiden seokset.

20 Tämän keksinnön toteuttamisen lisäyksityiskohtia esitetään seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkeissä 1-12 käytetty insuliinilähtöaine sisälsi noin 25 20-30 g sinkkiä mg typpeä kohti.

Soijaöljyn ja maapähkinäöljyn puhdistusaste vastasi U.S.P. XXI:tä ja N.F. XVI:ta vastaavasti.

30 Esimerkki 1 772 mg humaani insuliinia liuotettiin 40 ml:aan 0,02 M kloorivetyhappoa ja lisättiin 1,6 g vedetöntä glyseridiä. Lisäksi lisättiin tislattua vettä 80 ml:aan. pH-arvo säädettiin 7,4:ksi 0,2 M natriumhydroksidiliuoksella. 1,0 g dide-3Π kanoyyli-L-a-fosfatidyylikoliinia liuotettiin 2 ml:aan etanolia (96 %) ja injektoitiin hypodermisellä ruiskulla 10 ml:aan tislattua vettä. Tulokseksi saatu samea liuos 94024 10 alistettiin ultraäänikäsittelyyn suurienergisellä ultraää-nikoettimella 10 minuutiksi ja tulokseksi saatu kolloidinen liuos lisättiin insuliiniliuokseen sekoittamalla ja lisättiin tislattua vettä 100 ml:aan saakka. Tämä valmis-5 te, joka sisälsi 200 I.U./ml insuliinia, valmistettiin sprayksi, joka sopii nasaaliantamiseen ja 100 mikrolitraa annettiin urospuolisten NZW-kanien nenäonteloon. Samanlainen valmiste, mutta jossa ei ollut didekanoyyli-L-α-fosfa-tidyylikoliinia, testattiin myös kaneissa.

10

Kiinteinä aikaväleinä otettiin verinäytteet marginaalisesta korvalaskimosta ja glukoosipitoisuus määritettiin hek-sokinaasimenetelmällä.

15 Tulokset olivat: _Veren glukoosi prosentteina lähtötasolla

Min. käsittelyn jälkeen 0 30 60 90 20 120

Insuliini ilman lisäainetta 100 100 103 99 100 25

Insuliini, jossa on di-dekanoyyli-L-a-fosfati- dyylikoliinia 100 56 65 70 81 30

Esimerkki 2 100 mg didekanoyyli-L-a-fosfatidyylikoliinia liuotettiin 100 mg:aan soijaöljyä ja liuos lisättiin 5 mlraan 0,01 M 35 natriumfosfaattipuskuria, pH 7,4.

• ·«

Seos emulgoitiin ultraäänikäsittelyllä, emulsioon lisättiin 2 ml 400 yksikön per ml insuliiniliuosta ja pH säädettiin 7,4:ksi ja vettä lisättiin 10 ml:aan saakka.

Tämän valmisteen nasaalisesti kaniineille antamisen jälkeen veren glukoosipitoisuutta tarkkailtiin 120 minuuttia.

40 94024 11 Käyrän yläpuolella oleva alue, jossa yksinkertaiset veren glukoosiarvot ilmenivät lähtöarvon prosentteina, laskettiin kolmiomenetelmällä. Indeksi laskettiin sitten tämän kaavan mukaisesti: 5

indeksi = 0,053 x A/D

jossa A on alue käyrän koevalmistetta varten yläpuolella, D on koevalmisteen annos, ja kerroin 0,053 on empiirisesti 10 johdettu kerroin, joka on saatu nopeasti vaikuttavan insu-liinivalmisteen subkutaanisesta antamisesta.

Tällä tavalla testatun nasaali-insuliiniemulsion indeksi on 24 %.

15

Samanlaisen valmisteen, mutta joka on tehty ilman kasviöljyä, indeksi on 12-15 %.

Esimerkit 3-12 20 Esimerkkien 3-6, 8 ja 12 valmisteet valmistettiin tavalla, joka on analoginen esimerkissä 1 esitetyn kanssa, kun taas esimerkkien 7 ja 9-11 valmisteet valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä. Taulukossa käytetään seuraavia lyhennyksiä:

25 fosfatidyylikoliini: PC

. didekanoyyli-fosfatidyylikoliini: DDPC

dilauroyyli-fosfatidyylikoliini: DLPC.

Prosenttipitoisuudet ovat paino per tilavuus. Kaikki val-30 misteet sisälsivät 80 I.U./ml insuliinia.

t« « · 94024 12

Esimerk- Fosfolipidi Kasviöljy Indek si ki no_ 5 3 0,5 % lauroyylilysoPC 10,9 % 4 0,5 % myristoyylilysoPC ei mitään 3,8 % 5 0,5 % stearoyylilysoPC 0,8 % 10

6 0,5 % DDPC

+ 0,2 % lauroyylilysoPC ei mitään 13,9 % 7 0,5 % DDPC maapähkinäöljy 15 + 0,2 % lauroyylilysoPC 2 % 21,9 % 8 0,5 % didekyyli-O-PC ei mitään 21,9 % 9 0,5 % didekyyli-O-PC + maapähkinäöljy 20 0,5 % DDPC 1 % 28,97% 10 0,5 % DDPC maapähkinäöljy + 0,5 % DLPC 1 % 18,9 % 25 11 0,5 % DDPC maapähkinäöljy + 0,5 % dimyristoyyli-PC 1 % 14,3 % 12 0,5 % DDPC ei mitään 11 % 30

Tiedot osoittavat fosfatidyylikoliinien, joissa on keski-ketjun pitkä asyyli- tai alkyyliryhmä, erittäin hyvän absorptiota tehostavan vaikutuksen.

35 Esimerkki 13 100 mg didekanoyyli-L-a-fosfatidyylikoliinia liuotettiin 100 mg:aan soijaöljyä ja liuokseen lisättiin 5 ml:aan saakka 0,01 M natriumfosfaattipuskuria, pH 7,4, joka sisälsi 160 mg glyserolia. Seoksen ultraäänikäsittelyllä 40 emulgoinnin jälkeen lisättiin emulsioon 100 mg glukagonia, pH säädettiin 7,4:ksi ja vettä lisättiin 10 mitään saakka.

- · « Tätä seurasi valmisteen nasaaliantaminen kaniineille, marginaalisesta korvalaskimosta otetut verinäytteet tutkit-45 tiin heksokinaasimenetelmällä.

ti 13 94U24

Seuraavat veren glukoosipitoisuudet saatiin aikoina:

Min. käsittelyn jälkeen 0 15 30 60 120 5

Glukagoni ilman tehostin- järjestelmää 100 107 113 111 107 10 Glukagoni tehostinjärjes - telmän kanssa 100 144 178 188 163

Claims (11)

1. Menetelmä valmistaa valmiste farmaseuttisesti aktiivisen polypeptidin intranasaalista antamista varten, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 5 a) vähintään yksi fosfolipidi, jolla on yleinen kaava I H-CH-OR' CH-OR" (I) 10 | H-CH-O-P(0) (OH)-0R"' jossa R' ja R" ovat samanlaiset tai erilaiset ja edustavat kumpikin vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, alkyylikarbonyyliä, 15 alkenyylikarbonyyliä, alkadienyylikarbonyyliä, alkatrie-nyylikarbonyyliä tai alkatetraenyylikarbonyyliä eivätkä sisällä enemmän kuin 14 hiiliatomia edellyttäen, että sekä R' että R" eivät ole vety, ja R"' edustaa hydrofiilistä ryhmää valittuna ryhmästä, joka koostuu 2-(trimetyyliam-20 monium)etyylistä, 2-aminoetyylistä ja 2,3-dihydroksipro- pyylistä, dispergoidaan juoksevaan tai kiinteään laimenti-meen, joka lisäksi voi sisältää yhden tai useamman seuraa-vista aineosista: rasvaöljy, jonka määrä on 0,01-50 % (paino/tilavuus), pH-puskuri, säilöntäaine ja osmoottista 25 painetta säätävä aine, b) lisätään farmaseuttisesti aktiivinen polypeptidi, ja * c) mahdollisesti säädetään seoksen pH-arvo, jolloin kaavan I mukaisen fosfolipidin pitoisuus on vähintään 0,5 % (paino/tilavuus). 30

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R"' on 2-(trimetyyliammonium)etyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että R' ja R" ovat kumpikin alkyyli tai alkyylikar-bonyyli, joka sisältää 4-12 hiiliatomia, edullisesti al-kyy1ikarbonyy1i. Il 94024

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' ja R" kumpikin edustavat nonyylikarbonyy-liä.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että joko R' tai R" on vety.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää rasvaöljyä, joka on kasviöl- 10 jy, edullisesti valittuna ryhmästä, joka koostuu soijaöl-jystä, maapähkinäöljystä, kookosöljystä, maissiöljystä, oliiviöljystä ja auringonkukkaöljystä.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tun-15 nettu siitä, että kaavan I mukaisen fosfolipidin pitoisuus on alueella 0,5-5 % (paino/til.).

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää rasvaöljyä, jonka pitoisuus 20 on alueella 0,1-10 % (paino/til.).

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidi on insuliini, insuliinijoh-dannainen, insuliinin ja vähintään yhden insuliinijohdan- 25 naisen seos tai insuliinijohdannaisten seos.

9. U 2 4

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinipitoisuus on alueella 5-1000, edullisesti 50-500, kansainvälistä yksikköä valmisteen ml:aa 30 kohti.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidi on glukagoni. 94024