CN104244981A - Glp-1激动剂 - Google Patents

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CN104244981A CN201280069356.XA CN201280069356A CN104244981A CN 104244981 A CN104244981 A CN 104244981A CN 201280069356 A CN201280069356 A CN 201280069356A CN 104244981 A CN104244981 A CN 104244981A
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Abstract

一种用于预防或治疗酒精中毒和药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。

Description

GLP-1激动剂
本发明涉及GLP-1激动剂用于治疗和预防酒精中毒和药物成瘾的用途。
发明背景
对酒精饮料强迫性和无节制的消耗可导致酒精中毒，其中人具有对酒精的身体依赖性并持续饮酒而不顾身体健康、心理健康以及社会、家庭或工作职责的问题。即便没有酒精依赖，过量的酒精摄入(酒精滥用)亦可导致类似问题。
在医学上认为酒精中毒和酒精疾病二者均为疾病。世界卫生组织估计，全世界范围内有1.4亿人酒精中毒。引发酒精中毒的生物学机制还未彻底了解，但研究表明，某些基因可增加酒精中毒的风险。然而，可能与酒精中毒有关的基因仍为未知的。
酒精中毒被称为“双重疾病”，因为其包括心理和身体成分二者，例如社会环境、应激、心理健康、家庭、病史、年龄、种族和性别，均影响所述病况的风险。酒精几乎损害包括脑在内的身体的各个器官。长期酒精滥用产生在脑化学结构上的改变，其结果为例如耐受性和身体依赖性。这些改变使得患有酒精中毒的人强迫性地不能戒酒，并在该人戒酒时导致戒酒综合征。慢性酒精滥用的累积毒性作用可引起医学问题和精神问题二者。
药物Antabuse®(双硫仑)通过产生对酒精的急性敏感性来用于支持慢性酒精中毒的治疗。酒精摄入之后，在双硫仑的影响下，血中乙醛的浓度增加至这样的水平，其高于酒精单独代谢时存在的水平。乙醛为“宿醉”症状的主要原因之一，其导致对酒精摄入的消极反应并使患者经历严重宿醉的效应，包括例如心率加速、呼吸短促、恶心和呕吐等症状。
纳曲酮为主要用于处理酒精依赖和类阿片依赖的类阿片受体拮抗剂。其以作为盐酸盐(盐酸纳曲酮)的一般形式销售。纳曲酮为类阿片受体的竞争性拮抗剂，有效阻断内啡肽和阿片制剂的作用。纳曲酮用于减少对酒精的嗜欲并促进戒瘾。酒精导致身体释放内啡肽，所述内啡肽转而释放多巴胺并激活报偿途径；因此当纳曲酮在体内时，来自消耗的愉悦效应减少。尽管一些患者使用口服制剂进展良好，但缺点在于必须每日取用，并且其嗜欲变得无法抵抗的患者在重新滥用之前仅通过略过一次给药便可获得阿片欣快感。
纳美芬可与酒精一起使用并且正在作为减少人对饮酒的嗜欲的方式而进行测试。所述药物通过阻断由脑的类阿片受体调节的嗜欲机制来起效。
除酒精之外，已知药物亦导致成瘾。成瘾为主要的慢性神经生物学疾病，遗传因素、社会心理学因素和环境因素影响其形成和表现。其特征在于包括下列的一种或多种在内的行为：对药物使用的控制力受损、不顾危害而强迫性使用、持续使用以及嗜欲。
已知导致成瘾的药物包括合法药物和非法药物二者以及处方药和非处方药。例如，已知下列药物导致成瘾：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂 类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
心理咨询与康复中心耗时且昂贵，并且有很大的复发风险。需要预防或治疗药物和酒精的依赖和成瘾的方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。在一个实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的GLP-1激动剂。在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的GLP-1激动剂。
发明详述
根据本发明，提供用于预防或治疗酒精中毒的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，亦提供用于预防或治疗药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，亦提供用于预防或治疗酒精中毒的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种药物。
在一个实施方案中，其中所述治疗剂用于治疗酒精中毒并选自：双硫仑、氰胺钙、纳曲酮、纳美芬、阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮。
根据本发明的又一个实施方案，亦提供用于预防或治疗药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。
在一个实施方案中，其中所述治疗剂用于治疗药物成瘾并选自：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
在一个实施方案中，所述GLP-1激动剂为GLP-1肽。
所述GLP-1肽适宜地包含式(I)的氨基酸序列：
其中
Xaa7为L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa18为Ser、Lys或Arg；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Glu或Aib；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Lys、Glu或Arg；
Xaa27为Glu或Leu；
Xaa30为Ala、Glu或Arg；
Xaa33为Val或Lys；
Xaa34为Lys、Glu、Asn或Arg；
Xaa35为Gly或Aib；
Xaa36为Arg、Gly或Lys；
Xaa37为Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、酰胺或不存在；
Xaa38为Lys、Ser、酰胺或不存在；
Xaa39为Ser、Lys、酰胺或不存在；
Xaa40为Gly、酰胺或不存在；
Xaa41为Ala、酰胺或不存在；
Xaa42为Pro、酰胺或不存在；
Xaa43为Pro、酰胺或不存在；
Xaa44为Pro、酰胺或不存在；
Xaa45为Ser、酰胺或不存在；
Xaa46为酰胺或不存在；
条件是如果Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45或Xaa46不存在则下游的各氨基酸残基亦不存在。
在一个实施方案中，所述GLP-1肽包含式(II)的氨基酸序列：
其中
Xaa7为L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；
Xaa18为Ser、Lys或Arg；
Xaa22为Gly、Glu或Aib；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa26为Lys、Glu或Arg；Xaa30为Ala、Glu或Arg；
Xaa34为Lys、Glu或Arg；
Xaa35为Gly或Aib；
Xaa36为Arg或Lys；
Xaa37为Gly、Ala、Glu或Lys；
Xaa38为Lys、酰胺或不存在。
所述GLP-1肽适宜地选自GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)或其类似物。
在一个实施方案中，所述GLP-1肽包含不多于15个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基，或者包含不多于10个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基。
任选所述GLP-1肽包含不多于6个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基。
所述GLP-1肽适宜地包含不多于4个非通过遗传密码编码的氨基酸残基。
在一个实施方案中，所述GLP-1肽为DPPIV保护的GLP-1肽。
任选所述GLP-1肽为经DPPIV稳定的。
所述GLP-1肽适宜地在第8位上包含Aib残基。
在一个实施方案中，所述GLP-1肽的第7位上的氨基酸残基选自D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸和4-吡啶基丙氨酸。
任选所述GLP-1肽选自Arg34GLP-1(7-37)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH、Lys36Arg26,34GLP-1(7-36)、Aib8,22,35GLP-1(7-37)、Aib8,35GLP-1(7-37)、Aib8,22GLP-1(7-37)、Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37)、Aib8,35Lys37GLP-1(7-37)和Aib8,22Lys37GLP-1(7-38)。
所述GLP-1肽适宜地经由相对于GLP-1(7-37)的氨基酸序列第23、26、34、36或38位上的氨基酸残基与所述亲水间隔区连接。
在一个实施方案中，所述GLP-1肽为毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4-类似物或毒蜥外泌肽-4的衍生物。
任选所述GLP-1肽包含下式的氨基酸序列：
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
在一个实施方案中，所述GLP-1肽为ZP-10，即
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-酰胺。
适宜地，其中一个白蛋白结合残基经由所述亲水间隔区与所述GLP-1肽的C端氨基酸残基连接。
在一个实施方案中，其中另一个白蛋白结合残基与非C端氨基酸残基的氨基酸残基连接。
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽选自利拉鲁肽(liraglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和dulaglitide。
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽为TTP054。
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽具有以下结构：
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽具有以下结构：
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽具有以下结构：
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽具有以遗传学方法与人白蛋白融合的以下结构：
(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg)2-
在一个实施方案中，其中所述GLP-1肽为dulaglitide。
任选其中所述成瘾包括对选自以下药物的成瘾：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于预防或治疗酒精中毒的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于预防或治疗药物成瘾的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗药物成瘾的GLP-1激动剂。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于使用的一种药物组合物，包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种药物。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于使用的一种药物组合物，其中所述治疗剂用于治疗酒精中毒并选自：双硫仑、氰胺钙、纳曲酮、纳美芬、阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于使用的一种药物组合物，包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。
根据本发明的又一个实施方案，提供用于使用的一种药物组合物，其中所述治疗剂用于治疗药物成瘾并选自：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
本申请人已发现，使用例如利拉鲁肽等GLP-1激动剂的治疗将以这样的方式影响所述强迫性和无节制的酒精饮料消耗，所述方式将导致更受控制的酒精摄入，即在酒精消耗上的减少，个体对其的摄入不再为强迫性和无节制的。这导致与过量酒精消耗相关的身体和心理健康问题得到改善。使用GLP-1激动剂的治疗亦可用于治疗药物成瘾。
对于患有酒精中毒或药物成瘾的患者的益处以及对于家庭、朋友和受雇者而言，使用GLP-1激动剂的治疗(例如每日一次注射利拉鲁肽)为便利而安全的，并且将减少对酒精和药物摄入的强迫性且无节制的渴求。
在本文中，“酒精中毒”在广义术语上意指酒精相关的问题并通常用于意指强迫性和无节制的酒精饮料消耗。对于本发明的目的，术语“酒精中毒”可进一步分为两个术语“酒精滥用”和“酒精依赖”。酒精滥用为不顾复发的不良后果而反复使用酒精。酒精依赖与耐受性、戒断和不受控制地驱使饮酒组合的酒精滥用。
在本文中，“药物成瘾”意指个体坚持使用一种或多种药物而不顾与使用该物质相关的问题。强迫且反复的使用可导致对药物效果的耐受性，并且当减少或停止使用时导致戒断症状。
本文所用的化合物的“有效量”意指足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病或病态及其并发症的临床表现的量。足以达到该目的的量定义为“有效量”。用于各种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和一般状况。要理解的是，确定适当的剂量可通过构建值的矩阵并测试矩阵中的不同的点，使用常规实验完成，这都在训练有素的医师或兽医的普通技能之内。在一个实施方案中，“有效量”可称为“治疗上有效的量”。
本文所用的术语“治疗”和“处理”意指以对抗病况(例如疾病或病症)为目的对患者的管理和照顾。
所述术语意指包括对患者正患有的给定病况的全部范围的治疗，例如给予活性化合物以减轻症状或并发症；延迟所述疾病、病症或病况的进展；减轻或缓解症状或并发症；和/或治愈或消除所述疾病、病症或病况以及预防所述病况。预防应理解为以对抗所述疾病、病况或病症为目的对患者的管理和照顾，并包括给予所述活性化合物以预防所述症状或并发症的发作。
在本文中，“受试者”意指目前正患有酒精中毒、酒精依赖或药物成瘾的人。
在本文中，“给药方案”意指在其处方的时间安排(例如每日一次、每日两次、每周一次等)和量的参数内给予药物。
本文所用的术语“亲水间隔区”意指以化学部分隔离肽和白蛋白结合残基的间隔区，所述化学部分包含至少5个非氢原子，其中这些非氢原子的30-50%为N或O。
本文所用的术语“多肽”和“肽”意指由肽键连接的至少5个组成氨基酸组成的化合物。所述组成氨基酸可来自通过遗传密码编码的氨基酸，并且它们可以是不通过遗传密码编码的天然氨基酸，及合成氨基酸。
不通过遗传密码编码的天然氨基酸为例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包括通过化学合成制备的氨基酸，即通过遗传密码编码的氨基酸的D-异构体例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib (α-氨基异丁酸)、Abu (α-氨基丁酸)、Tle (叔丁基甘氨酸)、对丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。
用于本文的提及多肽的术语“类似物”意指经修饰的肽，其中所述肽的一个或多个氨基酸残基经其它氨基酸残基取代和/或其中从所述肽缺失一个或多个氨基酸残基和/或其中向所述肽中添加一个或多个氨基酸残基。氨基酸残基的这类添加或缺失可发生在肽的N端和/或肽的C端。使用简单系统来描述类似物：例如，Arg34GLP-1(7-37)Lys是指其中将第34位上天然存在的赖氨酸取代成精氨酸并向C端(第38位)添加赖氨酸残基的GLP-1类似物。采用根据IUPAC-IUB命名法使用的用于氨基酸的标准单字母缩写来描述肽类似物及其衍生物的化学式。
本文所用的涉及肽的术语“衍生物”意指化学修饰的肽或其类似物，其中至少一个取代基在未修饰的肽或其类似物中为不存在的，即经共价修饰的肽。典型的修饰为酰胺、糖、烷基、酰基、酯等。GLP-1(7-37)的衍生物的实例为Nε 26-(γ-Glu(Nα-十六酰基))-[Arg34,Lys25])GLP-1(7-37)。
本文所用的术语“GLP-1肽”意指GLP-1(7-37)、GLP-1类似物、GLP-1衍生物或GLP-1类似物的衍生物。
本文所用的术语“毒蜥外泌肽-4肽”意指毒蜥外泌肽-4 (1-39)、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4衍生物或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物。
本文所用的提及多肽的术语“DPP-IV保护的”意指经化学修饰以使所述化合物耐受血浆肽酶(二肽基氨肽酶-4 (DPP-IV))的多肽。已知血浆中的DPP-IV酶涉及数种肽类激素(例如GLP-1、毒蜥外泌肽-4等)的降解。因此正在作出相当大的努力来开发对DPP-IV介导的水解敏感的多肽的类似物和衍生物，以降低通过DPP-IV的降解率。
本文所用的术语“同时的”意指在相同的治疗介入中一起i.g.给予的两种片剂，或者在一个IV袋中的两种药物。
本文所用的术语“序贯的”意指在相同的治疗窗中(例如在24、12、6、4或2小时期间内等)。
在本文中，“GLP-1激动剂”理解为是指包括肽和非肽化合物在内的任何化合物，其完全或部分激活人GLP-1受体。在一个实施方案中，所述“GLP-1激动剂”为例如以低于1 μM (例如低于100 nM)的亲和常数(KD)或效力(EC50)与GLP-1受体结合的任何肽或非肽小分子，所述亲和常数或效力如通过本领域已知方法所测定(参见例如WO 98/08871)。
用于鉴定GLP-1激动剂的方法描述于WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S)，并且可根据本发明使用的合适GLP-1类似物和衍生物的实例包括在WO 2005/027978 (Novo Nordisk A/S)中提及的那些，所述两个专利的教导均通过引用结合到本文中。
在又另一个实施方案中，所述GLP-1激动剂为稳定的GLP-1类似物/衍生物。在本申请全文中，“稳定的GLP-1类似物/衍生物”意指这样的GLP-1类似物或GLP-1类似物的衍生物，其表现出在人中至少10小时的体内血浆消除半寿期，如通过下述方法测定。稳定的GLP-1类似物/衍生物的实例可在WO 98/08871、WO 99/43706、WO 02/46227和WO 2005/027978中找到。在一个实施方案中，所述稳定的GLP-1类似物/衍生物表现出至少10小时的在人中的体内血浆消除半寿期，例如至少20小时或至少60小时，例如通过下述方法测定。在一个实施方案中，稳定的GLP-1类似物/衍生物可称为长效GLP-1激动剂。
用于测定化合物在人中的血浆消除半寿期的方法如下：将化合物溶于等渗缓冲液(pH 7.4，PBS)或任何其它合适的缓冲液中。以外周注射给药，例如在腹部或大腿上部。以频繁的时间间隔获取用于测定活性化合物的血样并达到足够的持续时间以覆盖末端消除部分(例如给药前、给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 (第2天)、36 (第2天)、48 (第3天)、60 (第3天)、72 (第4天)和84 (第4天)小时)。活性化合物浓度的测定如Wilken等，Diabetologia 43 (51), 2000中所述进行。使用市购可得的软件WinNonlin版本2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA)，通过采用非房室(non-compartmental)法从各个体受试者的浓度-时间数据中计算推导的药代动力学参数。末端消除速率常数通过对浓度-时间曲线的末端对数线性部分进行对数线性回归来评估，并用于计算消除半寿期。
可将所述GLP-1激动剂制剂以具有如上所论述的在人中至少10小时的半寿期。这可通过本领域已知的持续释放制剂来获得。
在一个实施方案中，所述GLP-1激动剂以提供慢性血浆暴露的量和频率给予。当与GLP-1激动剂连用时，本文所用的术语“慢性血浆暴露”意指治疗上有效量的所述GLP-1激动剂的连续血浆暴露。在一个实施方案中，慢性血浆暴露的实例为在每日一次给予GLP-1激动剂之后获得的血浆暴露，所述GLP-1激动剂具有在人中至少10小时的体内血浆消除半寿期。
在又另一个实施方案中，所述GLP-1激动剂为毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3类似物或者任何这些化合物的衍生物。包含在本发明内的毒蜥外泌肽及其类似物、衍生物和片段的实例为在WO 97/46584、US 5,424,286和WO 01/04156中公开的那些，所述专利的教导通过引用结合到本文中。所公开的毒蜥外泌肽多肽包括HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX，其中X = P或Y；以及HX1X2GTFITS DLSKQMEEEAVRLFIEW LKNGGPSSGAPPPS，其中XlX2 = SD (毒蜥外泌肽-3)或GE (毒蜥外泌肽-4)。WO 97/46584描述了截短形式的毒蜥外泌肽。
在本发明的一个实施方案中，所述GLP-1激动剂不包括GLP-1、毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4。
本发明亦包括所述GLP-1激动剂的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中列举的药学上可接受的盐。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、丁基铵盐、四甲基铵盐等。
本发明GLP-1激动剂能够形成的水合物亦意指为药学上可接受的酸加成盐。
肽GLP-1化合物可通过适当肽主链的适当衍生来产生，所述肽主链通过重组DNA技术或通过如肽合成和肽化学领域已知的肽合成(例如Merrifield型固相合成)来产生。
GLP-1激动剂的给予途径可以是将所述活性化合物有效转运到适当的或所需的作用部位的任何途径，例如经口、鼻、颊、肺、透皮或胃肠外途径。
包含诸如利拉鲁肽等GLP-1激动剂的药剂或药物组合物可经胃肠外给予有需要的患者。胃肠外给予可借助于注射器(任选笔型注射器)通过皮下、肌内或静脉内注射进行。
或者，胃肠外给予可借助于输液泵进行。另一个选择为可以是用于以鼻内或肺内喷雾剂的形式给予GLP-激动剂的粉末或液体的组合物。作为再另一个选择，所述GLP-1激动剂亦可透皮(例如从贴剂，任选离子电渗贴剂)或透粘膜(例如经颊)给予。以上提及的给予GLP-1激动剂的可能方式，不认为其限制本发明的范围。
在一个实施方案中，将GLP-1激动剂连同用于治疗酒精中毒和药物成瘾的另一种治疗上有活性的化合物一起共同给予。
药物组合物
本发明的一个目标为提供包含本发明的化合物的药物制剂，所述化合物以约0.1 mg/ml-25 mg/ml的浓度存在，以及其中所述制剂具有2.0-10.0的pH。所述药物制剂可包含本发明的化合物，所述化合物以约0.1 mg/ml-50 mg/ml的浓度存在，以及其中所述制剂具有2.0-10.0的pH。所述制剂可进一步包含缓冲系统、防腐剂、等渗剂、螯合剂(cheating agent)、稳定剂和表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂为含水制剂，即包含水的制剂。这类制剂通常为溶液剂或混悬剂。在本发明的又一个实施方案中，所述药物制剂为水溶液剂。术语“含水制剂”定义为包含至少50% w/w水的制剂。同样，术语“水溶液剂”定义为包含至少50% w/w水的溶液剂，以及术语“含水混悬剂”定义为包含至少50% w/w水的混悬剂。
在另一个实施方案中，所述药物制剂为冷冻干燥制剂，医师或患者在使用前向其中加入溶剂和/或稀释剂。
在另一个实施方案中，所述药物制剂为即用型干燥制剂(例如冷冻干燥或喷雾干燥)，无需任何预先溶解。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物的水溶液和缓冲液的药物制剂，其中所述化合物以0.1 mg/ml或以上的浓度存在，以及其中所述制剂具有约2.0-约10.0的pH。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物的水溶液和缓冲液的药物制剂，其中所述化合物以0.1 mg/ml或以上的浓度存在，以及其中所述制剂具有约7.0-约8.5的pH。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂的pH选自2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9和10.0。在一个实施方案中，所述制剂的pH距离本发明的化合物的等电点至少1个pH单位，例如所述制剂的pH距离本发明的化合物的等电点至少2个pH单位。
在本发明的又一个实施方案中，所述缓冲液选自乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠以及三(羟甲基)-氨基甲烷、羟乙基哌嗪乙磺酸(hepes)、N,N-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)、tricine、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或其混合物。这些具体缓冲液中的每一个均构成本发明的备选实施方案。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含药学上可接受的防腐剂。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、乙醇、氯丁醇以及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵、chlorphenesine (3对氯苯氧丙烷-1,2-二醇)或其混合物。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂以0.1 mg/ml-30 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂以0.1 mg/ml-20 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂以0.1 mg/ml-5 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂以5 mg/ml-10 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述防腐剂以10 mg/ml-20 mg/ml的浓度存在。这些具体防腐剂中的每一个均构成本发明的备选实施方案。防腐剂在药物组合物中的使用为技术人员所熟知。为方便起见，参照Remington：药学科学与实践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，1995。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含等渗剂。在本发明的又一个实施方案中，所述等渗剂选自盐(例如氯化钠)、糖或糖醇、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、多羟糖醇(例如丙三醇(甘油)、1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇)、聚乙二醇(例如PEG 400)或其混合物。可使用任何糖，例如单糖、二糖或多糖、或者水溶性聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、普鲁兰糖、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素-Na。在一个实施方案中，所述糖添加剂为蔗糖。糖醇定义为具有至少一个OH基团的C4-C8碳氢化合物并包括例如甘露醇、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇和阿糖醇。在一个实施方案中，所述糖醇添加剂为甘露醇。上文提及的糖或糖醇可单独使用或组合使用。对使用的量没有固定限制，只要所述糖或糖醇溶于所述液体制剂并且不会不利地影响使用本发明的方法所达到的稳定效果。在一个实施方案中，所述糖或糖醇浓度介于约1 mg/ml-约150 mg/ml之间。在本发明的又一个实施方案中，所述等渗剂以1 mg/ml-50 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述等渗剂以1 mg/ml-7 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述等渗剂以8 mg/ml-24 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述等渗剂以25 mg/ml-50 mg/ml的浓度存在。这些具体等渗剂中的每一个均构成本发明的备选实施方案。
等渗剂在药物组合物中的使用为技术人员所熟知。为方便起见，参照Remington：药学科学与实践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，1995。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含螯合剂。在本发明的又一个实施方案中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐及其混合物。
在本发明的又一个实施方案中，所述螯合剂以0.1 mg/ml-5 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述螯合剂以0.1 mg/ml-2 mg/ml的浓度存在。在本发明的又一个实施方案中，所述螯合剂以2 mg/ml-5 mg/ml的浓度存在。这些具体螯合剂中的每一个均构成本发明的备选实施方案。螯合剂在药物组合物中的使用为技术人员所熟知。为方便起见，参照Remington：药学科学与实践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，1995。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含稳定剂。稳定剂在药物组合物中的使用为技术人员所熟知。为方便起见，参照Remington：药学科学与实践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，1995。
更具体而言，本发明的组合物为经稳定的液体药物组合物，其治疗上有活性的组分包含多肽，所述多肽在以液体药物制剂储存期间可能显示聚集物形成。“聚集物形成”意指导致寡聚物形成的多肽分子之间的物理相互作用，所述寡聚物可保持为可溶的，或者为从溶液中沉淀的大型可见聚集物。“在储存期间”意指液体药物组合物或制剂在制备之后，不立即给予受试者。或者，在制备之后，将其包装以用于以液体形式、冷冻状态或者干燥形式储存，所述干燥形式用于后续复溶成适于给予受试者的液体形式或其它形式。“干燥形式”意指通过冷冻干燥(即冻干；参见例如Williams和Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38: 48-59)、喷雾干燥(参见Masters (1991),喷雾干燥手册(Spray-Drying Handbook) (第5版; Longman Scientific and Technical, Essez, U. K.),第491-676页；Broadhead等(1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18: 1169-1206；和Mumenthaler等(1994) Pharm. Res.11:12-20)或风干(Carpenter和Crowe (1988) Cryobiology 25: 459-470；和Roser (1991) Biopharm. 4:47-53)来干燥的液体药物组合物或制剂。多肽在液体药物组合物储存期间的聚集物形成，可不利地影响所述多肽的生物活性，导致所述药物组合物的疗效损失。此外，聚集物形成可导致其它问题，例如在使用输注系统给予含多肽的药物组合物时管道系统、膜或泵的堵塞。
本发明的药物组合物可进一步包含足以减少在所述组合物储存期间多肽的聚集物形成的量的氨基酸碱。“氨基酸碱”意指氨基酸或氨基酸的组合，其中任何给定氨基酸以其游离碱形式或以其盐形式存在。当使用氨基酸的组合时，所有氨基酸均可以其游离碱形式存在，均可以其盐形式存在，或者某些氨基酸可以其游离碱形式存在而其它氨基酸以其游离盐形式存在。在一个实施方案中，用于制备本发明组合物的氨基酸为具有带电侧链的氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一个实施方案中，用于制备本发明组合物的氨基酸为甘氨酸。
具体氨基酸(例如甲硫氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸及其混合物)的任何立体异构体(即L或D)或这些立体异构体的组合，均可存在于本发明的药物组合物中，只要所述具体氨基酸以其游离碱形式或其盐形式存在便可。在一个实施方案中，使用L-立体异构体。本发明的组合物亦可使用这些氨基酸的类似物配制。“氨基酸类似物”意指天然存在的氨基酸的衍生物，其带来使多肽在本发明的液体药物组合物储存期间的聚集物形成减少的所需效果。合适的精氨酸类似物包括例如氨基胍、鸟氨酸和N-单乙基L-精氨酸，合适的甲硫氨酸类似物包括乙硫氨酸和丁硫氨酸，以及合适的半胱氨酸类似物包括S-甲基-L半胱氨酸。
正如其它氨基酸一样，将所述氨基酸类似物以其游离碱形式或其盐形式掺入所述组合物中。在本发明的又一个实施方案中，所述氨基酸或氨基酸类似物以足以阻止或延迟蛋白质的聚集的浓度使用。
在本发明的又一个实施方案中，当用作治疗剂的多肽为包含易于氧化的至少一个甲硫氨酸残基的多肽时，可加入甲硫氨酸(或其它含硫氨基酸或氨基酸类似物)以抑制甲硫氨酸残基氧化成甲硫氨酸亚砜。“抑制”意指随时间过去最小限度蓄积甲硫氨酸氧化物质。抑制甲硫氨酸氧化导致多肽更久地以其适当的分子形式保留。可使用甲硫氨酸的任何立体异构体(L、D或其混合物)。待加入的量应为足以抑制甲硫氨酸残基氧化使得甲硫氨酸亚砜的量对监管机构而言为可接受的量。通常，这意味着所述组合物含有不超过约10%-约30%甲硫氨酸亚砜。一般而言，这可通过添加甲硫氨酸使得加入的甲硫氨酸与甲硫氨酸残基的比率范围为约1:1-约1000:1例如10:1-约100:1来实现。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含选自高分子量聚合物或低分子化合物的稳定剂。在本发明的又一个实施方案中，所述稳定剂选自聚乙二醇(例如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基羟基纤维素或其衍生物(例如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、含硫物质(如硫代甘油、巯基乙酸和2-甲基硫代乙醇)以及不同的盐(例如氯化钠)。这些具体稳定剂中的每一个均构成本发明的备选实施方案。
所述药物组合物亦可包含另外的稳定剂，所述稳定剂进一步增强其中治疗活性多肽的稳定性。对本发明而言特别令人关注的稳定剂包括但不限于甲硫氨酸和EDTA，其保护多肽免受甲硫氨酸氧化，以及非离子表面活性剂，其保护多肽免受与冻融或机械剪切相关的聚集。
在本发明的又一个实施方案中，所述制剂进一步包含表面活性剂。在本发明的又一个实施方案中，所述表面活性剂选自去污剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化甘油一酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物(例如泊洛沙姆，如Pluronic F68、泊洛沙姆188和407、Triton X-100)、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、星状PEO、聚氧乙烯和聚乙烯衍生物例如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20、吐温-40、吐温-80和Brij-35)、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、甘油一酯或其乙氧基化衍生物、甘油二脂或其聚氧乙烯衍生物、醇、甘油、卵磷脂(lecitins)和磷脂(例如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油和鞘磷脂)、磷脂衍生物(例如二棕榈酰磷脂酸)和溶血磷脂(例如棕榈酰溶血磷脂酰基-L-丝氨酸和乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)以及溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷基氧(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱的月桂酰基和肉豆蔻酰基衍生物，以及极性头基团(即胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇)的修饰，以及带正电的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，以及甘油磷脂(例如脑磷脂)、甘油糖脂(例如吡喃半乳糖苷(galactopyransoide))、神经鞘糖脂类(例如神经酰胺、神经节苷脂)、十二烷基磷酸胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、夫西地酸衍生物(例如牛磺二氢夫西地酸钠等)、长链脂肪酸及其C6-C12(例如油酸和辛酸)盐、酰基肉毒碱及衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的N'X-酰化衍生物、或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物、包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸与中性或酸性氨基酸的任意组合的二肽的N-酰化衍生物、包含一个中性氨基酸与两个带电氨基酸的任意组合的三肽的N-酰化衍生物、DDS (多库酯钠，CAS登记号[577-11-7]、多库酯钙，CAS登记号[128-49-4]、多库酯钾，CAS登记号[7491-09-0])、SDS (十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠）、辛酸钠、胆酸或其衍生物、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六垸基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)一价表面活性剂、两性离子表面活性剂(例如N-烷基-N,N-二甲铵基-l-丙磺酸盐、3-胆酰胺-l-丙基二甲铵基-1-丙磺酸盐)、阳离子表面活性剂(季铵碱) (例如溴化十六烷基-三甲铵、氯化十六烷基吡啶）、非离子型表面活性剂(例如十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷)、泊洛沙胺(例如Tetronic's)，其为衍生自将环氧丙垸和环氧乙烷相继加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物，或者所述表面活性剂可选自咪唑啉衍生物或其混合物。这些具体表面活性剂中的每一个均构成本发明的备选实施方案。
表面活性剂在药物组合物中的使用为技术人员所熟知。为方便起见，参照Remington：药学科学与实践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，1995。
用于胃肠外给予GLP-1化合物的组合物可例如WO 03/002136所述制备。
有可能的是，其它成分可存在于本发明的肽药物制剂中。这类另外的成分可包括润湿剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、张力调节剂、螯合剂、金属离子、油质溶媒、蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如氨基酸，如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。
当然，这类另外的成分不应不利地影响本发明的药物制剂的整体稳定性。
含有根据本发明的化合物的药物组合物，可在数个部位给予需要这类治疗的患者，例如在局部部位(例如皮肤和粘膜部位)、在绕过吸收的部位(例如在动脉、静脉、心脏内给予)以及在涉及吸收的部位(例如在皮肤内、皮下、肌内或腹部内给予)。
根据本发明的药物组合物可通过数种给予途径来给予需要这类治疗的患者，所述给予途径例如舌、舌下、颊、口内、经口、胃内以及肠内、鼻、肺(例如通过细支气管和肺泡或其组合)、表皮、真皮、透皮、阴道、直肠、眼(例如通过结膜)、输尿管和胃肠外。
本发明的组合物可以数种剂型给予，例如作为溶液剂、混悬剂、乳剂、微乳剂、复合乳剂、泡沫剂、油膏剂、糊剂、硬膏剂、软膏剂、片剂、包衣片剂、冲洗剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂)、栓剂、直肠用胶囊剂、滴剂、凝胶剂、喷雾剂、散剂、气雾剂、吸入剂、滴眼剂、眼膏剂、眼用冲洗剂、阴道栓剂、阴道环、阴道软膏剂、注射溶液、原位转化溶液剂(例如原位凝胶化、原位安置、原位沉淀、原位结晶)、输液剂和植入剂给予。
本发明的组合物可例如通过共价、疏水和静电相互作用进一步混合进或连接至药物载体、药物递送系统和高级药物递送系统，以进一步增强所述化合物的稳定性、提高生物利用度、增加溶解性、减少不利效应、实现本领域技术人员所熟知的时间治疗并增加患者顺应性或其任何组合。载体、药物递送系统和高级药物递送系统的实例包括但不限于聚合物(例如纤维素及衍生物)、多糖(例如葡聚糖及衍生物、淀粉及衍生物)、聚(乙烯醇)、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物、聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物、聚乙二醇、载体蛋白(例如白蛋白)、凝胶如热胶凝系统(例如本领域技术人员所熟知的嵌段共聚系统)、胶束、脂质体、微球、纳米颗粒、液晶及其分散体、L2相及其分散体(其为脂质-水系统中的相行为领域的技术人员所熟知)、聚合物胶束、复合乳剂、自乳化、自微乳化、环糊精及其衍生物，以及树枝状聚合物。
本发明的组合物可用于配制经肺给予所述化合物的固体、半固体、粉末和溶液，所述经肺给予使用例如定量吸入器、干粉吸入器和喷雾器进行，所有装置均为本领域技术人员所熟知。
本发明组合物特别可用于配制控释、持续释放、延长释放、迟释和缓释的药物递送系统。更具体但不限于其的是，组合物可用于配制胃肠外控释和持续释放系统(两个系统均导致给予量减少许多倍)，其为本领域技术人员所熟知。在一个实施方案中，控释和持续释放系统为皮下给予的。在不限制本发明范围的情况下，有用的控释系统和组合物的实例为水凝胶、油质凝胶、液晶、聚合物胶束、微球、纳米颗粒。在一个实施方案中，所述组合物包含基于可注射聚合物的微球。
产生用于本发明组合物的控释系统的方法包括但不限于：结晶、冷凝、共结晶、沉淀、共沉淀、乳化、分散、高压匀浆、胶囊化、喷雾干燥、微胶囊化、凝聚、相分离、溶剂蒸发以形成微球、挤出和超临界流体工艺。一般参照药物控释手册(Handbook of Pharmaceutical Controlled Release) (Wise, D.L. ,编辑，Marcel Dekker, New York, 2000)和药物和药物科学(Drug and the Pharmaceutical Sciences)第99卷：蛋白质制剂和递送(Protein Formulation and Delivery) (MacNally, E. J. ,编辑，Marcel Dekker, New York, 2000)。
胃肠外给予可借助于注射器，任选笔型注射器通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射来进行。
或者，胃肠外给予可借助于输注泵来进行。另一个选择为这样的组合物，所述组合物可以是用于以鼻或肺喷雾剂形式给予根据本发明的化合物的溶液剂或混悬剂。
作为又一个选择，包含本发明化合物的药物组合物还可适用于例如通过无针注射或通过贴剂任选离子电渗贴剂透皮给予，或透粘膜例如经颊给予。
术语“经稳定的制剂”是指具有增强的物理稳定性、增强的化学稳定性或增强的物理和化学稳定性的制剂。
本文所用的术语蛋白质制剂的“物理稳定性”是蛋白质由于暴露于热-机械应力下和/或与失稳的界面和表面(例如疏水表面和界面)相互作用而形成无生物活性蛋白质和/或不溶性蛋白质聚集物的趋势。
含水蛋白质制剂的物理稳定性，在将装入合适容器(例如药筒或小瓶)中的制剂在不同温度下暴露于机械/物理应力(例如搅拌)不同时间之后，借助于视觉检查和/或浊度测量来评估。所述制剂的视觉检查在具有黑色背景的强聚焦光下进行。制剂的浊度通过对浑浊度进行分级的视觉评分来表征，例如用0-3的等级(未显示浑浊的制剂对应于视觉评分0，而在日光下显示可见浑浊的制剂对应于视觉评分3)。当制剂在日光下显示可见浑浊时，将其归为就蛋白质聚集而言为物理上不稳定的。或者，制剂的浊度可通过技术人员所熟知的简单浊度测量来评估。
含水蛋白质制剂的物理稳定性还可通过使用蛋白质构象状态的光谱剂或探针来评估。所述探针可以是可与蛋白质的非天然构象异构体结合的小分子。蛋白质结构的小分子光谱探针的一个实例为硫磺素T。硫磺素T为广泛用于检测淀粉样原纤维的荧光染料。在原纤维存在下，并且或许存在其它蛋白质构型的情况下，硫磺素T在与原纤维蛋白质形式结合时在约450 nm处产生新的最大激发和在约482 nm处产生发射增强。未结合的硫磺素T在所述波长处基本上为非荧光的。
其它小分子可用作蛋白质结构从天然到非天然态状态变化的探针。例如优先与蛋白质的暴露的疏水片(hydrophobic patch)结合的“疏水片”探针。所述疏水片通常包埋于呈其天然状态的蛋白质的三级结构中，但在蛋白质开始去折叠或变性时变为暴露在外。这些小分子的光谱探针的实例为芳族疏水染料，例如蒽、吖啶、二氮菲等。其它光谱探针为金属-氨基酸络合物，例如疏水氨基酸的钴金属络合物，所述疏水氨基酸例如苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸等。
本文使用的术语蛋白质制剂的“化学稳定性”是指蛋白质结构中的化学共价改变，所述改变导致形成与天然蛋白质结构相比具有潜在较低生物学效力和/或潜在升高的免疫原性的化学降解产物。根据天然蛋白质的类型和性质及所述蛋白质暴露的环境，可形成多种化学降解产物。化学降解的消除几乎不可能完全避免，并且在所述蛋白质制剂的存储和使用期间常常看到渐增量的化学降解产物，如本领域技术人员所熟知。大多数蛋白质易于脱酰胺，即其中谷氨酰胺或天冬酰胺残基的侧链酰胺基水解形成游离羧酸的过程。
其它降解途径涉及高分子量转化产物的形成，其中两个或更多个蛋白质分子通过转酰胺基作用和/或二硫化物相互作用而彼此共价结合，导致形成共价结合的二聚体、寡聚体和多聚体降解产物(蛋白质药物的稳定性(Stability of Protein Pharmaceuticals), Ahern. T. J. & Manning M. C., PlenumPress, New York 1992)。氧化(例如甲硫氨酸残基的氧化)可认为是化学降解的另一种变型。蛋白质制剂的化学稳定性可通过在暴露给不同环境条件后在不同时间点测定化学降解产物的量来评估(降解产物的形成常常可通过例如升高温度来加速)。各独立的降解产物的量常常通过使用多种色谱技术(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)，根据分子大小和/或电荷分离所述降解产物来测定。
因此，如上所概述，“经稳定的制剂”是指具有增强的物理稳定性、增强的化学稳定性或增强的物理和化学稳定性的制剂。一般而言，制剂在使用和存储期间(按照建议的使用和存储条件)必须为稳定的，直至到达有效期为止。
包含根据本发明的GLP-1激动剂的药物组合物可经胃肠外给予需要这类治疗的患者。胃肠外给予可借助于注射器，任选笔型注射器通过皮下、肌内或静脉内注射来进行。或者，胃肠外给予可借助于输注泵来进行。另一个选择为这样的组合物，所述组合物可以是用于以鼻或肺喷雾剂形式给予所述GLP-1衍生物的粉末或液体。作为又一个选择，本发明的GLP-1衍生物还可例如通过贴剂，任选离子电渗贴剂透皮给予，或透粘膜例如经颊给予。
因此，本发明的GLP-1激动剂的可注射组合物可使用制药工业的常规技术来制备，所述常规技术包括视情况溶解并混合所述成分以得到所需的终产物。
根据一个程序，将所述GLP-1激动剂溶于一定量的水，所述水的量略少于待制备的组合物的终体积。根据需要加入等渗剂、防腐剂和缓冲液，以及如有需要，根据需要使用酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化钠水溶液)调节溶液的pH值。最后，用水调节所述溶液的体积以得到所述成分的所需浓度。
除上文提及的组分之外，含有本发明的GLP-1激动剂的溶液还可包含表面活性剂，以改善所述GLP-1激动剂的溶解性和/或稳定性。
用于经鼻给予某些肽的组合物可例如按欧洲专利号272097 (Novo Nordisk A/S)或WO 93/18785中所述制备。
待使用的特定GLP-1激动剂以及用于任何患者的最佳剂量水平将取决于待治疗的疾病和多种因素(包括所使用的具体肽衍生物的功效、患者的年龄、体重、身体活动和饮食)、与其它药物的可能组合以及病例的严重性。建议由本领域技术人员确定用于各个体患者的本发明的GLP-1激动剂的剂量。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗酒精中毒和药物成瘾的本发明的化合物。
本发明涉及本发明的化合物在制备用于预防或治疗酒精中毒和药物成瘾的药物中的用途。
本发明的实施方案
以下为本发明的非限制性实施方案：
1.一种用于预防或治疗酒精中毒的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。
2.一种用于预防或治疗药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。
3.一种用于预防或治疗酒精中毒的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。
4.根据实施方案3的方法，其中所述治疗剂用于治疗酒精中毒并选自：双硫仑、氰胺钙、纳曲酮、纳美芬、阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮。
5.一种用于预防或治疗药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。
6.根据实施方案5的方法，其中所述治疗剂用于治疗药物成瘾并选自：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
7.根据实施方案1-6中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂为GLP-1肽。
8.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽包含式(I)的氨基酸序列：
其中
Xaa7为L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；
Xaa16为Val或Leu；
Xaa18为Ser、Lys或Arg；
Xaa19为Tyr或Gln；
Xaa20为Leu或Met；
Xaa22为Gly、Glu或Aib；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa25为Ala或Val；
Xaa26为Lys、Glu或Arg；
Xaa27为Glu或Leu；
Xaa30为Ala、Glu或Arg；
Xaa33为Val或Lys；
Xaa34为Lys、Glu、Asn或Arg；
Xaa35为Gly或Aib；
Xaa36为Arg、Gly或Lys；
Xaa37为Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、酰胺或不存在；
Xaa38为Lys、Ser、酰胺或不存在；
Xaa39为Ser、Lys、酰胺或不存在；
Xaa40为Gly、酰胺或不存在；
Xaa41为Ala、酰胺或不存在；
Xaa42为Pro、酰胺或不存在；
Xaa43为Pro、酰胺或不存在；
Xaa44为Pro、酰胺或不存在；
Xaa45为Ser、酰胺或不存在；
Xaa46为酰胺或不存在；
条件是如果Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45或Xaa46不存在则下游的各氨基酸残基亦不存在。
9.根据实施方案7的方法，其中所述多肽为包含式(II)氨基酸序列的GLP-1肽：
其中
Xaa7为L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；
Xaa8为Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；
Xaa18为Ser、Lys或Arg；
Xaa22为Gly、Glu或Aib；
Xaa23为Gln、Glu、Lys或Arg；
Xaa26为Lys、Glu或Arg；Xaa30为Ala、Glu或Arg；
Xaa34为Lys、Glu或Arg；
Xaa35为Gly或Aib；
Xaa36为Arg或Lys；
Xaa37为Gly、Ala、Glu或Lys；
Xaa38为Lys、酰胺或不存在。
10.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽选自GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)、GLP-1(7-41)或其类似物。
11.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽包含不多于15个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基，或者包含不多于10个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基。
12.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽包含不多于6个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基。
13.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽包含不多于4个非通过遗传密码编码的氨基酸残基。
14.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为DPPIV保护的GLP-1肽。
15.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为经DPPIV稳定的。
16.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽在第8位上包含Aib残基。
17.根据实施方案7-16中任一项的方法，其中所述GLP-1肽的第7位上的氨基酸残基选自D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、同组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸和4-吡啶基丙氨酸。
18.根据实施方案7-16中任一项的方法，其中所述GLP-1肽选自Arg34GLP-1(7-37)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)、Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH、Lys36Arg26,34GLP-1(7-36)、Aib8,22,35GLP-1(7-37)、Aib8,35GLP-1(7-37)、Aib8,22GLP-1(7-37)、Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg26Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37)、Aib8,35Lys37GLP-1(7-37)和Aib8,22Lys37GLP-1(7-38)。
19.根据实施方案7-16中任一项的方法，其中所述GLP-1肽经由相对于GLP-1(7-37)的氨基酸序列第23、26、34、36或38位上的氨基酸残基与所述亲水间隔区连接。
20.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4-类似物或毒蜥外泌肽-4的衍生物。
21.根据实施方案20的方法，其中所述GLP-1肽包含下式的氨基酸序列：
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
22.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为ZP-10，即HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-酰胺。
23.根据实施方案7的方法，其中一个白蛋白结合残基经由所述亲水间隔区与所述GLP-1肽的C端氨基酸残基连接。
24.根据实施方案23的方法，其中另一个白蛋白结合残基与非C端氨基酸残基的氨基酸残基连接。
25.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽选自利拉鲁肽、索马鲁肽、他司鲁肽、阿必鲁肽和dulaglitide。
26.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为TTP054。
27.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽具有以下结构：
28.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽具有以下结构：
29.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽具有以下结构：His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg。
30.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽具有以遗传学方法与人白蛋白融合的以下结构：(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg)2-。
31.根据实施方案7的方法，其中所述GLP-1肽为dulaglitide。
32.根据实施方案2的方法，其中所述药物成瘾包括对选自以下药物的成瘾：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
33.一种用于预防或治疗酒精中毒的GLP-1激动剂。
34.一种根据实施方案33使用的GLP-1激动剂，其中所述GLP-1激动剂如实施方案7-32中任一项所定义。
35.一种用于预防或治疗药物成瘾的GLP-1激动剂。
36.一种根据实施方案35使用的GLP-1激动剂，其中所述GLP-1激动剂如实施方案7-32中任一项所定义。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒的GLP-1激动剂。
38.一种根据实施方案37使用的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂如实施方案7-32中任一项所定义。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗药物成瘾的GLP-1激动剂。
40.一种根据实施方案39使用的药物组合物，其中所述GLP-1激动剂如实施方案7-32中任一项所定义。
41.一种根据实施方案37使用的药物组合物，其中所述使用包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种药物。
42.一种根据实施方案41使用的药物组合物，其中所述治疗剂用于治疗酒精中毒并选自：双硫仑、氰胺钙、纳曲酮、纳美芬、阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮。
43.一种根据实施方案39使用的药物组合物，其中所述使用包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。
44.一种根据实施方案43使用的药物组合物，其中所述治疗剂用于治疗药物成瘾并选自：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
实施例
实施例 1. GLP-1 化合物的制备
上述化合物按照以下方法制备。按照制造商的指导方针，使用树脂(Rink酰胺，0.68 mmol/g Novabiochem 0.25 mmole)用AB1433A仪器产生一级序列。所有保护基均对酸不稳定，除了用于第37位的残基(FmocLys (ivDde)-OH, Novabiochem)，这允许对该赖氨酸而不是任何其它赖氨酸进行特异性脱保护。
将上文制备的包含GLP-1类似物氨基酸序列的树脂(0.25 mmole)置于手动振荡器/过滤装置中并用含2%肼的N-甲基吡咯烷酮处理(2x12 min，2x20 ml)，以去除Dde基团。用N-甲基吡咯烷酮洗涤树脂(4x20 ml)。将Fmoc-8-氨基-3,6-二氧辛酸(Neosystem FA03202) (相对于树脂的4个摩尔当量)溶于N-甲基吡咯烷酮/二氯甲烷(1:1，20ml)。加入羟基苯并三唑(HOBt) (相对于树脂的4个摩尔当量)和二异丙基碳二亚胺(相对于树脂的4个摩尔当量)，并将溶液搅拌15 min。将溶液加到树脂中，并加入二异丙基乙胺(相对于树脂的4个摩尔当量)。将树脂于室温振荡24小时。用N-甲基吡咯烷酮洗涤树脂(4x20 ml)。在振荡的同时向树脂中加入含20%哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液(3x20 ml，各10 min)。用N-甲基吡咯烷酮洗涤树脂(4x20 ml)。
将正十二烷酸(相对于树脂的4个摩尔当量)溶于N-甲基吡咯烷酮/二氯甲烷(1:1，20 ml)。加入羟基苯并三唑水合物(HOBt；H2O) (相对于树脂的4个摩尔当量)和二异丙基碳二亚胺(相对于树脂的4个摩尔当量)，并将溶液搅拌15分钟。将溶液加到树脂中，并加入二异丙基乙胺(相对于树脂的4个摩尔当量)。将树脂于室温振荡24小时。用N-甲基吡咯烷酮(2x20 ml)、N-甲基吡咯烷酮/二氯甲烷(1:1，2x20 ml)和二氯甲烷(2x20 ml)洗涤树脂。通过与三氟乙酸、水和三异丙基硅烷的混合物(95:2.5:2.5，15 ml)一起于室温搅拌180 min，从树脂上切下肽。将切下的混合物过滤并将滤液真空浓缩成油。用45 ml乙醚从此油中沉淀粗肽，并用45 ml乙醚洗涤3次。在填充有7μ C-18二氧化硅的20 mm x 250 mm柱上通过制备型HPLC纯化所述粗肽。将所述粗肽溶于5 ml含50%乙酸的水，用H2O稀释至20 ml并注入到柱上，然后用40%-60%的梯度(含0.1% TFA的CH3CN/水)以10 ml/min于40℃在50 min内洗脱。收集含肽流分。用水稀释洗脱液后将纯化的肽冻干。
HPLC：(方法A1)：RT=45.5 min LCMS: m/z = 792.9 (M+5H) 5+, 990.9 (M+4H) 4+, 1320.9 (M+3H) 3+计算的(M+H) + = 3959.9.
测试
当被给予在酒精和水之间选择的机会时，已显示大鼠喜好酒精。某些种系的大鼠为酒精依赖的并且在给予选择机会时消耗大量酒精。已发现，大鼠被给予在酒精和水之间进行选择时，与使用溶媒治疗的大鼠相比，使用利拉鲁肽的治疗显著降低大鼠的酒精摄入。
实施例 2 ：利拉鲁肽对正常 SPD 雄性大鼠的酒精消耗的影响
试验描述：
将正常雄性Sprague Dawley大鼠单独笼养并饲喂常规大鼠饲料。各大鼠均有权使用两个饮水瓶，其中一个含有水而另一个含有10%酒精饮料(来自ALDI®的稀释的Toffee酒)。使大鼠适应所述酒精饮料达至少一周。使用BIOdaq食物和水摄取监测系统http://www.biodaq.com/®在线连续记录水和酒精饮料的消耗。
基于每天24 h记录基础的水和酒精饮料消耗。在该消耗稳定之后，在24 h时期内记录水和酒精饮料的消耗。将大鼠分成2组，第一组分配为接受溶媒，第二组分配为接受利拉鲁肽。使用溶媒或利拉鲁肽溶液对大鼠进行皮下给药(通过Novopen®给予0.3 mg/ml)。给予利拉鲁肽的大鼠接受30 µg/kg利拉鲁肽。在注射后记录水和酒精消耗达24 h。在给予溶媒和利拉鲁肽之前和之后比较24 h累计的水和酒精溶液消耗。
结果：
结果在表1中显示。在用溶媒治疗之后，未在24 h水和酒精摄取上发现差异。相比之下，使用利拉鲁肽的治疗显著且选择性地减少酒精饮料而非水的摄取。
表1.给予溶媒或利拉鲁肽的鼠中在24 h内的累计流体摄取(g)
根据上述教导，本发明的大量修改和变动为有可能的。因此要理解，在随附权利要求的范围内，本发明可以除本文具体描述之外的其它方式来实施。具体而言，虽然已在本文中说明并描述了本发明的某些特征，但对本领域技术人员而言目前将想到许多修改、替换、改变和等同物。因此要理解，随附权利要求意图涵盖落入本发明的真实精神之内的所有这类修改和改变。

Claims (12)

1.一种用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂。
2.根据权利要求1的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂，例如
a)用于预防或治疗酒精中毒，所述治疗剂选自：
a.双硫仑、氰胺钙、纳曲酮、纳美芬、阿坎酸和苯二氮杂 类例如地西泮；或
b)用于预防或治疗药物成瘾，所述治疗剂选自：
a.兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；
b.镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；
c.阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；
d.阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂为GLP-1肽，例如包含不多于15个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基的GLP-1肽，或者包含不多于10个与GLP-1(7-37)相比经置换、添加或缺失的氨基酸残基的GLP-1肽。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂
a)为DPPIV保护的GLP-1肽；
b)为经DPPIV稳定的；
c)在第8位上包含Aib残基。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂选自利拉鲁肽、索马鲁肽、他司鲁肽、阿必鲁肽和dulaglitide，例如利拉鲁肽。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂具有在人中至少10小时的体内血浆消除半寿期。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述GLP-1激动剂具有慢性血浆暴露。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物成瘾包括对选自以下药物的成瘾：兴奋剂，例如苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因和咖啡因；镇静剂和催眠药，例如酒精、巴比妥类和苯二氮杂类；阿片和类阿片镇痛剂，例如吗啡和可待因；阿片制剂，例如海洛因和全合成类阿片制剂，例如美沙酮。
9.一种用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的GLP-1激动剂，其中所述GLP-1激动剂可如前述权利要求中任一项所定义。
10.一种根据权利要求9使用的GLP-1激动剂，其中所述使用包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种药物，所述另一种药物任选如权利要求2中所定义。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的GLP-1激动剂，其中所述GLP-1激动剂可如前述权利要求中所定义。
12.一种根据权利要求11使用的药物组合物，其中所述使用包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的GLP-1激动剂并同时或序贯地给予另一种药物，所述另一种药物任选如权利要求2中所定义。
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