KR950006218B1 - 페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물 - Google Patents

페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물
본 발명은 동결건조 약제 조성물 및 이로부터 환원(reconstitution)될 수 있는 안정한 수성 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 항암활성을 갖는 페닐퀴놀린 카복실산의 안정화계에 담즙산염을 사용하는 조성물에 관한 것이다.
페닐퀴놀린 카복실산은 1985년 4월 26일에 출원된 미합중국 특허원 제727,808호에 항암제로 기술되어 있다. 또한, 페닐퀴놀린 카복실산은 1985년 2월 20일에 공개된 유럽 특허원 제0 133,244호에도 기술되어 있다. 그러나, 앰풀을 따는 동안 쏟거나 에어로졸 흡입할 위험 또는 오염을 방지하기 위해서는, 페닐퀴놀린 카복실산의 투여형으로서 동결건조 분말이 바람직하다.
동결건조 생성물을 제조하기 위해서는, 여과되고 적절한 용기에 충전될 수 있으며 동결건조되어 외관이 좋은 케이크 형태로 될 수 있는 약물 용액을 제조해야 한다. 또한 환원된 후, 약물 용액중에는 입자가 존재하지 않아야 하며 정맥내 투여하기에 용이해야 한다.
페닐퀴놀린 카복실산은 산 형태일 경우 수불용성이다. 또한, 페닐퀴놀린 카복실산의 염으로 제조된 용액은 불안정하며 단시간후에도 침전을 생성하는 경향이 있다. 100㎍/㎖와 같은 저농도에서도 침전물이 생성되나 약제 제품 제조를 위해서는 125㎎/㎖ 이하의 용액이 필요하다. 그러므로, 이들 페닐퀴놀린 카복실산의 용해도를 증가시킬 수 있는 가용화제가 필요함이 명백하다.
가용화 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 이러한 가용화 방법은 제형화될 약물에 따른다. 예를 들면, 약물의 용해도를 증가시키기 위해 공용매 또는 착화제를 사용하는 것이 몇몇 약제학적 적용에 있어서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 예는 문헌[참조 : "Techniques of Solubilization of Drugs", S.H.Yalkowsky, Chapter 3, page 91]에 기술되어 있다. 그러나, 이방법은 정맥용 제품으로 환원되는 동결건조 조성물을 제조하는데에는 실용성이 없다. 예를 들면, 에틸 알코올, 벤질 알코올 및 프로필렌 글리콜과 같은 공용매는 약물을 바람직한 농도까지 용해시킬 수 있으나, 이들 공용매의 액성때문에 이들 공용매를 사용하여 동결건조 분말을 제조하기는 어렵다. 니아신아미드와 같은 착화제를 페닐퀴놀린 카복실산에 대해 생리학적으로 허용되는 농도까지 사용하려던 시도는 페닐퀴놀린 카복실산의 침전을 방지하는데에 실패하였다.
몇몇 약물에 대한 용액 안정도를 개선하기 위해 사용되어온 기타의 방법은 적절한 가용화제를 사용하는 미셀 가용화 기술을 이용하는 것이다. 그러나, 각각의 가용화제로부터 생성된 미셀이 다르게 작용하기 때문에 비경구 제형에 유용한 가용화제를 선정하는 것은 도전적인 작업이다. 예를 들면, 트윈(Tween)
Figure kpo00001
20, 트윈
Figure kpo00002
80, 에멀포르(Emulphor)
Figure kpo00003
719P 및 플루로닉(Pluronic)
Figure kpo00004
F-68과 같은 통상적으로 사용되는 몇몇 가용화제로부터 생성된 미셀은 페닐퀴놀린 카복실산의 침전을 방지하기에 충분한 가용화 능력을 갖지 못한다. 또한, 비경구 제형에 상기 가용화제를 혼입할 경우, 소수성 미셀 코어에 약물이 포함되어 약물 활성을 변화시키거나 가용화제의 계면활성에 의해 독성을 증가시킬 수 있다. 1984년 10월 23일에 허여된 미합중국 특허 제4,478,829호에는 멸균수에 의해 쉽게 환원되는 동결건조 피브로넥틴 제조시 폴리소르베이트, 트리톤(Triton)
Figure kpo00005
X100 및 플루로닉(Pluronic)
Figure kpo00006
F-8 계면활성제와 같은 범주에 속하는 담즙산염을 사용하는 것이 기술되어 있다. 또한, 공고된 유럽 특허원 제141922-A1호에는 환원된 임상 대조 혈청의 탁도를 감소시키기 위한 동결건조와 관련하여 담즙산염인 나트륨 데스옥시콜레이트가 기술되어 있다.
1977년 7월19일에 허여된 미합중국 특허 제4,036,954호에는 프로스타글란딘 E그룹 화합물의 동결건조에 첨가제로서 데스옥시콜린산의 염을 사용하는 것이 기술되어 있다.
약물 제형을 수성 혼합물로부터 고형으로 전환시키기 위해 동결건조 방법을 사용할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 본 발명에서 동결건조 방법과 관련하여 특별히 선정된 유형의 가용화제를 사용함으로써 함암활성을 갖는 페닐퀴놀린 카복실산 화합물을 성공적으로 안정한 수성의 주사용 조성물로 제형화할 수 있다는 사실을 발견한 것은 놀라운 일이다.
본 발명은 주로 (a) 실온에서 수용해도(㎍/㎖)를 갖는 유리산 형태의 약물의 염 및 (b) 필수적으로 (1) 담즙산염 및 수성 환원시에 8.5 내지 11의 pH를 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염기 또는 완충제로 이루어진 안정화계의 동결건조 혼합물[여기서, (a) : (b) (1)의 중량비는 약 1 : 0.1 이상이다]로 필수적으로 이루어진, 비경구 투여용 용액으로 환원시키는데 적합한 분말 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 실온에서 수용해도(㎍/㎖)를 갖는 유리산 형태의 약물의 염 1중량부의 수용액, 약물 1부당 약 0.1중량부 이상의 담즙산염 및 pH 8.5 내지 11을 제공하기에 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 염기 또는 완충제를 포함하는 안정한 주사용 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 인체 콜레스테롤의 주 분해산물인 담즙산염이 페닐퀴놀린 카복실산염을 대량의 용액으로 제조하는 동안이나 동결건조형으로부터 환원시킬때 침전되는 것을 방지하기에 유용한 가용화제임이 발견되었다. 상기 가용화제를 사용하여 제조한 약물 용액을 안정하며, 효능의 변화없이 용이하게 동결건조되어 외관이 좋은 케이크를 형성할 수 있다. 주사용수로 환원시킨 후에도 약물 용액은 투명하며 정맥내 투여하기에 적절하다. 또다른 연구에서 약물과 가용화제 담즙산염을 동시에 용해시켜 용액을 생성시킬 경우 약물활성 및 독성에는 거의 변화가 없는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서 기술된 동결건조 분말 제형은 필수적으로 항암활성 성분인 페닐퀴놀린 카복실산의 염, 바람직하게는 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산의 나트륨염 및 안정화계로 구성된다. 안정화계는 필수적으로 안정화제 담즙산염 및 수용액의 pH를 8.5 내지 11로 조절할 수 있는 약제학적으로 허용되는 완충제 또는 염기로 구성된다.
EP 제133,244-A1호에 기술된 페닐퀴놀린 카복실산의 염중 어느것이나 사용할 수 있지만, 바람직한 산의 염은 상기 기술된 것이다. EP 제133,244-A1호에 기술된 산은 본원에서 참고로 인용한 것이다.
안정화계에 유용한 담즙산염으로는 나트륨 콜레이트 또는 나트륨 데스옥시콜레이트가 바람직한다. 그외의 알칼리금속(리튬, 칼륨)염 또는 유기염도 사용할 수 있다. 그외의 담즙산의 염 또한 사용할 수 있다. 이러한 산은 데하이드로콜산, 리토콜산, 하이드로데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 글리코콜산 및 타우로콜산은 포함한다.
초기의 수성 pH 또는 수성 환원시의 pH를 약 8.5 내지 11, 바람직하게는 약 9로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염기 또는 완충제는 어느것이나 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 유용한 완충제 및 염기는 나트륨 글루타메이트, 인산나트륨, 글리신, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및 탄산나트륨을 포함한다. 이들중 바람직한 것은 글리신 또는 수산화나트륨이다. 글리신이 특히 바람직하다.
조성물중의 물질의 양은 약물, 예를 들면, 페닐퀴놀린 카복실산의 염을 기준으로 한다. 약물 1중량부당 약 0.1중량부 이상의 담즙산염이 필요하다. 대표적으로, 담즙산염에 대한 약물의 바람직한 중량비는 약 1 : 0.1 내지 1 : 0.8이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 더 이해될 수 있다.
[실시예 1]
6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염을 함유하는 동결건조 제형
각각의 10㎖ 바이알은 표제 화합물(100㎎), 나트륨 콜레이트(40㎎), 및 글리신(40㎎)을 함유한다.
250개의 바이알을 제조하기 위해, 표제 화합물(25g)을, 주사용수(950㎖)중의 나트륨 콜레이트(10g) 및 글리신(10g)의 용액에 현탁시킨다. 1N NaOH를 사용하여 생성된 현탁액의 pH를 9.0 내지 9.5로 조절하고 맑은 상태로 될때까지 교반시킨다. 이후에, 교반하에 주사용수를 가하여 용액의 용적을 1000㎖로 만든 다음 0.22㎛ 필터를 통해 여과한다. 각각의 10㎖ 바이알에 여과된 용액을 4㎖씩 무균적으로 충전시킨다.
충전된 바이알을 동결건조기에 넣고 2시간 동안 -40 내지 -45℃로 동결시킨다. 콘덴서를 가동시키고 온도를 -60℃가 되게 한다. 이후에, 바이알을 50 내지 100밀리토르(milliTorr)에서 20℃에서 24시간 동안 진공화시킨다. 최종적으로, 바이알을 45℃에서 2시간 이상 동안 건조시켜 외관이 좋은 백색 케이크를 수득하고, 이것을 주사용수(4㎖)로 환원시켜 정맥내 투여에 안정한 용액을 생성시킨다.
표제 화합물의 환원된 용액에 대한 24시간 안정도를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00007
약물 농도는 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 측정한다. 평균치는 조성물 시료에서 취한 4개의 개별적 분취액을 근거로 한 것이다.
[실시예 2]
2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산의 나트륨염을 함유하는 동결건조 제형 각각의 10㎖ 바이알은 표제 화합물(100㎎), 나트륨 데스옥시콜레이트(50㎎) 및 글리신(50㎎)을 함유 한다.
당해 실시예의 제형은 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다. 유사한 특성을 갖는 분말이 수득된다.
[실시예 3]
6-플루오로-2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염을 함유하는 동결건조 제형
각각의 10㎖ 바이알은 표제 화합물(100㎎), 나트륨 콜레이트(80㎎) 및 수산화나트륨p(pH 9.0으로 만들기에 충분한 양)을 함유 한다.
당해 실시예의 제형은 실시예 1에기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다. 유사한 특성을 갖는 분말이 수득된다.
[실시예4]
6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염을 함유하는 동결건조 제형
각각의 20㎖ 바이알은 표제 화합물(500㎎), 나트륨 콜레이트(80㎎) 및 글리신(80㎎)을 함유 한다.
250개의 바이알을 제조하기 위해, 표제 화합물(125g)을 주사용수(1195㎖)중의 나트륨 콜레이트(20g) 및 글리신(20g)의 용액에 현탁시킨다. 1N NaOH로 생성된 현탁액의 pH를 9.0 내지 9.5로 조절하고 투명해질때까지 교반한다. 이후에, 교반하에 주사용수를 가하여 용액의 용적을 2000㎖로 만든 후, 0.22㎛ 필터를 통해 여과한다. 각각의 20㎖ 바일알에 여과된 용액을 8㎖씩 무균적으로 충전시킨다.
바이알을 동결건조기에 넣고 6시간 동안 -40 내지 -45℃로 동결시킨다. 콘덴서를 가동시키고 온도를 -60℃가 되게 한다. 이후에, 바이알을 50 내지 100밀리토르에서 20℃에서 24시간 동안 진공화시킨다. 최종적으로, 바이알을 45℃에서 4시간 이상 동안 건조시켜 외관이 좋은 백색 케이크를 수득하고, 이것을 주사용수(8㎖)로 환원시켜 정맥내 투여에 안정한 용액을 생성시킨다.
[실시예 5]
동결건조된 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염에 대한 안정성 연구
표제 화합물은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제형화 된다. 동결건조된 분말을 10㎖ 바이알에 충전하여 밀봉하고 다양한 안정성 시험조건하에 보관한다. 표 2 에 나타낸 바와 같이, 제형화된 시료는 화학적으로 안정하다. 그러나, 육안검사에 의하면, 과도한 빛에 노출될 경우에 연갈색을 나타냈다.
[표 2]
초기 분석 : 고무마개를 한 10㎖ 투명 유리 바이알중 100.4㎎의 표제 화합물
Figure kpo00008
[실시예 6]
제형화된 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염의 생체내 항암활성
실시예 1에서 기술된 환원 용액과 같은 조성으로 표제 화합물(25㎎), 나트륨 콜레이트(10㎎) 및 글리신(10㎎)을 함유하는 용액(1㎖)을 제조한다. 이후에, 증류수(4㎖)를 가하여 50㎎/㎏ 용액으로 만든다. 증류수를 가하여 50㎎/㎏ 용액으로부터 일련의 3가지 농도의 2배 희석액을 만든다. 표제 화합물을 증류수에 용해시켜 비제형화된 대조 용액을 제조한 후 투명한 상태로 존재하는 동안에 사용한다.
마우스 L1210 백혈병에 대한 제형화된 물질 및 비제형화된 물질의 항암활성을 표 3에 나타낸다. 시험은 하기와 같이 수행한다. 첫날, CDF1 마우스에 1×105개의 L1210 쥐 백혈병 세포를 복강내 주사한다. 1일 경과후, 제형화된 표제 화합물 및 비제형화된 표제 화합물을 복강내 주사하고 9일째 되는 날까지 1일 1회 계속 주사한다. 마우스가 치사할때까지 관찰한다.
<[표 3]
생존시간 : % T/C(처리 동물의 평균 치사일/대조 동물의 평균 치사일×100)
Figure kpo00009
* 비히클 대조 동물은 8.5일간 생존(증류수중 0.2% 나트륨 콜레이트, 0.2% 글리신)
* * 비히클 대조 동물은 9.0일간 생존(증류수 H2O)
상기 시험 결과로부터 나트륨 콜레이트 및 글리신이 표제 화합물의 항암활성에 영향을 주지 않음을 알 수 있다.
[실시예 7]
증류수에 및 1% 나트륨 콜레이트/1% 글리신에 각각 용해된 제형화된 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염의 안정성 비교
1% 나트륨 콜레이트/1% 글리신에 용해시킨 조성물과 물에 용해시킨 조성물의 치사율의 차이를 평가하기 위한 표제 화합물에 대한 비교시험을 수행한다. 실시예 1에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 동결건조 조성물로 제형화하고 주사하기 전에 물로 환원시킨다. 표제 화합물을 함유하는 두가지 용액을 체중 17 내지 22g의 암컷 B6C3F1마우스에, 0, 120, 144, 173 및 200㎎/㎏의 단일 용량으로 비경구 투여한다. 시험 화합물을 투여한 후 14일간 1일 2회 치사율을 조사한다.
95% 신뢰 구간에 상응하는 LD50치 및 반응곡선의 경사는 다음과 같다 :
Figure kpo00010
또한, 10마리의 암컷 B6C3F1마우스에 1% 나트륨 콜레이트/글리신(pH=9.0) 비히클을 10㎎/㎏의 단일 용량으로 정맥내 투여한다. 상기 대조 비히클 투여 결과 치사 동물은 관찰되지 않았다.

Claims (10)

  1. 필수적으로 (a) 페닐퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 칼륨염과 (b) 필수적으로 (1) 담즙산염 및 (2) 수성 환원시에 8.5 내지 11의 pH를 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염기 또는 완충제로 이루어진 안정화계의 동결건조 혼합물[여기에서, (a) : (b) (1)의 중량비는 약 1 : 0.1 이상이다]로 이루어진 주사용 용액으로 환원시키기에 적합한 분말 약제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a) : (b) (1)의 중량비가 약 1 : 0.1 내지 1 : 0.8의 범위인 분말 약제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 담즙산염(b) (1)이 콜산 또는 데스옥시콜산인 분말 약제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 염기 또는 완충제(b) (2)가 수성 환원시에 약 9의 pH를 제공하기에 충분한 글리신 또는 수산화나트륨인 분말 약제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 페닐퀴놀린 카복실산염이 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염인 분말 약제 조성물.
  6. 필수적으로 (a) 1중량부의 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염과 (b) 필수적으로(1) 약 0.1 내지 0.8중량부의 나트륨 콜레이트 및 (2) 수성 환원시에 약 9의 pH를 제공하기에 충분한 글리신으로 이루어진 안정화계의 동결건조 화합물로 이루어진 주사용 용액으로 환원시키기에 적합한 분말 약제 조성물.
  7. 페닐퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 칼륨염 1중량부의 수용액, 페닐퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 칼륨염 1부당 약 0.1중량부 이상의 담즙산염 및 약 8.5 내지 11의 pH를 제공하기에 충분한 약제학적으로 허용되는 염기 또는 완충제를 포함하는 안정한 주사용 약제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 담즙산염이 페닐퀴놀린 카복실산의 나트륨염 또는 칼륨염 1부당 약 0.1 내지 0.8중량부의 농도로 존재하는 나트륨 콜레이트 또는 나트륨 데스옥시콜레이트인 주사용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 염기 또는 완충제가 pH 약 9를 제공하기에 충분한 글리신 또는 수산화나트륨인 주사용 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 페닐퀴놀린 카복실산염이 6-플루오로-2-(2'-플루오로-1'-비페닐-4-일)-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염 또는 2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카복실산 나트륨염인 주사용 조성물.
KR1019870009364A 1986-08-28 1987-08-27 페닐퀴놀린 카복실산의 동결건조 약제 조성물 KR950006218B1 (ko)

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