SI8712284A - Pripravki za nazalno uporabo in postopki za njihovo pridobivanje - Google Patents

Abstract

Sistemska absorpcija je po intranazalnem dajanju določenih zdravil, še posebno farmakološko aktivnih polipeptidov, izboljšana v prisotnosti fosfolipidov, kot je fosfalidilholin (lecitin), prednostno zmešan z rastlinskim oljem,

Description

PREPARATI ZA NAZAIITU UPOTREBU I P03TUP;£ ZA NJIHOVO DOBIJANJE

1. Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske preparate podešene za intranazalnu upotrebu i na postupak za njihovo pripremanje.

2. Definisan tehnički problem

Zadatak ovog pronalaska je da obezbedi preparat za intranazalnu upotrebu sa poboljšanom apsorbcijom, koji obuhvata najmanje jedan fosfolipid i postupak zn dobijanje ovog preparata.

3. Stanje tehnike

Lok je neagresivno lečenje, kao što je oralno ili rektalno davanje loka najpogodnije za pacijenta, parenteralno davanje leka se uzima kao najefikasnije. ITaiOČito se-,i lekovi koji su nedelotvorni ili su slabo apsorbovani u želudačno-crevnom traktu i lekovi koji su podvrgnuti ckstenzivnom poeetku hepatiekog metabolizma koji prati oralno davanje leka, uobičajeno daju parentcralno.

Razumljive su nepogodnosti vezane za parenteralno davanjc leka, kao što je potreba za stcrilnošču opreme, bol i nadrašaj izazvani učestanim davanjem injekcija i potenci jalni rizik od infekcije. Za tu svrhu tražena su alternativna sredstva za pružanje leka, jednaka parcnteralnom davanju leka koja u odred.jenom smislu onemogucavaju ovaj pocetni metabolizem. Način leoenja koje obeeava takvu moguenost je davanje leka nazalnim putem. Ipak, kao i u.

slučaju drugih postupaka neagresivnog ločenja, hioupotrehljivost leka nakon intranazalnog davanja je najčežee ncpredvidiva, i zavisi od inter alia hemijske prirode leka.

Poznato je da progesteron i propranolol apsorbovani u nazalnoj šupljini donckle obezbedjuju nivoe krvi skoro jednske intravenoznom načinu leč enja.

Poznati su i drugi primeri intranazalnih upotreba farmaceutski aktivnih sredstava sa molekularnim težinama do oko 1 kD, na primer, sastavi koji sadržavaju alkaloide ergopeptida rastvorene u vodnom rastvoru etanola koji su dati kao aerosoli (Švajcarski patent No. 636,011), soli farmaceutski aktivnih amina sa masnim kiselinama (Kanadski patent No. 988,852) i katehdlamin suspendovan u masno j kiselini (ili esteru) emulgovan sa polioksietilenom (Evropska patentna prijava No. 160,501).

U poslednjim decenijama, razvijene su r_azličite vrste (uglavnom sintetičke) polipoptidskih lekova. Generalno, polipeptidi su bili davgni parenteralno zbog nckompletnc apsorbcije i probavne nestabilnosti u probavnom traktu.

Ovo je verovatno razlog zbog čega jc u po j edinim študijama zadnjih godina, bila intenzivirana nazalna upotreba polipeptida. Pronadjeno je da, dok neki manji polipeptidi (do ©ko 10 ostataka amino kiseline) mogu biti relativno dobro apsorbovani intranazalno iz jednostavnih vodnih preparata, generalno nazalna bioupotrebljivost večih polipeptida postaje i nekompletna i nestabilna, i to se pojačava sa povečanjem molekularne težine (vidi L. Illum: Archiv for Pharmaci og Chemi 94 (1987), 127-135).

U cilju prevazilaženja uočenih nedostataka sa nazalnom upotrebom sastava koji sadržavaju veče polipeptido, pronadjena su dodatno udružena različita biokompatibilna sredstva koja poboljšavaju apsorbciju, ili takozvani pojačivači.

U tom pogledu, cilj je postignut u Evropskoj patentnoj prijavi No. 111,841, u' kojoj je prikazan efekat poboljšanja apsorbcije žuene kiseline i u U.S. Patentu Iio. 4,476, 116, upotrebom helatnog reagensa kao što je EDTA.

Preparati za nazalnu upotrebu prilagodjeni za insulinsko davanje, prirodno če biti poželjniji kod insulinskih zavisnika - .dijabetičara, u odnosu na tre.nutno raspoložive preparate za parenteralnu upotrebu, jer obezbedjuju da je insulin apsorbovan sa srazmerno® delotvornošču i konstantnom veličinom kroz nazalnu šupljinu. Pronadjeno su mnogobrojne vrste sredstava, uglavnom surfaktanti, koji pojačavaju apsorbciju takvih preparata.

Jonski, kao i nejonski surfaktant pojačivači, kao što su soli žučne kiseline i polioksietilen višeg alkoholnog etera su obelodanjeni u Britanskom patentu Ho. 1,527,605 dok je upotrebg. specifičnog polioksietilen višek alkoholnog etera, odnosno polioksietilcn-9 lauril etera opisana u: R. Salzman ct al., Nova Engleska J. od i.Ied. 312 (1935), 1073-1034. Drugi pojačavači, na primer, sloli taurodihidrofusidik kiseline su obelodanjeni u U.S. Patentu Ko. 4,548,922.

Hemi^ske strukture do sada poznatih pojačavača znatnijc odstupaju od poznatih sastojaka celi jskih., membrana, ukLjučujuči ove nazalnih šupljina. Ovo svojstvo može objasniti njihovu opštu sklonost da uzrokuju nazalni nadražaj ili čak, stalnu ozledu nazalne membrane, naročito za vreme dugotrajnog lečenja. Na osnovu ovoga saznanja mogli su biti razmotreni pojačavači srodniji drugim fiziološki dobijenim surfaktantima, kao što su fosfolipidi. Ipak, u skladu sa podatkom obelodanjenim u Britanskom patentu No. 1,527,605 (supra) fosfolipidi u dugom lancu smeše lecitina nemaju pospešujuči efekat apsorbcije u insulinskom sadržaju u preparatima za nazalnu upotrebu.

Izvanredno je saznanje da srednjih dužina, lanca fosfatdilholini i fosfatidiletanolamini znatno poboljšavaju intranazalnu apsorbciju farmaceutski aktivnih jedinjenja, naročito polipeptida, bez štetnosti ili nadražaja nazalne sluzokože. Intranazalna apsorbcija je dalje poboljšana preparatima u kojima je masno ulje, na primer, bi

Ijno ulje izmešano sa fosfolipidom.

4. Opis rešenja tehničkog problema

U skladu sa svojim prvim aspektom, ovaj pronalazak tr ba da obezbedi preparat za intranazalno lečenje koje obu hvata farmaceutski aktivno sredstvo i sistem poboljšavanja apsorbcije koji obuhvata najmanje jedan fosfolipid o pšte formule I

H-CK-OR’

I

CH-OR (I)

I

H-CK-O-P(O) (OH)-OR* u kojoj su R’ i R isti ili različiti i svaki je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, alkenila, alkilkarbonila, alkenilkarbonila i alkadienila-, olkatri enila- ili alkatetraenilkarbonila sadržavajuči do ukupno atoma kabbona, pod uslovom da ni R’ ni r» nisu vodoni i R ‘ predstavlja hidrofilni deo izdvojen iz grupe koja se sastoji od 2-(trimetilamonio)etila, 2-aminoetila, 2-karboksi-2-aminoetila, 2,3-dihidroksipropila i pentahi droksicikloheksila, odnosno sadrži fosfatidil derivate holina (lecitina), etnolamina, glicerola, serina i inozita. Neobavezno, ali poželjno, sistem za poboljsavanjc apsorbcije, takodje obuhvata masno ulje u smeši sa fosfolipidima.

U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak treba da obezbedi postupak za pripremanje preparata za intranazalnu upotrebu, čiji metod obuhvata disperziju najmanje jednog fosfolipida opšte formule I, neobavezno, ali poželjno, izmešanog sa masnim uljem, u čvrstom ili tečnom razredjivaču zajedno sa farmaceutski aktivnim sredstvom, ili u rastvoru ili u prahastom stanju, čiji razredjivaČ može neobavezno obuhvatati pomočno pH-puferovanje, zaštitu i sredstva koja kontrolišu osmotski pritisak.

Poželjna podgrupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojem su i R’ i R” -alkilkarbonil. Osim ove, poželjna podgrupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima R ' predstavlja 2-(trimetilamonio)etil, takva jedinjenja koja su poznata kao lecitini. Jos poželjnija su jedinjenja formule I, u kojima i R’ i R” predstavljaju alkilkarbonil sa od oko 4 atoma karbona, poželjno ne više od 12 atoma karbona. Najpoželjnija podgrupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima i R’ i R predstavljaju nonilkarbonil.

Poželjan preparat ovog pronalaska je onaj koji sadrži smešu dva fosfolipida formule I. Jedan od. ova dva fosfolipida može biti jedinjenje u kojem su i R* i R“ oktanoil,

7. .

dekanoil ili lauroil. Drugi od ova dva fosfolipida može biti jedinjenje u kojem je jedan od dvč oznake R’ i R vodonik i druga od dve oznake R’ i R” je oktanoil,dekanoil ili dodekanoil (lauroil).

Primeri poželjnih jedinjenja formule I su:

diooktanoil L-^-fosf atidilholin, diokt il-O-L-<^-f o sf atidilholin, didekanoil L-</-fosfatidilholin, didekil-0-L-c/-fosf atidilholin, dekil-0-L-</-lizof atidilholin, dilauroil L-<X-fosfatidilholin, lauroil L-oi-lizofosfatidilholin.

Jedinjenja formule I, od kojih su neka poznata, mogu biti pripremljena pomocu poznatog postupka per se.

Masno ul j e p neobavezno pripojeno u sistem koji poboljšava apsorbciju ovog pronalaska, je poželjno kao biljno ulje, ili još poželjnije kao sojino ulje, ulje kikirikija, kokosovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje ili njihove smeše.

U drugom poželjnom otelotvorenju ovog pronalaska, faraaceutski aktivno sredstvo je polipeptid. Jedna grupa poželjnih polipeptida je insulin i derivati insulina, n. pr.

insulin modifikovan hemijskim ili cnziraatskim postupkom ili pomocu tehnologije rokombinanta DNA, ili smeše takvih

ό.

insulina, proin3ul.in i glulcagon. Drugi poželjni polipeptidi su paratiroidni hormon, antagonist paratiroidnog hormona, kalcitonin, vazopresin, renin, prolaktin, hormon rasta, hormon koji stimuliše tiroidu, kortikotropin, faktor koji oslobadja kortikotropin, folikulo stimulirajuci hormon, luteinizirajuči hormon, horion, gonadotropin, atrial peptidi, interferon, aktivator tkivnog plazminogena, gamaglobulini, faktor VII, faktor VIII, hormon koji oslobadja hormon rasta, hormon koji oslobadja luteinizirajuči hormon, somatostatin i holekistokinini.

Preparat iz ovog pronalaska može biti tečnost, n. pre podešena za davanje kao spre j, ili u čvrstom stanju, n. pr. prašak koji je podešen za ušmrkavanje. Tečni preparati, kao što su ovi na bazi vodnih formulacija če uobičajeno ukljuČivati pomočna sredstva, na primer, sistem pH-puferovanja, poželjnijc pufer kao što je fosfat, citrat ili acetat pu— feri, zaštitu i sredstvo koje kontroliše osmotski pritisak, n. pr. glicerol ili natrijum hlorid. Prahasti preparati mogu sadržavati farmaceutski aktivno sredstvo i sistem koji poboljšava apsorbciju u smeši sa nazalno prihvatljivim rastvarač ima praška ili njihovih smeša, n. pr. celuloza ili njeni derivati, na primer eteri celuloze ili natrijum karboksimetilceluloza, škrob ili delimično degradiran škrob,kao što su dekstrini, masna kiselina dugog lanca, ili njena so, n. pr. aluminijum 3tcarat, organski polimer,

9< : . - . .

n. pr. iz derivata akrilik kiseline ili neorganskog prenosnika, kao što je talk, ili dijatomejska zemlja. l)odavanje polimera koji apsorbuju vodu, na primer, polietilen glikola ili polivinil pirolidona može biti poželjno da bi se obezbedila adhezija preparata u obliku praška za nazalnu sluzokožu.

Poželjni tečni preparati su oni u kojima je rastvarač voda. Takvi preparati mogu biti pripremljeni disperzijora sistema koji poboljšava apsorbciju u vodnoj sredini koja sadrži farmaceutski aktivno sredstvo i pomočna sredstva, disperzija biva sprovedena pomocu bilo kog postupka uobičajeno primenjenog za suspenzi ju ili emulgovanje, n. pr. ultrazvučnim postupkom. Podešavanje vodne faze na neutralnu (tj. na pHu opsegu od oko 6,5 do oko 8) može biti izvršeno u bilo kom delu pripremanja. Poželjno, mikroe,nulzije su pripremljenc tako da je veličina disperzovanih delova ili kapljica reda od 10 nm, zbog čega sc olakšava njihov prolaz kroz nazalnu sluzokožu. Ovakve mikrocmulzije mogu biti sterilizovane filtracijom. Sadržaj fosfoli♦ pida formule I i masnog ulja u po željnim preparat ima iz ovog pronalaska je u opsegu od 0,01 do 105« (vz/v), odnosno 0,01 - 50$ (w/v) preparata. Zahvaljujuci einjenici da su proteaze i peptidaze povezane sa nazalnom sluzokožom (vidi R.E. Stratford i V.H.L. Lee: Int.Joura.Pharmaceutics 30 (1936), 73-82) poželjno bi bilo da se spoje biokompatibi10

Ini proteaz i peptidaz inhibitori u preparat ima koji sadrže polipcptide.

Koncentracija farmaceutski aktivnog sredstva u preparatoma iz ovog pronalaska če se kretati u zavisno sti od izbora sredstva, njegove efikasnosti, uporedbe njegove bioupotrebijivosti u nazalnoj upotrebi sa drugim naeinima upotrebe, na primer, parenteralnim ubrizgavanjem, i od željene učestanosti primene, kombinovano sa željenim pojcdinaenim dozama preparata. Ovakav farmakološki podatak može biti redovno dobijen od iskusnog stručnjaka iz ekspcrimenata. sa šivotinjama, na primer, u odnosu na vrednosti indeksa, kao što su ove procene insulinskih preparata u primerima koji se dole mogu nači.

Uzmimo insulin kao primer, njegova koncentracija u preparatu iz ovog pronalaska može biti u opsegu od oko 5 do 1000 internacionalnih jedinica (I.U.) prema ml, ili još bolje od 50 do 500 I.U. prema ml.

Insulinski preparati iz ovog pronalaska poželjno sadrže govedji, svinjski ili ljudski insulin.

Uzorni način pripremanja insulinskih preparata iz ovog pronalaska u kojem je rastvarač voda, obuhvata rastvorljiv insulin, na primer, kristalni cink insulin, na primer, visoki stepen očišcenog insulina iz Britanskog patenta Ko.1,235,023, u vodi u prisustvu jedne kiseline, na primer, hidrolorične kiseline. Vodni rastvor zaštitnika, na primer, fenol, clkil

11. ·· .-. --.

fenol, leno sto je krezol ili metil p-hidroksibcnzoat, je odvojeno pripremijen, neobavezno sadržava sredstvo koje izvodi izotoničen rastvor, kao što je natrijum hlorid ili glicerol. Osim toga, rastvor zaštitnika može sadržavati sredstvo za puferovanje, kao što je natrijum fosfat, natrijum citrat, natrijum acetat ili TRIS (tri(liidroksimetil)aminometan) i proteaz inhibitor. Dobljeni rastvor zaštitnika je tada izmešan sa kiselim insulinskim rastvorom pracen dodavanjem baze, na primer, rastvor natrijum hidroksida, da bi se podesila pH vrednost na neutralnu. Posfolipid formule I neobavezno iznesen sa masnim uljem, može biti dodat u insulinski rastvor kao rastvor ili emulzija koji je pripremijen rastvaranjem ili suspendovanjem fosfolipida formule I u vodi i ako je potrebno, podvrgavanjem bilo koje suspenzije ultrazvučnom postupku pre mešanja sa insulinskim rastvorom. Alternativno, rastvor fosfolipida ili emulzije može, ako je potrebno, da sadržava sredstvo puferovanja i zaštitnik. Ilakon mešanja, pH vrednost insulinskog preparata može biti prepodešena do neutralne. Na kraju, dobljeni insulinski rastvor je napravljen do prpračunate zapremine dodavanjem vode.

Preparati iz ovog pronalaska mogu biti upotrcbljeni u bilo kojem uredjaju za odredjivanje doze podešenom za intranazalnu upotrebu. Uredjaj može biti konstruisan sa obzirom na ustanovijavanje optimuma. ispravnosti merenja i kompatibilnosti njegovih konstruktivnih elemenata, kao što je sud, ventil

12.

i pokretač sa nazalnom formulacij o m i mogao bi biti na bazi sistema mehaničke pumpe, n. pr. dozimctar ncbulizcr, ili acro sol sistem pod pritiskom. Aerosol sistem zahteva da propelant bude inertan prema formulaciji. Odgovarajuči propclanti mogu biti odabrani med ju gasovima kao što su fluorokarboni, hidrokarboni, azot i azotoksid ili njihove smeše.

Dodatni detalji izvodjenja ovog pronalaska su dobijeni putem sledečih primera koji, ipak, ne mogu biti shvačcni kao da odredjuju bilo koju vrstu ograničenja delokruga ovog pronalaska.

Početni insulinski materijal upotrebljen u Primerima 1-12 je sadržavao oko 20 do cinka prema mg azota.

Sojino ulje i ulje kikirikija su takvog stepena čistoče da odgovaraju njihovim U.S.P. XXI, odnosno IIP. XVI.

Primer 1

772 mg čovečijcg insulina je rastvoreno u 40 ml 0,02 M hidrohlorične kiseline i dodato je 1,6 g nevodnog glicerola. Osim ovog, dodato je do 80 ml destilovane vode. Vrednost pH je podešena do 7,4 sa 0,2 M rastvora natrijum hidroksida.

1,0 g didekanoil L-«/-fosfatidilholina je rastvorcno u 2 ml etanola (96%) i sve je putem hipodermičkog sprica ubrizgano u 10 ml destilovane vode. Rezultirajuci mutan rastvor je podvrgnut ultrazvuČnom postupku sa visoko energetskom ultrazvučnom sondom za 10 minuta i rezultujuci koloidni rastvor

13je dodat insulinskom rastvoru sa mešanjem i dodata je do 100 ml destilovana voda. Ovaj preparat koji sadrži 200 I.U./ml insulina je davan u spre ju podesnom za nazalnu upotrebu i 100 mikrolitara je dato kroz nazalnu šupljinu mužjaka KZT/ zceeva. Slišan: preparat, ali bez didekanoil L-pi-fosf atidilholina, je takodje isproban na Zečevima.

U odredjenim vremenskim razmacima uzeti su uzorci krvi iz marginalne usne vene i izmerena je koncentracija glukoze pomoču heksokinazne metode.

Dobljeni rezultati su:

Minuti nakon		£5-1. U.-U.U XI tu ΙΛ
postupka	0	30	60	90	120
Insulin bez
dodataka	100	100	103	99	100
Insulin sa
didekano il
L-rZ-fosfatidil-
ho lin	100	56	65	70	81

Primer 2

100 mg didekanoil Ii-o<-fosf atidilholina jc rastvorcno ti

100 mg sojino g ulja i rastvor je dodat u 5 ml 0,01 1.1 natrijum fosfat pufera, pH 7,4.

Smeša je cmulgovana ultrazvučnim postupkom; 2 ml insulin14. . . .. ..

skog rastvora od 400 jedinica prema ml su dodati emulziji i pH je podešen do 7,4 i dodato je vode do 10 ml.

Nakon: nazalne primene ovog preparata u Zečevima, koncentracija krvne glukoze je kontrolisana za 120 minuta. Prostoi iznad krive, gde su vrednosti krvne glukoze prikazane u procentima prema poeetnoj vrednosti, je izračunat pomocu metoda trougla. Indeks je tada izračunat u skladu sa ovom formulom:

Indeks - 0,053 x a/D u kojoj je A prostor iznad krive test preparata, D je doza test preparata, i faktor 0,053 je empirieki izveden faktor iz potkožne primene insulinskog preparata brzog deloven ja.

Testirana na ovaj način emulzija nazalnog insulina ima indeks od 24%.

Sličan preparat, ali napravljen bez biljnog ulja ima indeks od 12-15%.

Primeri 3-12

Preparati Primera 3-6, 8 i 12 su pripremljeni na slišan način kao što je opisano u Primeru. 1, dok su preparati Primera 7 i 9-11 pripremljeni postupkom iz Primera 2. Sledeče skračenice su upotrebljene u tabeli:

Posfatidilholin: PC

Didekanoil fosfatidilholin: DDPC

Lilauril fosfatidilholin:. DLPC

Procentualni sadržaji su u težini prema zapremini. Svi preparati sadržavaju 80 I.U./ml insulina.

15.

Primer br. Posfolipid Biljno ulje Indeks

3 4 5	0,5$ lauroil lizoPC 0,5$ miristoil lizoPC 0,5$ stearoil lizoPC	bez	10,9/S 31 0,8$
6	0,5$ DDPC 4- 0,2$ lauroil lizoPC	bez	13,9/.
7:	0,5$ DDPC 4-0,2$ lauroil lizoPC	ulje kikirikija 2$	21,9,
8	0,5$ didekil-O-PC	bez	21,9$
9	0,5$ didekil-O-PC + 0,5$ DDPC	ulje kikirikija 1$	28,7/
10	0,5$ DDPC 0,5$ DLPC	ulje kikirikija 1$	13,9$
11	0,5$ DDPC 0,5$ dimiristoil PC	ulje kikirikija Ί t/ 1/σ	14,3$
12	0,5$ DDPC	bez	11$

Podaci pokazuju izvanredno poboljšanje apsorbcionih efekata od fosfatidilholina sa srednjom dužinom lanca alkil ili alkil grupa.

Primer 13

100 mg didekanoil I»-v(-fosfatidilholina je rastvoreno u

100 mg sojinog ulja i rastvor je dodat u 5 ml 0,01 LI natrijum fosfat pufera, pH 7,4, sadržavajuci 160 mg glicerola, liakon emulgovanja smeše ultrazvučnim postupkom, 100 mg glukagona je dodato u emulziju, pH je podešen do 7,4 i dodato jc vode do 10 ml.

16.

Prateči nazalnu upotrebu ovog preparata u zečcvima, konce ntracija glukoze u uzorcima krvi uzetim iz marginalne učne vene je kontrolisana heksokinaz motodom.

Sledeče koncentracije krvne glukoze su dobijene za vreme:

Minuti nakon postupka

15 30

12o

Glukagon bez sistema poboljšanja 100 107* 113

111

107

Glukagon sa sistemom poboljšanja 100 144 178

188

163 i; :L:

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Pripravek za nazalno uporabo, označen s tem, da vsebuje farmacevtsko aktivno sredstvo in sistem, ki izboljšuje absorpcijo, ki vsebuje vsaj en fosfolipid s splošno formulo I

   H-CH-OR’

   I

   CH-OR

   H-CH-0-P(0)(0H)-0R'” (I) v kateri sta R’ in R enaka ali različna in vsak predstavlja vodik, alkil, alkenil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkadienilkarbonil, alkatrienilkarbonil ali alkatetraenilkarbonil, ki ne vsebuje več kot 14 ogljikovih atomov pod pogojem, da niti R’ niti R nista vodik in R’ predstavlja hidrofilno skupino, dobljeno iz skupine, ki obsega 2-(trimetilamonio)etil, 2-aminoetil, 2-karboksi-2-aminoetil, 2,3dihidroksipropil ali 2,3,4,5,6-pentahidroksicikloheksil.
2. 2. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da R’ predstavlja 2-(trimetilamonio)etil.
3. 3. Pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da je tako R’ kot R alkil ali alkilkarbonil, ki vsebujeta od 4 do 12 ogljikovih atomov, ali prednostno alkilkarbonil.
4. 4. Pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da predstavljata tako R’ kot R nonilkarbonil.
5. 5. Pripravek po zahtevku 2, označen s tem, daje ali R’ ali R vodik.
6. 6. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da sistem za izboljšanje absorpcije vsebuje maščobno olje.
7. 7. Pripravek po zahtevku 6, označen s tem, da je maščobno olje rastlinsko olje, prednostno dobljeno iz skupine, ki sestoji iz sojinega olja, kikirikijevega olja, kokosovega olja, koruznega olja, olivnega olja in sončičnega olja.
8. 8. Pripravek po zahtevkih 1-5, označen s tem, da je vsebnost fosfohpida s formulo I v obsegu od 0,01 do 10 % (rahf), ah prednostno 0,5-5 % (m/v) preparata.
9. 9. Pripravek po zahtevkih 6-7, označen s tem, da je vsebnost maščobnega olja v obsegu od 0,01 do 50 % (m/v), prednostno 0,1-10 % (m/v) pripravka.
10. 10. Pripravek po zahtevkih 1-9, označen s tem, da je farmacevtsko aktivno sredstvo polipeptid.
11. 11. Pripravek po zahtevku 10, označen s tem, da je polipeptid inzulin ah inzulinski derivat, ali njuna zmes.
12. 12. Pripravek po zahtevku 11, označen s tem, da je vsebnost inzulina v obsegu od 5 do 1000, ali prednostno od 50 do 500 internacionalnih enot na ml pripravka.
13. 13. Pripravek po zahtevku 10, označen s tem, daje polipeptid glukagon.
14. 14. Postopek za pripravo pripravka po zahtevku 6, označen s tem, da metoda obsega disperzijo vsaj ene mešanice fosfolipida z maščobnim oljem v tekočem ah trdnem razredčilu, skupaj s farmacevtsko aktivnim sredstvom v raztopljenem ah prahastem stanju, katerega razredčilo v danem primeru obsega pomožna sredstva za pHpufranje, konzerviranje in kontrolo osmotskega tlaka.
15. 15. Uporaba pripravka po zahtevku 6, označena s tem, da je naprava za določevanje doze prilagojena intranazalnemu zdravljenju.