CS273139B1

CS273139B1 - Method of pharmaceutical agent production for intranasal feed

Info

Publication number: CS273139B1
Application number: CS930487A
Authority: CS
Inventors: Philip E Hansen; Anders R Sorensen
Original assignee: Philip E Hansen; Anders R Sorensen
Priority date: 1986-12-16
Filing date: 1987-12-16
Publication date: 1991-03-12
Also published as: ES2044957T3; HUT57592A; EP0272097A3; CN87108340A; EP0272097B1; NO175566C; NO175566B; KR890700036A; DE3780925T2; HU209247B; IE61110B1; YU228487A; FI883783A0; IE873408L; JPH0768149B2; JPH01501550A; EP0272097A2; FI94024C; NZ222907A; PT86370A

Description

Vynález se týká farmaceutických prostředků pro intranasální podání.

Neinvasivní podání léčiv, například perorální nebo rektální podání je bezesporu pro nemocného nejpohodlnější, obvykle se však považuje za nejúčínnější podání parenterálně. Zvláště látky, které jsou v žaludečním a střevním systému inaktivovány nebo jsou špatně vstřebávány nebo látky, které se do značné míry rozkládají při prvním průchodu játry se obvykle podávají parenterálně.

Parenterální podání je však spojeno se zřejmými nevýhodami, jako jsou nutnost sterilních nástrojů, bolest a podráždění při opakovaných injekcích a potenciální nebezpečí infekce. Z tohoto důvodu jsou hledány jiné cesty podání pro tyto látky, které by se rovnaly parenterálnímu podání v tom smyslu, že by docházelo mnohem později k prvnímu průchodu játry. Jednou z těchto slibných cest je podání nosní sliznicí. Avšak stejně jako v ostatních případech podání neinvasivním způsobem nelze biologickou dostupnost látek po podání nosní sliznicí předpovědět, protože tato dostupnost závisí do značné míry na chemické povaze podávané látky.

Je například známo, že progesteron a propranolol se vstřebávají z nosní dutiny tak, že je možno zajistit krevní hladiny, které se téměř rovnají koncentraci po nitrožilním podání.Dalším příkladem podání do dutiny nosní mohou být farmaceuticky účinné látky s molekulovou hmotností do přibližně 1 kD, jde například o prostředky s obsahem ergopeptidových alkoloidů, rozpuštěných ve směsi vody a ethanolu a podávaných jako'aerosoly, které byly popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 636 011, dále může jít například o soli farmaceuticky účinných aminů s alifatickými kyselinami, které byly popsány například v kanadském patentovém spisu č. 988 852 a o katecholaminy, které se nacházejí ve formě suspenze v alifatických kyselinách nebo esterech, emulgované pomocí polyoxyethylenu tak, jak byly popsány v uveřejněné evropské patentové přihlášce č. 160 501.

V průběhu posledních desetiletí byla vyvinuta celá řada převážně syntetických léčiv polypeptidového typu. Obvykle je zapotřebí podávat polypeptidy parenterálně vzhledem k neúplnému vstřebávání ze zažívací soustavy a vzhledem k jejich nestálosti v této soustavě. Tato skutečnost je pravděpodobně příčina, která vedla k celé řadě studií, týkajících se možnosti podávat tyto látky nosní sliznicí. Bylo zjištěno, že některé malé polypeptidy do deseti zbytků aminokyseliny se snadno vstřebávají nosní sliznicí z jednoduchých vodných roztoků, kdežto biologická dostupnost větších polypeptidů je neúplná a měnlivá, přičemž tyto nevýhody se stupňují se zvyšující se molekulovou hmotnosti, jak bylo souhrnně uvedeno například v publikaci L. Illum, Archiv for Pharmaci of Chemi 94 (1987, 127-135).

K překonání nevýhod, spojených zvláště se vstřebáváním prostředků s obsahem větších polypeptidů nosní sliznicí bylo navrhováno včleňování různých látek, které podporují absorpci a jsou přitom z fyziologického hlediska přijatelné do svrchu uvedených postředků.

Například v uveřejněné .evropské patentové- přihlášce č. 111 841 se navrhuje použití žlučových kyselin k usnadnění vstřebávání a v US patentovém spisu č. 4 476 116 se ke stejnému účelu užívá chelatačních činidel, například EOTA.

Prostředky pro intranasální podání, přizpůsobené pro podání insulinu by byly velmi výhodné u nemocných, závislých na insulinu, pro které zbývá pouze v současné době parenterální podáni za předpokladu, že se insulin vstřebá z nosní dutiny účinným a stálým způsobem. Prozatím byla pro tyto prostředky navržena celá řada látek, usnadňujících vstřebávání, zvláště smáčedel.

Iontová i neiontová smáčedla pro toto použití, například soli žlučových kyselin a ethery polyoxyethylenu a vyšších alkoholů byly popsány v britském patentovém spisu č.

527 605, použiti specifických látek tohoto typu, například 9-polyoxyethylenlauryletheru bylo popsáno v publikaci R. Salzman a další, New England J. of Med. 312 (1985), 1078 - 1084.

:fe

CS 273139 Bl

Jiné látky pro totéž použití, například soli kyseliny taurodihydrofusidové byly popsány v US patentovém spisu č. 4 548 922.

Chemická struktura dosud známých látek pro uvedené použití se podstatně liší od známých složek buněčné membrány, včetně buněčných membrán v nesní dutině. Tato jejich vlastnost patrně vysvětluje jejich obecný sklen k vyvolání podráždění nosní sliznice nebo až k vyvolání trvalého poškození nosní sliznice, zvláště při nutnosti trvalého podávání.

Z tohoto důvodu by bylo žádoucí vyvinout další látky podobného typu, které by byly bližší smáčedlům, vyskytujícím se fyziologicky, jako jsou například fosfolipidy. Avšak v britském patentovém spisu č. 1 527 605 se uvádí, že fosfolipidy v běžně dodávané směsi s obsahem lecitinu s dalšími řetězci neměly žádný prokazatelný vliv na zlepšení vstřebávání prostředků s obsahem insulinu.

••rf. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že fosfatidylcholiny a fosfatidylethanolaminy se střední délkou řetězce podstatně zlepšují absorpci farmaceuticky účinných sloučenin, zvláště polypeptidů nosní sliznicí, aniž by tuto sliznici poškozovaly nebo dráždily. Vstřebávání nosní sliznicí je dále možno zlepšit ještě tak, že se s uvedeným fosfolipidem mísí olej s obsahem alifatických kyselin, například rostlinný olej.

Předmětem vynálezu je tedy prostředek pro intranasální podání, který obsahuje farmaceuticky účinnou látku a alespoň jeden fosfolipid obecného vzorce I

H - CH - OH'

CH - OR (i)

H- CH - O - P(O)(OH) -,OR’D kde

R' a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkadienylkarbonyl, alkatrienylkarbonyl nebo alkatetraenylkarbonyl vždy až o 14 atomech uhlíku za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atom vodíku a

R znamená hydrofilní skupinu, a to 2-(trimethylamonium)ethyl, 2-aminoethyl,

2-karboxy, 2-aminoethyl, 2,3-dihydroxypropyl a pentahydroxycyklohexyl, jako systém, podporující vstřebávání a ředidlo, popřípadě obsahující pufr k úpravě pH, konzervační činidlo a činidlo pro úpravu osmotického tlaku.

Jde tedy o fosfatidylové deriváty cholinu (lecitiny), ethanolaminu, glycerolu, šeřinu a inositolů. Popřípadě, avšak s výhodou tento systém obsahuje také olej s obsahem alifatických kyselin ve, směsi s uvedeným fosfolipidem nebofosfolipidy.

Prostředky pro intranasální podání svrchu uvedeného typu je možno získat tak, že se disperguje alespoň jeden fosfolipid obecného vzorce I, popřípadě, avšak s výhodou ve směsi s olejem s obsahem alifatických kyselin v pevném nebo kapalném ředidle spolu s farmaceuticky účinnou látkou v roztoku nebo prášku, přičemž uvedené ředidlo popřípadě obsahuje ještě pufr, konzervační činidlo nebo činidlo, upravující osmotický tlak.

CS 273139 Bl

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, ve kterých R'a R znamenají současně alkylkarbonylovou skupinu. Další výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, ve kterých R znamená 2-(trimethylamonium)ethyl, například lecitin. Další vhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, ve kterých R a R znamenají alkylkarbonylové skupiny o přibližně 4 atomech uhlíku až do 12 atomů uhlíku. Nejvýhodnější podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, ve kterých R i R znamená nonylkarbonyl.

Vhodným prostředkem je prostředek, který obsahuje dva fosfolipidy obecného vzorce I. Jedním z těchto dvou fosfolipidů může být sloučenina, ve které R*a R znamenají současně oktanoyl, dekanoyl nebo lauroyl. Druhým z těchto dvou fosfolipidů může být sloučenina, ve které jeden ze substituentů R'a R znamená atom vodíků a druhý znamená oktanoyl, dekanoyl nebo dodekanoyl (lauroyl).

Příkladem výhodných sloučenin obecného vzorce I mohou být následující látkys dlaktanoyl L-<-fostatidylcholín, diokytl-O-L-eč-fosfatidylcholin, didekanoyl L-<A -fosfatidylcholin, didecyl-O-L-ob-fosfatidylcholin, decyl-O-L-ώ-lysofadidylcholin, dilauroyl L-oí.-fosfatidylcholin, lauroyl L-o6 -lysofosfatidylcholin.

<

Sloučeniny obecného vzorce I, z nichž některé jsou známé, je možno připravit známými způsoby.

Oleje s obsahem alifatických kyselin, které je popřípadě možno včlenit do prostředků, získaného způsobem podle vynálezu jsou s výhodou rostlinné oleje, zvláště sojový olej, arašídový olej, kokosový olej, kukuřičný olej, olivový olej, slunečnicový olej nebo směsi těchto olejů.

V dalším výhodném provedení vynálezu se jako farmaceuticky účinné látky, užije polypeptidu. Jednou'z výhodných skupin polypeptidů jsou insulin a jeho deriváty, například insulin, modifikovaný chemickými nebo enzymatickými postupy nebo technologií s použitím rekombinantní DNA, nebo směsi těchto insulinových derivátů, proinsulinu a glukakonu. Další výhodnou skupinou polypeptidů pro toto použití jsou hormon příštitných tělísek, antagonista tohoto hormonu, kalcitonin, vasopressin, renin, prolaktin, růstový hormon, TSH, kortikotropin, faktor, uvolňující kortikotropin, folikulostimulační hormon, luteinizinační hormon, choriový gonadotropin, atriálni peptidy, interferon, aktivátor tkáňového plasminogenu, gammaglobuliny, faktor VII, faktor VIII, hormon, uvolňující růstový hormon, hormon, uvolňující luteinisační hormon somatostatin a cholecystokininy.

Prostředek, podle vynálezu může být kapalný, například určený pro podání ve formě spreje nebo pevný, může například jít o prášek, určený ke šňupání. Kapalné prostředky, které jsou vodného typu obvykle budou obsahovat pomocné látky, například pufry k úpravě pH, s výhodou fosfátové, citrátové nebo acetátové pufry, konzervační prostředky a látky, upravující osmotický tlak, například glycerol nebo chlorid sodný. Prostředky ve formě prášků mohou obsahovat farmaceuticky účinnou látku a systém, který usnadňuje vstřebávání spolu s práškovitým ředidlem, například celulózou nebo deriváty celulózy jako etheru celulózy nebo sodnou sůl karboxymethylcelulózu, škrob nebo částečně rozložený škrob, jako dextriny, alifatické kyseliny s delším řetězcem nebo jejich soli, napřílad stearan hořečnatý, organický polymer, například deriváty kyseliny akrylové nebo anorganické pomocné látky, například mastek nebo infusoriovou hlinku. Dále je možno přidat ještě polymery, absorbující vodu, například polyethylenglykol nebo polyvinylpyrrolidon ke zlepšení přilnutí práškovaného prostředku na nosní sliznici.

CS 273139 Bl 4

Výhodné kapalné prostředky obsahují jako ředidlo vodu. Tyto kapalné prostředky je možno připravit tak,· že se systém, usnadňující vstřebávání disperguje ve vodném prostředí, které obsahuje farmaceuticky účinnou látku a pomocné látky, přičemž dispergování se provádí jakýmkoliv obvyklým způsobem pro výrobu suspenze nebo emulze, například působením ultrazvuku. Úprava vodné fáze na neutrální pH, tj. v rozmezí 6,5 až B se provádí jakýmkoliv běžným systémem. S výhodou se připravují mikroemulze, ve kterých je rozměr dispergovaných částic nebo kapiček řádu 10 nm, čímž se usnadňuje jejich průchod nosní sliznicí. Tyto mikroemulze je možno sterilizovat filtrací. Obsah fosfolipidů obecného vzorce I nebo oleje s obsahem alifatických kyselin ve výhodných prostředcích, získaných způsobem podle vynálezu se pohybuje v rczmezí 0,01 až 10 g na 100 ml až 0,01 až 50 g/100 ml. Vzhledem ke skutečnosti, že v nosní sliznici se natíházejí proteázy a peptidázy, jak bylo popsáno v publikaci R. E, Stratford a V H. L. Lee: Int. J. Pharmaceutics 30 (1986), 73 - 82, může být žádoucí včlenit do prostředků s obsahem polypeptidů biologicky přijatelné inhibitory proteázy a peptidázy.

Koncentrace farmaceuticky účinné látky v prostředcích, získaných způsobem podle vynálezu bude samozřejmě záviset na zvolené látce, na její účinnosti, na poměru její biologické dostupnosti při podání nosní sliznicí a při podání jiným způsobem, například při parenterálním podání a na požadované častosti podání v kombinaci s požadovanou jednotlivou dávkou prostředku. Tyto farmakologické údaje je možno snadno získat pokusem na zvířeti, například ve formě indexu tak, jak se tyto zkoušky provádějí pro insulin a jak budou uvedeny v příkladech.

V případě insulinu se může jeho koncentrace v prostředku, podle vynálezu pohybovat v rozmezí 5 až 1 000 mezinárodních jednotek v ml s výhodou 50 až 500 jednotek v ml.

Prostředky s obsahem insulinu s výhodou obsahují insulin skotu, vepře nebo lidský insulin.

V případě, že jde o prostředky s obsahem insulinu, může být ředidlem voda a postupuje se tak, že se rozpustí insulin, například krystalický zinkinsulin, například vysoce čistý insulin, uvedený v britském patentovém spisu č. 1 285 023 ve vodě za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Odděleně se připraví vodný roztok kozervačního činidla, například fenolu, alkylfenolu, jako kresolu nebo methyl-p-hydroxybenzoátu, který popřípadě také obsahuje činidlo, zajišíující isotonicitu roztoku, například chlorid sodný nebo glycerol. Mimoto může obsahovat roztok konzervační Činidlo a pufr, například fosforečnan sodný, citronan sodný, octan sodný nebo tris[tris(hydroxymethyl)aminomethan] a inhibitor proteázy. Výsledný roztok s obsahem konzervačního činidla se pak smísí s kyselým roztokem insulinu a přidá se zásada, například roztok hydroxidu sodného k úpravě hodnoty pH na neutrální rozmezí. Fosfolipid obecného vzorce I, popřípadě ve směsi s olejem, obsahujícím alifatické kyseliny se přidá k insulinovému roztoku ve formě roztoku nebo emulze, která se připraví tak, že se rozpustí nebo uvede do suspenze fosfolipid obecného vzorce I ve vodě a získaná suspenze se popřípadě zpracovává ultrazvukem před smísením s insulinovým roztokem. Je možno postupovat také tak, že se pufr a konzervační činidlo včlení do roztoku'nebo emulze fosfolipidů. Po smísení je možno pH výsledného prostředku s obsahem insulinu znovu upravit na neutrální hodnoty. Nakonec se výsledný insulinový roztok doplní na vypočítaný objem přidáním vody.

Prostředek podle vynálezu je možno pbužít v jakémkoliv přístrojí, který zajišiuje dávkování a je upraven pro podání do dutiny nosní. Tento přístroj by měl zajistit optimální přesnost dávkování· a při jeho použití by nemělo docházet k rozkladu prostředku, určeného k podání na nosní sliznici, může,jít například o mechanické čerpadlo, jako rozprašovač nebo o aerosol, který se nachází “pod tlakem. Aerosolový systém vyžaduje hnací pl.yn, který by byl inertní vzhledem k dal|ím složkám prostředku. Vhodnými hnacími plyny mohou být například fluorované uhlovodíky, uhlovodíky, dusík, oxid dusný nebo směsi svrchu uvedených látek.

CS 273139 Bl

Další podrobnosti, týkající se praktického provedení vynálezu budou osvětleny následujícími příklady, které však nejsou určeny k omezeni způsobu podle vynálezu.

Výchozí insulin, použitý v příkladech 1 až 12 obsahoval přibližně 20 až 30 /ug zinku na ml dusíku.

V prostředcích bylo užito čištěného sojového a arašídového oleje, odpovídajícího lékopisu U.S.P. XXI a NF. VXI.

Příklad 1

772 mg lidského insulinu se rozpustí ve 40 ml 0,02M kyseliny chlorovodíkové a přidá sc 1,6 g bezvodého glycerolu. Potom se směs doplní destilovanou vodou na 00 ml. Potom se upraví pH na 7,4 přidáním 0,2M hydroxidu sodného, 1,0 g didekanoyl 1-sO-fosfatidylcholinu se rozpustí ve 2 ml ethanolu o koncentraci 96 % a stříkačkou pro podkožní podání se směs stříkne do 10 ml destilované vody. Výsledný zakalený roztok se zpracovává ultrazvukem 10 minut a výsledný koloidní roztok se přidá k insulinovému roztoku za stálého míchání a směs se doplní do 100 ml destilovanou vodou. Tento prostředek, obsahující 200 jednotek insulinu v 1 ml se uloží do postřikovače pro podání do nosní dutiny a 100 ^ul roztoku se podá do nosní dutiny králičích samců NZW. Obdobným způsobem byl zkoušen tentýž prostředek bez didekanoyl L-4,-fosfatidylcholinu.

Ve stanovených intervalech byly odebírány krevní vzorky z okrajové žíly ucha králíka a koncentrace glukózy byla stanovena hexokynázovým testem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Glukosa v krvi v % počáteční hodnoty

Minuty po podání	0	30	60	90	120
insulin bez přísad	100	100	103	99	100
insulin s didekanoyl L-ιύ-fosfatidylcholinem	100	56	65	70	81

Příklad 2

I

100 mg didekanoyl L-0-fosfatidylcholinu se rozpustí ve 100 ml sojového oleje a roztok se přidá k 5 ml 0,01M fosforečnanu sodného jako pufru o pH 7,4.

Směs se potom emulguje působením ultrazvuku, k emulzi se přidají 2 ml insulinového roztoku s obsahem 400 jednotek insulinu v ml a pH se upraví na 7,4 a směs se doplní vodou na 10 ml.

Po podání tohoto prostředku do nosu králíkům se sleduje koncentrace glukózy v krvi 120 minut. Oblast nad křivkou, ve které s,e jednotlivé hodnoty vyjadřuji v procentech počáteční hodnoty se stanoví trojúhelníkovou metodou, potom se vypočítá index podle následujícího vzorce:

index = 0,053 x A/D kde

A znamená plochu nad křivkou pro zkoumaný prostředek,

D je dávka zkoumaného prostředku a

0,053 je faktor, odvozený empiricky od podkožního podání rychle účinkujících insulinových prostředků.

CS 273139 Bl

Na základě těchto výpočtů byl určen index pro emulzi insulinu pro podání do nosní dutiny 24 %.

Podobný prostředek, který však byl připraven bez přísady rostlinného oleje měl odpovídající index 12 až 15 %.

Příklady 3 až 12

Prostředky z příkladů 3 až 6,8 a 12 byly připraveny obdobným způsobem jako prostředek z příkladu 1, kdežto prostředky z příkladu 7 a 9 až 11 byly připraveny způsobem podle příkladu 2. V následující tabulce jsou použity tyto zkratky:

fosfatidylcholin PC didekanoylfosfatidylcholin DDPC dilaurylfosfatidylchOlin DLPC

Obsahy jednotlivých látek hovaly 80 jednotek insilinu/ml jsou uvedeny v gramech na 100 ml. Všechny prostředky obsa-

příklad č.	fosfolipid	rostlinný olej	index
3	0,5¾ lauroyl lysoPC	-	10,9 ¾
4	0,5¾ myristoyl lysoPC	-	3,8 %
5	0,5¾ stearoyl lysoPC	-	0,8 %
6	0,5¾ DOPC + 0,2¾ lauroyl lysoPC	-	13,9 ¾
7	0,5¾ DDPC + 0,2¾ lauroyl lysoPC	arašídový olej 2¾	21,9 ’-ό
8	0,5¾ didecyl-0-PC	-	21,9 ¾
9	0,5¾ didecyl-O-PC + 0,5¾ DDPC	arašídový olej 1¾	28,7 %
10	0,5¾ DDPC + 0,5 DLPC	arašídový olej 1¾	18,9 ¾
11	0,5¾ DDPC + 0,5¾ dimyristoyl PC	arašídový olej 1¾	14,3 %
12	0,5¾ DDPC	-	11,0 %

Údaje ukazují, že použití fosfatidylcholinu s acylovými nebo alkylovými skupinami se střední délkou řetězce má velmi dobrý vliv na vstřebávání insulinu.

Příklad 13

100 mg didekanoyl L-<^-fosfatidylcholinu se rozpustí ve 100 mg sojového oleje a roztok se přidá k 5 ml 0,01M pufru s fosforečnanem sodným o pH 7,4 s obsahem 160 mg glycerolu. Po emulogvání směsi ultrazvukem se k emulzi přidá 100 mg glukagonu, pH se upraví na 7,4 a přidá se voda do 10 ml. ·

Po podání tohoto prostředku králíkům do nosu byla stanovena koncentrace glukózy v krvi z okrajové ušní žíly hexokinázovou metodou.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, která uvádí koncentraci glukózy v krvi v závislosti π-a čase.

CS 273139 81

Minuty po podání	0	15	30	60	120
glukagon bez pomocného systému	100	107	113	111	107
glukagon s pomocným systémem	100	144	178	188	163

Příklad 14

Při podání intranazálního prostředku s obsahem 50 mg atríálního peptidu pro zvýšení vyměšování sodíku s obsahem 15 aminokyselin, rozpuštěného ve fyziologickém roztoku chloridu sodného bylo možno u anestetizovaných králíků získat množství moči 0,0375 ml/min. Při podání 25 yug téhož peptidu v roztoku chloridu sodného se stejnou koncentrací s 0,1 % lauroyllysofosfatidylcholinu také intravazálně bylo možno dosáhnout množství produkované moči 0,575 ml/min.

Claims

1. Prostředek pro intranasální podání, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou látku a alespoň jeden fosfolipid obecného vzorce I

H - CH - OR'

CH - OR (I)

H - CH - O -P(O)(OH) - OR¹ kde

R' a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkadienylkarbonyl, alkatríenylkarbonyl nebo alkatetraethylkarbonyl vždy o až 14 atomech uhlíku za předpokladu, že oba tyto substituenty neznamenají současně atom vodíku a

R znamená hydrofilní skupinu, a to 2-(trimethylamonium)ethyl, 2-aminoethyl,

2,3-dihydroxypropyl a pentahydroxycyklohexyl, jako systém, podporující vstřebávání a ředidlo, popřípadě obsahující pufr k úpravě pH, konzervační činidlo a činidlo pro úpravu osmotického tlaku.

2j Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje fosfolipid, ve kterém R znamená 2-(triethylamonium)ethyl.

3. Prostředek podle bodu 2, vyznačující se tím, že jako fosfolipid obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, v němž R a R znamenají alkylové nebo alkylkarbonylové zbytky o 4 až 12 atomech uhlíku, s výhodou alkylkarbonylové zbytky.

CS 273139 Bl

4. Prostředek podle bodu 3, vyznačující se tím, že obsahuje fosfolipid, ve kterém Ra R znamenají nonylkarbonyl.

5. Prostředek podle bodu 2, vyznačující se tím, že obeahuje fosfolipid, ve kterém R'nebo R znamená vodík.

6. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že v systému, podporujícím vstřebávání obsahuje olej s obsahem alifatických kyselin.

7. Prostředek podle bodu 6, vyznačující se tím, že jako oloj s obsahem alifatických kyselin obsahuje rostlinné oleje, které se s výhodou volí ze skupiny sojový olej, arašídový olej, kokosový olej, kukuřičný olej, olivový olej a slunečnicový olej.

8. Prostředek podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje fosfolipid obecného vzorce I v množství 0,01 až 10 g, s výhodou 0,5 až 5 g na 100 ml prostředku.

9. Prostředek podle bodů 6 a 7, vyznačující se tím, že obsahuje olej s obsahem alifatických kyselin v množství 0,01 až 50 g, s výhodou 0,1 až 10 g na 100 ml prostředku.

10. Prostředek podle bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje polypeptid.

11. Prostředek podle bodu 10, vyznačující se tím, že jako polypeptid obsahuje insulin, insulinový derivát nebo směs těchto látek.

12. Prostředek podle bodu 11, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 1 000, s výhodou 50 až 500 mezinárodních jednotek insulinu na ml prostředku.

13. Prostředek podle bodu 10, vyznačující se tím, že jako polypeptid obsahuje glukagon