CN115671107A - 用于解酒的复方药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的用于解酒的复方药物组合物，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。本发明发现阿片受体拮抗剂，与热休克蛋白激动剂协同用于预防及治疗酒精中毒和酒精依赖综合症，比阿片受体拮抗剂的药物单独使用具有疗效更好、不良反应小、服用剂量小、依从性好等。
Description
技术领域
本申请属于神经系统疾病领域，具体地，本申请提供了一种包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的用于解酒的复方药物组合物。
背景技术
急性酒精中毒诊治共识急性酒精中毒已成为急诊科最常见的中毒之一，无论国内还是国外，发病均呈上升趋势。虽然急性酒精中毒的直接病死率不高，但考虑其庞大群体，并成为多种急症的诱发因素，故应对其危害健康予以重视。我国尚无酒精中毒和酒精依赖的流行病学资料，急性酒精中毒和酒精依赖的诊治也无统一规范。
酒精依赖症(alcohol dependence symbol，ADS)系指由于长时间、大剂量滥用酒精导致中枢神经系统中毒的复发性、慢性脑病，其特征以精神和生理均对酒精产生依赖为主，临床表现为强迫性饮酒体验、对酒精耐受性增加、停饮后产生戒断综合征，包括震颤、一过性幻觉、癫痫发作等，严重影响患者的学习和生活能力。研究发现，ADS预后具有高复发率的特征，患者经脱瘾治疗后一年内复饮率可达32%～65%。ADS患者经脱瘾治疗后发生复饮可能与患者的生理、心理、家庭及社会环境等多种因素相关。既往有大样本调查研究证实负性生活事件及患者抑郁特征是复饮发生的重要原因，并据此建立防复饮干预技术。
FDA于1996年批准纳曲酮治疗酒精依赖综合症，纳洛酮在我国应用于酒精中毒，并非酒精依赖综合症。
替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特等药物是胃黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作用，对各种因素引起的溃疡及胃黏膜病变有较强的抗溃疡作用和对胃黏膜病变的改善作用。临床上应用于治疗各种原因引起的胃溃疡及慢性胃炎、非甾体类抗炎药诱发的胃黏膜损伤及与抑酸剂联合使用治疗消化道溃疡等。并没有用于预防及治疗酒精依赖综合症的应用。替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特等药物为热休克蛋白激动剂，具有诱导热休克蛋白HSP70、HSP60等过量表达的作用，热休克蛋白是一类当机体在各种应激反应时大量合成的内源性保护蛋白家族，在心、脑等重要脏器的保护或修复中有着重要作用。HSP可通过提高细胞对损害因子的适应性，促进变性蛋白、损伤蛋白质的修复或加速其降解和清除、协同免疫、抑制氧化损伤、调节胃黏膜血流等机制发挥作用。
发明内容
本发明发现阿片受体拮抗剂纳洛酮、纳曲酮与热休克蛋白激动剂替普瑞酮或谷氨酰胺联合用于预防及治疗酒精中毒和酒精依赖综合症，有疗效好、不良反应小、服用剂量小、依从性好等优点。
一方面，本申请提供了一种用于解酒的复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
另一方面，本申请提供了复方药物组合物在制备解酒用药物中的用途，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
另一方面，本申请提供了非治疗目的的解酒方法，所述方法包括向对象施用复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
进一步地，所述复方药物组合物中的阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为0.1-100：10-1000。
进一步地，所述复方药物组合物为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
进一步地，其中阿片受体拮抗剂为纳曲酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或谷氨酰胺。
进一步地，阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:5-200。
进一步地，其中阿片受体拮抗剂为纳洛酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或者谷氨酰胺。
进一步地，阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:1-50。
进一步地，所述复方药物组合物中包含重量比例为1:4000的纳曲酮和谷氨酰胺，或者重量比例为1:25的纳洛酮和谷氨酰胺。
本申请中的复方药物组合物的活性成分可以仅由阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂组成，也可以包括除阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂之外的其他活性成分，如已知的解酒/酒精成瘾的治疗药物。活性成分在复方药物组合物中的重量比例可选1-99%。
本申请的解酒方法除用于人之外，也可以用于动物。除治疗目的之外，也可以用于非治疗目的，非治疗目的包括但不限于动物模型制备、药物机理研究等。
除上述片剂、胶囊剂和颗粒剂外，本申请的复方药物组合物也可以使用本领域已知或者研究中的剂型、如口服液、口含剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、滴剂、滴丸剂、针剂、皮下缓释剂等。其中所用的辅料本领域技术人员可以根据剂型和所需性能常规选用，包括但不限于溶剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、湿润剂、包衣剂等。作为例子，适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
本发明的复方药物组合物可以采用制剂学常规技术制备，如以活性成分为原料，加入一定数量的药物可接受的载体，混合均匀，根据剂型的特点，制备成片剂，胶囊，颗粒剂等。
具体实施方式
实施例1纳曲酮与替普瑞酮、谷氨酰胺或瑞巴派特组合对急性酒精性昏迷促醒的影响
材料：
纳曲酮、替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特均由我公司合成室合成。Wistar大鼠，雄性，体重200g±20g，由重庆医科大动物研究中心提供，1409型液闪记录仪，LKB公司，计数效率36%。
大鼠急性酒精中毒模型的建立：
参照余柳燕等，醒脑静联合纳洛酮对急性酒精性昏迷大鼠的促醒作用研究中国民族民间医药，2022年，第31卷，第21期制备模型。除空白组外，其余各组采用32%乙醇以17.8mL/kg剂量腹腔注射，复制急性酒精中毒大鼠昏迷模型，大鼠翻正反射消失后给予上述剂量的药物治疗，并采用RCS(rat coma scale，RCS)方法进行昏迷评分，评价醒脑静联合纳洛酮用药的促醒作用；
表1大鼠昏迷评分表（RCS）
评分内容包括眼睑刺激反应、脑干反射、翻正反射、听觉刺激以及胡须运动等方面，评分为0～3分时判断大鼠进入昏迷状态；评分为10～13分时判断大鼠为清醒状态。
分组：
将大鼠随机分为7组，每组8只，分别为空白对照组、乙醇对照组、和实验组，其中实验组分为A组（纳曲酮组）、B组（替普瑞酮组）、C组（纳曲酮+替普瑞酮组）、D组（纳曲酮+谷氨酰胺组）、E组（纳曲酮+瑞巴派特组）；
每组8只，除空白对照组外，其余各组采用32%乙醇以17.8mL/kg剂量腹腔注射，复制急性酒精中毒昏迷大鼠模型，造模后随即于灌胃给药。在造模给药后，采用RCS表(表1)对各组大鼠进行昏迷评分。每隔30min进行一次评分，评分直到第5h，动物基本苏醒后，停止评分。
试验方法：
空白对照组：皮下注射生理盐水2ml。
实验组：
32%乙醇以17.8ml·kg-1剂量腹腔注射，A组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃5mg·kg-1的纳曲酮，B组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃替普瑞酮（50mg·kg-1），C组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和替普瑞酮（50mg·kg-1），D组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和谷氨酰胺（500mg·kg-1），E组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和瑞巴派特（0.5g·kg-1）。
实验结果：
见表2：
表2 急性酒精性昏迷大鼠的促醒结果（n=8）
本实验记录了急性酒精性昏迷大鼠的促醒过程，实验结果显示：C组（纳曲酮和替普瑞酮）D组（纳曲酮和谷氨酰胺）的促醒时间率略优于E组（纳曲酮和瑞巴派特），明显短于乙醇组和B组（单独使用替普瑞酮组），比A组（单独使用纳曲酮组）也有明显改善。
实施例2纳洛酮与替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特的组合对急性酒精性昏迷促醒的影响
大鼠急性酒精中毒模型的建立：
参照余柳燕等，醒脑静联合纳洛酮对急性酒精性昏迷大鼠的促醒作用研究中国民族民间医药，2022年，第31卷，第21期制备模型。除空白组外，其余各组采用32%乙醇以17.8mL/kg剂量腹腔注射，复制急性酒精中毒大鼠昏迷模型，大鼠翻正反射消失后给予上述剂量的药物治疗，并采用RCS(rat coma scale，RCS)表1的方法进行昏迷评分，评价醒脑静联合纳洛酮用药的促醒作用；
分组：
将大鼠随机分为7组，每组8只，分别为空白对照组、吗啡对照组、和实验组，其中实验组分为A组（纳洛酮组）、B组（谷氨酰胺组）、C组（纳洛酮+替普瑞酮组）、D组（纳洛酮+谷氨酰胺组）、E组（纳洛酮+瑞巴派特组）；
每组8只，除空白对照组外，其余各组采用32%乙醇以17.8mL/kg剂量腹腔注射，复制急性酒精中毒昏迷大鼠模型，造模后随即于灌胃给药。在造模给药后，采用RCS表(表1)对各组大鼠进行昏迷评分。每隔30min进行一次评分，评分直到第5h，动物基本苏醒后，停止评分。
试验方法：
空白对照组：皮下注射生理盐水2ml。
实验组：
32%乙醇以17.8ml·kg-1剂量腹腔注射，A组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃20mg·kg-1的纳洛酮，B组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃谷氨酰胺（500mg·kg-1），C组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳洛酮（20mg·kg-1）和替普瑞酮（50mg·kg-1），D组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳洛酮（20mg·kg-1）和谷氨酰胺（500mg·kg-1），E组在腹腔注射17.8ml·kg-1乙醇造模后灌胃的纳洛酮（20mg·kg-1）和瑞巴派特（0.5g·kg-1）。
实验结果：
见表3：
表3 急性酒精性昏迷大鼠的促醒结果（n=8）
本实验记录了急性酒精性昏迷大鼠的促醒过程，实验结果显示：C组（纳洛酮和替普瑞酮）、D组（纳洛酮和谷氨酰胺）的促醒时间率短于E组（纳洛酮和瑞巴派特），明显短于乙醇组和B组（单独使用谷氨酰胺组），比A组（单独使用纳曲酮组）也有明显改善。
实施例3复方药物组合物制剂
（1）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)胶囊剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（2）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)片剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（3）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)颗粒剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（4）纳曲酮（50mg）+L-谷氨酰胺(20g)颗粒剂
将纳曲酮、L-谷氨酰胺、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（5）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)胶囊剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（6）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)片剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（7）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)颗粒剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，分装制成颗粒剂。
（8）纳洛酮（20mg）+替普瑞酮(50mg)胶囊剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（9）纳洛酮（20mg）+替普瑞酮（50mg）片剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（10）纳洛酮（20mg）+替普瑞酮（50mg）颗粒剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（11）纳洛酮（20mg）+L-谷氨酰胺（20g）颗粒剂
将纳洛酮、L-谷氨酰胺、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（12）纳洛酮（40mg）+瑞巴派特(100mg)胶囊剂
将纳洛酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（13）纳洛酮（40mg）+瑞巴派特(100mg)片剂
将纳洛酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（14）纳洛酮（20mg）+瑞巴派特(100mg)颗粒剂
将纳洛酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，分装制成颗粒剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.用于解酒的复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
2.复方药物组合物在制备解酒用药物中的用途，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
3.非治疗目的的解酒方法，所述方法包括向对象施用复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述复方药物组合物中的阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为0.1-100：10-1000。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述复方药物组合物为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其中阿片受体拮抗剂为纳曲酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或谷氨酰胺。
7.根据权利要求6所述的用途，其中阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:5-200。
8.根据权利要求4或5所述的用途，其中阿片受体拮抗剂为纳洛酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或者谷氨酰胺。
9.根据权利要求8所述的用途，其中阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:1-50。
10.根据权利要求2或5所述的用途，其中所述复方药物组合物中包含重量比例为1:100的纳曲酮和谷氨酰胺，或者重量比例为1:25的纳洛酮和谷氨酰胺。
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