JP2007254470A - 慢性疼痛の治療のためのテルグリド／プロテルグリド - Google Patents

Abstract

【課題】慢性疼痛状態の予防、治療のための薬剤の提供。
【解決手段】慢性疼痛状態の予防、治療のためのテルグリド及びプロテルグリドの使用であり、広範囲の疼痛状態に効能があり、当該分野で知られている薬剤よりも相当に副作用が少なく、線維筋痛および慢性疼痛状態の治療のための薬剤として、薬学的処方物当たり０．１〜３．０ｍｇの用量範囲のテルグリド、及び／又は薬学的処方物当たり０．００２〜０．５ｍｇの用量範囲のプロテルグリドを含む薬学的組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、慢性疼痛状態の予防および／または治療のためのテルグリドおよびプロテルグリドの使用、ならびにテルグリドおよび／またはプロテルグリドを含み、必要に応じてオピエート鎮痛剤を共に含む薬学的組成物に関する。

急性疼痛は、生物にとって警告信号の役割をなし、迅速な予防反応および防御反応に導く。強い急性疼痛の刺激は、持続的な機能変化および構造変化を短時間で引き起こし得、それは刺激の伝達および処理を持続的な様式に変える。その結果、無用な慢性疼痛となる。

疼痛が３カ月〜６カ月より長く続くと、慢性疼痛といわれる。それらの原因は、悪性腫瘍、あるいはリウマチ病などの難病であり得る。しかし、疼痛と、障害またはもともと疼痛を引き起こした疾患との間の関係が特定できないことが多くなっているか、あるいはもともとの障害はもはや改善できない。さらに、ストレスまたは気候変動のような種々の環境の影響が疼痛のきっかけとなり得、または疼痛を増強させ得る。慢性疼痛は、しばしば痛みのさまざまな形を包含して表れる。

背痛（特に、椎間板ヘルニア、神経根圧迫症候群の結果）、頭痛（特に、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛）、リウマチ痛（特に、関節炎、線維筋痛）、神経痛（特に、三叉神経痛、帯状ヘルペス）、腫瘍関連疼痛（特に、脳腫瘍、骨転移）、変性性疼痛（特に、骨粗鬆症、関節症）、および幻肢痛（特に切断術後、神経叢損傷）は、慢性疼痛の最も頻繁に起こる態様といわれている。

慢性疼痛は、しばしば数年間あるいは数十年間続く。慢性疼痛を患う患者は、しばしば情緒障害になる。多くの疼痛患者は、不活発で無関心になる；彼らは、絶望的および自暴自棄であり、不安感および憂鬱を訴え、自分自身の自己評価を限定している。このような精神的な症状は、腸関連の障害（下痢症あるいは便秘）、神経性膀胱、立ち眩み、呼吸困難、動悸、または胸部の圧迫感などのちょうど全身のはっきりとしない身体不調のような慢性化の警告となる兆候である。

末梢神経系および中枢神経系の種々のメカニズムが、慢性疼痛が生じることに関係している。慢性疼痛状態が生じる過程での末梢の疼痛知覚に関する限り、痛覚線維の感作およびそれらの局所的な過興奮は、関係する実質的な発症メカニズムである。他の発症メカニズムは、疼痛信号の増強がより長く続くこと、および脊髄領域に通常無症候性の神経線維が追加されて疼痛知覚がより大きな空間的な広がりを生じることを含む。最終的に、末梢から脳に到達する疼痛電位が増大し、疼痛知覚の増強および疼痛プロセシングの長期的変化の点で、信号伝達の変化をもたらす。

たとえ数分間しか続かない場合でも、強い疼痛刺激は、持続的な構造変化および機能変化をもたらし得、それは疼痛刺激の伝達およびプロセシングを増大する。これらの手順は、すべてのより複雑な神経学習過程で観察される細胞活動に類似するので、同様に疼痛記憶と呼ばれる。上記のような状況において、用語疼痛記憶は、神経系が、発生した疼痛刺激に対して、疼痛プロセシング系全体を介して記憶痕跡を生じさせ得ることを包含する。

このような状況において、脳に存在するある種の核が、疼痛プロセシングの重要な機能を有している。側坐核は、体からの上行性疼痛インパルスに関する限り、疼痛刺激の伝達および判定のための中枢スイッチ点として働く。同様に、縫線核は、下行性疼痛信号の伝達および調節に重要な役割を有する。

多くの薬剤が、慢性疼痛の治療のために利用される：非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および非オピエート鎮痛剤は、疼痛薬物療法のために最もよく使用される薬剤である。ＮＳＡＩＤは、鎮痛特性、消炎特性、および解熱特性を有し、そして軽度から中程度の疼痛の治療に用いられる。中程度から重度の疼痛の治療には、例えば、アスピリン、パラセタモール、またはＣＯＸ−Ｉ／ＩＩ阻害剤などの他の非オピエート鎮痛剤が、オキシコドンおよびヒドロコドンのようなオピオイドと組み合わせてよく用いられる。モルヒネ、フェンタニル、メタドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、およびメペリジンなどのオピエート剤は、重度の疼痛の治療に用いられる。

しかし、上記の代表例は、しばしば部分的な鎮痛緩和を確保するのみであり、それらの効能を短期間で失い、そしてしばしば重篤な副作用を伴う。このような状況において、特にＮＳＡＩＤおよびオピエート剤について述べると、両クラスの活性剤とも、重篤な副作用を有する。胃腸疾患および潰瘍、腎障害、および超過敏反応が、ＮＳＡＩＤを用いる治療の副作用として記載されている。便秘などの胃腸に関する副作用に加えて、眠気、吐気、錯乱、呼吸抑制、効能の損失、および身体的または精神的な嗜癖のような中枢神経系によって媒介される一連の作用が、例えば、モルヒネおよびオキシコドンなどの中枢神経系に作用を及ぼすオピエート剤の不利点といえる。

したがって、広範囲の疼痛状態に効能があり、副作用が最小であるまたは副作用がなく、そして耐性あるいは身体的または精神的な嗜癖を生じない、より効果的な鎮痛活性剤が、いっそう求められている。

したがって、本発明の目的は、症状に効果的に作用し、そして当該分野で知られている薬剤よりも相当に副作用が少ない、線維筋痛および慢性疼痛状態の治療のための薬剤を提供することである。

この目的は、独立請求項の技術的な教示によって解決される。本発明の他の有利な態様、局面、および詳細は、従属請求項、明細書の記載、および実施例からもたらされる。

本発明は、慢性疼痛または慢性疼痛状態の予防および治療用の薬剤を調製するためのテルグリドまたはプロテルグリド、あるいはテルグリドとプロテルグリドとの組み合わせの使用を開示する。

驚くべきことに、本発明によれば、テルグリドまたはプロテルグリドが、パーキンソン病、不穏下肢症候群、および高プロラクチン血症に対するこれらの活性剤の公知の効果に加えて、慢性疼痛状態の治療に特に効果的であることが見出された。この効果は、いかなる副作用も伴うことなく、あるいは吐気、嘔吐、および立ち眩みを引き起こすなどの副次的な一過性の副作用を伴うのみで、十分に受容可能な用量範囲内で実現される。さらに、本発明となる物質では、睡眠のプロフィールおよび質に対するネガティブな効果がないといえる。それは、ほとんど副作用を伴わない慢性疼痛状態の治療を可能にする。

特に、持続性筋骨格系疼痛および持続性内臓痛の場合において、テルグリドおよびプロテルグリドは、非常に効果的であることを示した。

したがって、本発明によれば、これらの２つの化合物は、持続性背痛、椎間板ヘルニアまたは神経根圧迫症候群の結果のような背痛、持続性頸痛、持続性肩痛、持続性関節痛、リウマチ痛、関節炎、線維筋痛、および慢性疲労症候群の治療に適している。線維筋痛が特に好ましい。

慢性疲労またはウイルス感染後疲労症候群としても知られる慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、無力になるような精神的および身体的な消耗あるいはそれぞれの被消耗性、および各個体で異なる他の消耗症状を示す。この消耗は、慢性疲労症候群といわれるには少なくとも６カ月間は続き、そして以前の習慣的な動作状態に比べて重度の動作状態の低下をもたらし、事実、患者が普通の生活をすることを妨害する。

さらに、テルグリドおよびプロテルグリド、ならびに両者の組み合わせは、頭痛および片頭痛の予防および治療に非常に適している。予防上あるいは頭痛および片頭痛の最初の兆候に際して、テルグリドまたはプロテルグリドを小用量使用することで、これらの苦痛をかなり緩和する。そしてある場合には数時間内で緩和する。

さらに、これらの物質、テルグリドおよびプロテルグリドは、月経前症候群に関連する疼痛、乳房痛、大腸過敏症に関連する胃痛、およびカルチノイド症候群に関連する疼痛の予防および治療に非常に適している。さらに、変性性疼痛、骨粗鬆症、関節症、および幻肢痛（例えば、切断術後あるいは神経叢損傷）は、テルグリドおよび／またはプロテルグリドで治療し得る他の痛みのタイプである。

本発明によれば、これらの２つの活性剤はまた、神経痛、三叉神経痛、帯状ヘルペス、ヘルペス後神経痛、ならびに神経因性疼痛および腫瘍関連疼痛に関連する疼痛またはそれぞれの疼痛状態を処理するために使用され得る。腫瘍関連疼痛は、特に脳腫瘍または骨転移によって引き起こされる。

本発明の別の局面は、テルグリドとオピエート鎮痛剤との組み合わせ、またはプロテルグリドとオピエート鎮痛剤との組み合わせ、あるいはテルグリドおよびプロテルグリドとオピエート鎮痛剤との組み合わせに関し、ならびに本明細書に記載された徴候の予防および治療のためのこの組み合わせの使用に関する。

テルグリドと少なくとも１種のオピエート鎮痛剤との組み合わせ、またはプロテルグリドと少なくとも１種のオピエート鎮痛剤との組み合わせ、あるいはテルグリドおよびプロテルグリドと少なくとも１種のオピエート鎮痛剤との組み合わせは、この少なくとも１種のオピエート鎮痛剤の望ましくない副作用が減少する、あるいはこの少なくとも１種のオピエート鎮痛剤の活性が増加され、それぞれ単独の化合物よりも効果的であることが示された。

特に、以下の化合物がオピエート鎮痛剤として記載され得る：ジヒドロコデイン、トラマドール、モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、およびフェンタニル。

本発明に従う適用は、身体的または精神的な嗜癖を生じず、そして数カ月にわたる投与の場合においても効力の損失が観察されないため、連続的な適用に適している。さらに、テルグリドおよびプロテルグリドの両者は、たとえ一旦疼痛の発現が抑制されて適用を中止した場合であっても、疼痛が再発した場合に同程度の効力で使用され得ることが示された。

本発明に従う物質は、ドーパミン性神経伝達物質系、セロトニン性神経伝達物質系、およびノルアドレナリン性神経伝達物質系に関して述べると、幅広い範囲の活性によって特徴付けられる。これらの活性剤において、１つの分子が、別の中枢神経疼痛伝達系に関連する別の有効成分と組み合わせられる。まさに本発明に従う物質におけるこの組み合わせの特徴は、高い治療効力のために極めて重要であると考えられる。同時に、この組み合わせは、患者の気分、認識能力、および日周活動に対してポジティブな効果を有する。患者の総合的な健康状態に対する驚くべきポジティブな効果、睡眠の質の改善、および活性剤の良好な薬物耐性は、患者の良好な服薬遵守にとって有利であり、そして本発明に従う活性剤を使用する治療の成功に大きく寄与する。

本発明の別の局面は、テルグリド若しくはプロテルグリド、またはテルグリドとプロテルグリドとの組み合わせ、あるいはそれらの薬理学的に受容可能な塩に加えて、少なくとも１つの薬理学的に受容可能なキャリア、助剤、および／または溶媒を含む薬学的組成物に関する。

さらに、薬学的組成物は、さらに少なくとも１種のオピエート鎮痛剤を含むことが好ましい。この少なくとも１種のオピエート鎮痛剤は、テルグリドおよび／またはプロテルグリドと一緒に１つの単一の生薬処方物に含まれ得るか、あるいはテルグリドおよび／またはプロテルグリドを含む処方物とは独立して適用され得る第２の生薬処方物として存在し得る。さらに、薬学的組成物において２つの処方物を存在させることは、テルグリドおよび／またはプロテルグリドのオピエート鎮痛剤に関する濃度がよりうまく調節できる、またはそれぞれに変更できる、あるいはオピエート鎮痛剤を完全に使用中止にできるため、好ましい。

これらの薬学的組成物は、好ましくは薬学的処方物当たり０．１〜３．０ｍｇの用量範囲のテルグリド、または薬学的処方物当たり０．００２〜０．５ｍｇの用量範囲のプロテルグリドを含む。薬学的処方物がテルグリドおよびプロテルグリドの両者を含む場合、テルグリドは０．１〜３．０ｍｇ、およびプロテルグリドは０．００２〜０．５ｍｇの用量範囲が好ましい。

薬学的組成物は、丸剤、錠剤、腸溶錠、フィルム錠、層錠剤、経口投与のための徐放性処方物、糖衣錠、座剤、ゲル剤、クリーム剤、シロップ剤、吸入用散剤、顆粒剤、乳剤、分散液、マイクロカプセル、マイクロ処方物、ナノ処方物、リポソーム処方物、カプセル、腸溶カプセル、粉末剤、粉末混合物、微結晶処方物、吸入用噴霧剤、ドロップ剤、点鼻剤、経鼻噴霧剤、エアロゾル剤、アンプル剤、液剤、ジュース剤、懸濁剤、輸液剤、または注射剤の形態で好ましく提供される。カプセル、糖衣錠、腸溶処方物、ジュース剤、懸濁剤、座剤、液剤、注射剤、および顆粒剤が好ましい。

好ましくは、薬学的組成物は、吸入に、あるいは静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、口内投与、経皮（percutaneous）投与、皮下投与、皮膚粘膜投与、経口（oral）投与、経口（peroral）投与、腰部（lumbar）投与、直腸内投与、経皮（transdermal）投与、局所投与、皮内（intradermal）投与、胃内投与、または皮内（intracutaneous）投与に適している。

例えば、乳糖、澱粉、ソルビトール、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコールなどが、薬理学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。散剤および錠剤は、５〜９５％までがこのようなキャリアで構成され得る。

さらに、澱粉、ゼラチン、天然糖、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴムまたはグアーゴムなど）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスが、結合剤として使用され得る。ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどは、滑沢剤として供され得る。

さらに、崩壊剤、着色剤、香料、および／または結合剤が、薬学的組成物に添加され得る。

流体処方物は、液剤、懸濁剤、噴霧剤、および乳剤（例えば、注射剤のための水系注射液剤または水−ポリエチレングリコール系注射液剤など）を含む。

座剤の調製のために、低融点ワックス、脂肪酸エステル、およびグリセリドが好ましく用いられる。

カプセルは、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたは変性澱粉から製造される。

澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ粉、カラヤ、グアー、トラガカントなど）、および寒天、ならびにセルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースなど）、そしてアルギン酸塩、粘土鉱物およびベントナイトが、崩壊剤として使用され得る。これらの成分は、２〜３０質量％の量で使用され得る。

ショ糖、澱粉（とうもろこし、米、または芋由来）、天然ゴム（アラビアゴムなど）、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、および無機化合物（ケイ酸マグネシウムアルミニウムのような）が、結合剤として添加され得る。結合剤は、１〜３０質量％の量で添加され得る。

ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムなど）、ステアリン酸、高融点ワックス、および水溶性滑沢剤（塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなど）、およびアミノ酸（ロイシンなど）が、滑沢剤として使用され得る。このような滑沢剤は、０．０５〜１５質量％の量で使用され得る。

（実施例１：線維筋痛の場合のテルグリドの適用）
線維筋痛を患う３６歳の患者をテルグリドで治療した。

患者は、四肢の慢性疼痛を訴え、そして胃痛、および消耗および疲労が絶え間なく続くことを訴えていた。苦痛は、数ヶ月間持続していた。テルグリドで治療する前に、行った治療はなかった。

患者を１日量３ｍｇのテルグリドで治療した。朝および夕方に１回量１．５ｍｇで投与した。この治療は徐々に行った。２週間にわたって、１日量を最初の０．２５ｍｇから次第に３ｍｇまで増加させた。

治療を２５週間にわたって行い、そして患者の状態を１週間毎に評価した。ちょうど１０週後、状態は、特に、視覚的アナログスケールで記録した四肢の疼痛および胃痛について、目に見えて改善した。

１７週後、この慢性状態の疲労および消耗は、ほぼ認められなかった。そして患者によれば、疾患の発症以前の通常の動作状態に回復した。

（実施例２：線維筋痛の場合のプロテルグリドの適用）
線維筋痛を患う２９歳の女性患者をプロテルグリドで治療した。

患者は、胃の悩み、胃痛、胸の痛みを訴え、そして乳房のはれ、および消耗および疲労が絶え間なく続くことを訴えていた。苦痛は、約１年間持続していた。プロテルグリドで治療する前に、行った治療はなかった。

患者を１日量０．５ｍｇのプロテルグリドで治療した。朝および夕方に投与した。この治療は徐々に行った。２週間にわたって、１日量を最初の０．０５ｍｇから次第に０．５ｍｇまで増加させた。

治療を３３週間にわたって行い、そして患者の状態を１週間毎に評価した。ちょうど１２週後、状態は改善した。特に、胸の痛みが改善した。さらに、はれの減少を観察できた。

２０週後、この慢性状態の疲労および消耗ならびに胃痛がほとんどなくなり、３０週後、患者は、疾患の発症前と同じ状態になった。

（実施例３：乳房痛／月経前症候群の場合のテルグリドの適用）
月経前症候群に起因する乳房痛および胃痛を患う３４歳の患者をテルグリドで治療した。検査分析では、この女性のプロラクチンの血中濃度は正常範囲内にあることを示した。周期の中期に治療を開始した。１日に２回、０．５ｍｇのテルグリドを含む錠剤を３カ月間にわたって患者に投与した。疼痛の重度を視覚的アナログスケールで観察した。治療中、胸部および胃部の痛みが減少し、患者は、追加の痛み止めの投与を中止することができた。さらに、患者は、かなり改善された全身状態および生活の喜びを報告した。副作用は、観察されなかった。治療から数カ月間、患者は、無症状であった。

（実施例４：片頭痛の予防のためのテルグリドの適用）
１カ月間に平均４回の片頭痛を患う６５歳の患者をテルグリドで治療した。患者を１日量２ｍｇのテルグリドで治療した。朝および夕方に１回量１ｍｇで投与した。この治療は徐々に行った。２週間にわたって、１日量を最初の０．２５ｍｇから次第に２ｍｇまで増加させた。患者を２４週間にわたって治療した。片頭痛発作の頻度、期間、および重度を日程表に記録した。治療を開始してから４週間以内で、片頭痛発作の頻度が４０％減少し、そして発作期間は治療前の累積１２日からテルグリド治療中の８日までに減少したことが示され得た。テルグリドを用いた治療中には、痛み止めの消費量は、４６％減少した。テルグリド治療の副作用は、観察されなかった。患者は、全身状態の改善を報告した。

（実施例５：糖尿病性神経障害）
約１５カ月前、２型糖尿病を１０年間患う５６歳の女性患者に、糖尿病性神経障害の臨床診断を下した。患者を１日当たり３×５０ｍｇのアミトリプチリンで治療した。診察の時点で、患者は、灼熱感、ずきずきするまたは刺すような痛み、および不快な蟻走感を伴う疼痛状態を訴え、主に足であること、そして夜中に痛みが増加することを訴えていた。０＝疼痛なしから１０＝最大の疼痛の強さまでの数値評定法において、患者は、平均疼痛値を平均で８〜９と報告した。

テルグリド（０．５ｍｇ、１日２回）で治療中、患者の疼痛状態および全身状態は、すぐに改善した（評価法で平均疼痛値は２〜３）。テルグリド治療の副作用は、観察されなかった。テルグリドを用いた継続治療下では、効力の喪失の兆候は観察されなかった。

（実施例６：ヘルペス後神経痛）
標準体重の６５歳の患者が、胸の皮膚の部分にひどい灼熱感および疼痛を訴えていた。帯状ヘルペスの既往歴があったが、それは発疹および疥癬の発症後、治療したのみであった。アミトリプチリン（３×５０ｍｇ／日）およびその後、ガバペンチン（１日量：１５００ｍｇ）を用いた疼痛の治療は、短期改善にすぎず、その後１０日以内に、かなりの疼痛の悪化をもたらした。

テルグリド（０．５ｍｇ、１日３回）の投与中、疼痛の表れは、迅速かつ継続的に改善した。副作用は、観察されなかった。３カ月後、無治療期間を加えて、テルグリドの１日量を徐々に減少させた。すると、疼痛がすぐに増加した。

（実施例７：腫瘍関連疼痛）
膵臓癌を患う６２歳の癌患者は、骨転移の進行から生じる骨痛を訴えていた。患者をイバンドロネートで治療した。さらに治療をイブプロフェン、アセトアミノフェン、およびデシプラミンで行った。この治療では、短期間で痛みは緩和したが、その緩和は数週間以内にかなり減少した。テルグリド（０．５ｍｇ、１日２回）の治療の開始後、患者の疼痛状態は減少し、そして健康が継続的に改善した。副作用は、観察されなかった。

（実施例８：椎間板ヘルニア）
２年前から、患者（４３歳）は、下位腰部（Ｌ５−Ｓ１）において椎間板ヘルニアを患っており、それはＬ４−Ｌ５にまで及んでいた。慢性疼痛をオキシコドン初期量２×１０ｍｇで治療し、そして用量を１日当たり２×４０ｍｇに増加した。治療中、疼痛強度はかなり減少した。治療を長く続ける程、便秘に起因する訴えが増え、最終的にはオキシコドンの用量を２×２０ｍｇ／日に減少する必要があった。これは、患者の主観的な疼痛強度の増加に関連していた。テルグリド（２×０．５ｍｇ／日）との共用治療中、患者はほとんど完全に疼痛がなくなった。また便秘の症状は完全になくなった。慢性の治療中、テルグリドを用いた治療は、依然として効果的であった。

（実施例９：片頭痛予防）
４７歳の患者は、平均３〜８時間続く１ヶ月当たり平均４〜５回の発作を有する片頭痛を患っていた。発作中の急性疼痛の治療として、５０ｍｇの用量のスマトリプタンを経口投与した。片頭痛予防の目的で、患者を、１日当たり２００ｍｇの用量のトピラメートで治療した。投薬中、片頭痛活性の減少は観察されなかった。３カ月後、吐気および体重減少のため投薬を中止した。

テルグリド（２×０．２５ｍｇ／日）の投与中、６週間以内に、疼痛発作の回数は、１回の疼痛発作のみとかなり減少し、疼痛強度も低くなった。また、患者の健康は、治療開始後２週間以内に改善した。副作用は観察されなかった。無治療期間を加えて、テルグリドの治療を中止すると、片頭痛が再度表れた。

Claims (11)

1. 慢性疼痛または慢性疼痛状態の予防および／または治療用の薬剤を調製するためのテルグリド若しくはプロテルグリド、またはテルグリドとプロテルグリドとの組み合わせ、あるいはそれらの薬理学的に受容可能な塩の使用。
2. 持続性筋骨格系疼痛および持続性内臓痛の治療用の薬剤を調製するための請求項１に記載の使用。
3. 持続性背痛、持続性頸痛、持続性肩痛、持続性関節痛、および線維筋痛の治療用の薬剤を調製するための請求項２に記載の使用。
4. 月経前症候群に関連する疼痛、乳房痛、大腸過敏症に関連する胃痛、およびカルチノイド症候群に関連する疼痛の予防および治療用の薬剤を調製するための請求項２に記載の使用。
5. 頭痛および片頭痛の予防および治療用の薬剤を調製するための請求項１に記載の使用。
6. 神経痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、神経因性疼痛、および腫瘍関連疼痛の治療用の薬剤を調製するための請求項１に記載の使用。
7. オピエート鎮痛剤、ジヒドロコデイン、トラマドール、モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、およびフェンタニルに組み合わせる、請求項１から６のいずれかの項に記載の使用。
8. テルグリド若しくはプロテルグリド、またはテルグリドとプロテルグリドとの組み合わせ、あるいはそれらの薬理学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの薬理学的に受容可能なキャリア、助剤、または溶媒と共に含む、薬学的組成物。
9. 吸入に、あるいは静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、口内投与、経皮（percutaneous）投与、皮下投与、皮膚粘膜投与、経口（oral）投与、経口（peroral）投与、腰部（lumbar）投与、直腸内投与、経皮（transdermal）投与、局所投与、皮内（intradermal）投与、胃内投与、または皮内（intracutaneous）投与に適する、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. さらに、オピエート鎮痛剤、ジヒドロコデイン、トラマドール、モルヒネ、硫酸モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、およびフェンタニルからなる群より選択される活性剤を含む、請求項８または９に記載の薬学的組成物。
11. 薬学的処方物当たり０．１〜３．０ｍｇの用量範囲のテルグリド、および／または薬学的処方物当たり０．００２〜０．５ｍｇの用量範囲のプロテルグリドを含む、請求項８から１０のいずれかの項に記載の薬学的組成物。