SK279946B6 - Farmaceutická kompozícia, spôsob jej prípravy a in - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej formy kompozície na báze terapeutického činidla s protinádorovou a protileukemickou účinnosťou.

Doterajší stav techniky

Produkty zo skupiny taxánov majú in vivo významný účinok na malígne nádory, čo umožňuje študovať tieto produkty pri liečení ochorení, ktoré sú rezistentné proti všetkým ostatným protirakovinným terapiám.

Bohužiaľ majú tieto produkty tak malú rozpustnosť vo vode, že je potrebné použiť ich formuláciu na prípravu injikovateľného prípravku na báze povrchovo aktívneho činidla a etanolu. Etanol je najlepším rozpúšťadlom umož-

v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a Rl znamená ter<?-butoxykarbonylamino-skupinu alebo benzoylamino-skupinu.

Z množiny týchto derivátov sú výhodné dva deriváty, v ktorých R znamená acetylovú skupinu a Rl znamená benzoylamino-skupinu, alebo v prípade druhého derivátu R znamená atóm vodíka a Rl znamená fôrc-butoxykarbonylamino-skupinu.

Prvá z uvedených dvoch zlúčenín je známejšia pod označením taxol, zatiaľ čo druhá z nich je známa pod označením Taxotére.

Ako príklad sa dajú uviesť údaje z publikácie autorov Rowinsky, Loreaine, Cazenave a Donehower, ktoré vyšli v Joumal of the National Cancer Inštitúte, sv. 82, č. 15, str. 1247 až 1259 (1.september 1990), podľa ktorých sa pripraví prvý roztok, ktorý je nazvaný materským roztokom a ktorý obsahuje asi 6 mg taxolu v 1 ml zmesového rozpúšťadla, tvoreného 50 % obj. etanolu a 50 % obj. produktu Crémophor EL.

Pre injekčnú formu sa tento roztok zmieša s infúznou kvapalinou obsahujúcou chlorid sodný alebo dextrózu. Na získanie stabilnej zmesi je treba podľa autorov uvedeného článku obmedziť z fyzikálneho a chemického hľadiska koncentráciu účinnej látky v infuznej kvapaline na koncentráciu asi 0,03 až 0,6 mg/ml (pozri uvedenú publikáciu, str, 1251, stĺpec 1, tretí odstavec).

Vzhľadom na to, že je žiaduce, aby bolo možné injikovať dostatočné dávky účinnej látky, žiadajú nemocniční a praktickí lekári injekciu s koncentráciou účinnej látky medzi asi 0,3 a 1 mg/ml infuznej kvapaliny, lebo mimo tejto dávky dochádza k ťažko zvládnuteľným javom anafylaktického šoku spôsobeného hlavne produktom Crémophor (pozri publikáciu Rowinského, str. 1250, druhý stĺpec, tretí odstavec).

V tejto publikách sa tiež uvádza, že na dosiahnutie takýchto koncentrácií (medzi 0,3 a 1 mg/ml) je potrebné injikovať roztoky obsahujúce popri účinnej látke tiež koncen trácie tak etanolu, ako aj najmä Crémophoru asi 8 g na 100 ml roztoku. Liečenie vyžaduje mnohokrát podanie zvýšených dávok účinných látok a vzhľadom na to, že koncentrácia účinnej látky v podávanom roztoku je relatívne nízka, tiež injekcie veľkého objemu injikovanej kvapaliny, v dôsledku čoho v priebehu liečenia dochádza popri anafylaktických prejavoch tiež k prejavom otravy etylalkoholom.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R a Rl majú uvedené významy, vo forme roztoku v povrchovo aktívnom činidle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej polysorbáty, estery polyoxyetylénglykolov a polyetoxylovaný ricínový olej (komerčne dostupný napríklad pod označením Crémophor), pričom obsah zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je najviac 200 mg/ml a obsah etanolu je menej ako 5 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť rozpúšťadla.

Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje menej ako 2 % hmotnostné etanolu, vztiahnuté na hmotnosť rozpúšťadla.

Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka a Rl znamená terc-butoxykarbonylamino-skupinu.

Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená acetylovú skupinu a R¹ znamená benzoylamino-skupinu.

Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje najviac 80 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä 20 až 80 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka a Rl znamená terc-butoxykarbonylamino-skupinu, najmä 6 až 20 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamenáacetylovú skupinu a Rl znamená benzoylaminoskupinu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) rozpustí v etanole, potom sa pridá povrchovo aktívne činidlo, a potom sa odparí etanol.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pozvoľne pridáva k roztoku povrchovo aktívneho činidla obsahujúceho 1 až 2 % hmotnostné etanolu, vtiahnuté na hmotnosť uvedeného roztoku.

Predmetom vynálezu je tiež infuzny roztok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje menej ako 0,5 mg/ml, výhodne 0,1 až 0,3 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka a Rl znamená terc-butoxykarbonylamino-skupinu, menej ako 1 ml/'l etanolu a menej ako 15 ml/1 povrchovo aktívneho činidla.

Predmetom vynálezu je tiež intuzny roztok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje najviac 1 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená acetylovú skupinu a Rl znamená benzoylamino-skupinu, a menej ako 1 ml/1 etanolu.

Uvedené infúzie taxolu alebo produktu Taxot re môžu byť takto injikované človeku pri vopred stanovenom prietoku závisejúcom na množstve účinnej látky, ktoré má byť injikované. Pri použití týchto roztokov sa nespozorovali prejavy anafylaktického šoku, ktoré sa dajú pozorovať pri použití roztokov patriacich do známeho stavu techniky.

Infúzne roztoky podľa vynálezu umožňujú znížiť, oproti známemu stavu techniky, množstvo povrchovo aktívneho činidla injikovaného človeku o asi 80 % a množstvo etanolu o takmer 100 % .

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré však majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý' je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad podľa doterajšieho stavu techniky 0,180 g taxolu sa rozpustí v 15 ml etanolu. Potom sa pridá produkt Crémophor v množstve potrebnom na získanie 30 ml roztoku, ktorý obsahuje 6 mg/ml taxolu. Tento roztok sa zriedi 5 % infiiznym roztokom glukózy v množstve mg/ml, pričom iníuzny roztok obsahuje 87,7 ml·! produktu Crémophor a 87,7 ml/1 etanolu. Tento infuzny roztok je stabilný počas viac ako 21 hodín.

Príklady 1 až 7 g produktu Taxot re sa rozpustí v 340 ml absolútneho etanolu, a k získanému roztoku sa potom pridá 830 g produktu Polysorbate 80. Etanol sa odparí na rotačnej vákuovej odparke pri tlaku 2 kPa v priebehu 2 hodín. Získaný roztok je stabilný a obsahuje 40 mg/ml produktu Taxot re. Po zriedení v 5 % infúznom roztoku glukózy na koncentrácie 0,1; 0,3 a 0,5 mg/ml sa stanoví stabilita získaných roztokov.

Rovnaký postup sa opakuje s použitím roztoku obsahujúceho 60 mg/ml produktu Taxot re.

Rovnaký postup sa opakuje s použitím roztokov taxolu obsahujúcich 12 až 20 mg/ml taxolu.

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1 (podľa vynálezu)
ίτςχΕχτ		mtarmkáho	v infúzii	Pavtdweaktívne	EtMd v larúzii
taxol	Polysorbát	20 aig/ml	1 mg/ml	50 ml/1	<D,3 ml/1	>8 H
taxml	Polyaorbkt	20 mg/r»l	3,3 mg/ml	1S «1.-1	<0,09 ml/1	>24H
taxol	Polysorbút	12 mq/nl	1 ng/irl	83,3 ľnl/1	O,S nl/1	>48H
Taxotkr·	Polyaczbkt	40 sg/nl	5,5 mg/nl	11.6 ml/1	0.C9 nl/1	ΘΗ-23Η
ľaxotére	Polyaorbát	40 ng/nl	0,3 mg/ml	6, 5 nl/1	0,65 ml/1	8H-23H
Taxotesa	Polysortít	4 0 »?/r»l	2,1 mg/ml	2,2 al/L	0,02 ml/1	29H-45H
	Pnlyaorbét	60 ng/rx)	0,1 rrg/nl	1,5 rul/l	<0,01 ml/1	ΛΗ-2ΛΗ

Príklad 8

Do oceľového reaktora sa zavedie 258 g produktu Taxot re, ktorý sa za mechanického miešania rozpustí v priebehu 45 minút v 2425 g etanolu. Potom sa pridá 6156 g produktu Polysorbate 80 a zmes sa homogenizuje mechanickým miešaním počas 15 minút.

Roztok sa prevedie do iného reaktora, v ktorom sa alkohol destiluje pri zníženom tlaku (1000 až 5000 Pa), pri čom sa teplota udržuje v teplotnom rozmedzí 18 až 28 °C. Alkohol sa destiluje až do okamihu, keď je jeho obsah nižší ako 2 %. Získaný roztok sa prefiltruje s použitím filtra s veľkosťou pórov 0,2 pm.

Tento roztok obsahuje: 1,3 % etanolu a 39,6 mg/ml produktu Taxot re. Po zriedení na 1 mg/ml v infiíznom vaku obsahujúcom 5 % roztok glukózy sa získa roztok, ktorý je stabilný a v ktorom nedochádza k zjavnej precipitácii v priebehu časovej periódy dlhšej ako 2 mesiace.

Príklad 9

160 g produktu Taxot re alebo 160 mg taxolu sa rozpustí v 10 ml zmesi absolútneho etanolu a produktu Crémophor EL (218), následne sa etanol odparí na rotačnej vákuovej odparke pri teplote 30 °C a tlaku 3,3 kPa v priebehu 3 hodín. Získané roztoky sú stabilné. Obsahujú 20 mg/ml produktu Taxot re alebo taxolu. Po zriedení v 5 % infiíznom roztoku glukózy na koncentráciu 0,1 a 0,5 mg/ml k precipitácii dochádza po 30 a 95 hodinách.

Príklad 10

Do Erlenmeyerovej banky s obsahom 500 ml sa zavedie 275,5 g produktu Polysorbate 80 a 5,4 g absolútneho etanolu a táto zmes sa mieša magnetickým miešadlom až do okamihu, keď sa dosiahne úplná homogenizácia zmesi.

Do banky s obsahom 50 ml sa predloží 26,13 g roztoku pripraveného uvedeným spôsobom. Banka sa potom vloží na predbežne ohriaty vodný kúpeľ, udržiavaný po celý čas testu na teplote 30 °C. Obsah banky sa mieša magnetickým miešadlom pri 600 otáčkach za minútu. Pomocou stierky sa pridá 1,076 g produktu Taxot re v niekoľkých frakciách a to takým spôsobom, že nasledujúca frakcia sa pridá až po zmiznutí chuchvalcov z predchádzajúceho prídavku (čas operácie: asi jedna hodina). Po pridaní a inkorporácii poslednej frakcie produktu Taxot re sa zmes mieša ešte do okamihu, kedy sa vyčíri (čas operácie: asi dve hodiny).

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I)

   OR

   OAc v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R¹ znamená terc-butoxykarbonylamino-skupinu alebo benzoylamino-skupinu vo forme roztoku v povrchovo aktívnom čmidle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej polysorbáty, estery polyoxyetylénglykolov a polyetoxylovaný ricínový olej, pričom obsah zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je najviac 200 mg/ml a obsah etanolu je menej ako 5 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť rozpúšťadla.
2. 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje menej ako 2 % hmotnostné etanolu, vztiahnuté na hmotnosť rozpúšťadla.

   SK 279946 Β6
3. 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a čujúca sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) R znamená atóm vodíka a R1 znamená ferc-butoxykarbonylamino-skupinu.
4. 4. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) R znamená acetylovú skupinu a R1 znamená benzoylamino-skupinu.
5. 5. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najviac 80 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
6. 6. Kompozícia podľa nárokov 3a 5, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 20 až 80 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
7. 7. Kompozícia podľa nároku 4a 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 6 až 20 mg/ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
8. 8. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) rozpustí v etanole, potom sa pridá povrchovo aktívne činidlo, a potom sa odparí etanol.
9. 9. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pozvoľne pridáva k roztoku povrchovo aktívneho činidla obsahujúceho 1 až 2 % hmotnostné etanolu, vtiahnuté na hmotnosť uvedeného roztoku.
10. 10. Infúzny roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje menej ako 0,5 mg/ml, výhodne 0,1 až 0,3 mg/ml zlúčeniny podľa nároku 3, menej ako 1 ml/1 etanolu a menej ako 15 ml/1 povrchovo aktívneho činidla.
11. 11. Infúzny roztok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje najviac 1 mg/ml zlúčeniny podľa nároku 4 a menej ako 1 ml/1 etanolu.