JP2618596B2 - タキサン類の誘導体を基とする新規組成物 - Google Patents
タキサン類の誘導体を基とする新規組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍および抗白血病活性を示す治療剤を
基とする新規な薬学投薬形態に関する。より詳細には、
本発明は、下記の一般式 で表されるタキサン(taxane)集団の生成物、例えば特
にタキソール(taxol)か或はそれの類似物または誘導
体の1種を含んでいる新規な注射可能投薬形態に関す
る。
基とする新規な薬学投薬形態に関する。より詳細には、
本発明は、下記の一般式 で表されるタキサン(taxane)集団の生成物、例えば特
にタキソール(taxol)か或はそれの類似物または誘導
体の1種を含んでいる新規な注射可能投薬形態に関す
る。
従って、本発明によれば、エタノールとポリソルベー
ト(polysorbate)の混合物に溶解した水不溶性タキサ
ン誘導体を含んでなる注射用組成物が提供される。
ト(polysorbate)の混合物に溶解した水不溶性タキサ
ン誘導体を含んでなる注射用組成物が提供される。
式(I)において、Rは水素原子またはアセチル基を
表し、そして記号R1は、t−ブトキシカルボニルアミノ
またはベンゾイルアミノ基を表している。この組の誘導
体で、Rがアセチル基を表しそしてR1がベンゾイルアミ
ノ基を表す2種の誘導体か、或はRが水素原子を表しそ
してR1がt−ブトキシカルボニルアミノ基を表す誘導体
が好適である。
表し、そして記号R1は、t−ブトキシカルボニルアミノ
またはベンゾイルアミノ基を表している。この組の誘導
体で、Rがアセチル基を表しそしてR1がベンゾイルアミ
ノ基を表す2種の誘導体か、或はRが水素原子を表しそ
してR1がt−ブトキシカルボニルアミノ基を表す誘導体
が好適である。
上記2種の化合物の最初の化合物は、タキソールの名
前でよく知られており、そして2番目の化合物はタキソ
テレ(Taxotere)の名前で知られている。
前でよく知られており、そして2番目の化合物はタキソ
テレ(Taxotere)の名前で知られている。
これらの生成物は、インビボ(in vivo)で、悪性腫
瘍に対して実質的に活性を示すことから、これらは、他
の全ての抗癌治療に耐性を示す病気の治療で研究され得
るものであった。
瘍に対して実質的に活性を示すことから、これらは、他
の全ての抗癌治療に耐性を示す病気の治療で研究され得
るものであった。
不幸なことには、これらの生成物は極めて低い水溶性
を示し、その結果として、注射可能製剤を製造するため
には界面活性剤とエタノールを基とする調合物を製造す
る必要があった。エタノールは、式(I)に相当する分
子を溶解し得る最良の溶媒である。
を示し、その結果として、注射可能製剤を製造するため
には界面活性剤とエタノールを基とする調合物を製造す
る必要があった。エタノールは、式(I)に相当する分
子を溶解し得る最良の溶媒である。
例として、1990年8月1日付けのJournal of the Nat
ional Cancer Institute、82巻、No.15、1247−1259頁
の中に見られるRowinsky、Lorraine、CazenavaおよびDo
nehowerの公表に従い、 − 50容量%のエタノール − 50容量%のCremophor(商標)EL から成る溶媒混合物の中にタキソールが約6mg/mL入って
いる、「ストック溶液」と呼ばれている第一溶液を調製
している。
ional Cancer Institute、82巻、No.15、1247−1259頁
の中に見られるRowinsky、Lorraine、CazenavaおよびDo
nehowerの公表に従い、 − 50容量%のエタノール − 50容量%のCremophor(商標)EL から成る溶媒混合物の中にタキソールが約6mg/mL入って
いる、「ストック溶液」と呼ばれている第一溶液を調製
している。
注射するとき、この溶液と、塩化ナトリウムまたはデ
キストロースが入っている灌流用流体とを混合してい
る。物理的観点および化学的観点の両方で安定性を示す
混合物を得る目的で、この論文の著者は、その灌流溶液
内の活性成分濃度を約0.03から0.6mg/mLに制限する必要
があると述べている(上記出版物の1251頁、第一コラ
ム、第三パラグラフ参照)。
キストロースが入っている灌流用流体とを混合してい
る。物理的観点および化学的観点の両方で安定性を示す
混合物を得る目的で、この論文の著者は、その灌流溶液
内の活性成分濃度を約0.03から0.6mg/mLに制限する必要
があると述べている(上記出版物の1251頁、第一コラ
ム、第三パラグラフ参照)。
ここで、活性成分を十分な用量で注射できることが望
ましく、そしてこの最終目的として、臨床医は、その灌
流用流体中約0.3から1mg/mL[この用量以上では、主にC
remophor(商標)が原因となる、制御するのが難しい過
敏症ショック現象が見られる(Rowinskyによる公表、12
50頁、第二コラム、最終パラグラフ参照)]の濃度で注
射することを望んでいる。
ましく、そしてこの最終目的として、臨床医は、その灌
流用流体中約0.3から1mg/mL[この用量以上では、主にC
remophor(商標)が原因となる、制御するのが難しい過
敏症ショック現象が見られる(Rowinskyによる公表、12
50頁、第二コラム、最終パラグラフ参照)]の濃度で注
射することを望んでいる。
この出版物に従うと更に、上記濃度(0.3から1mg/m
L)を得るには、その活性成分と同時に、溶液100mL当た
り約8gの各濃度で下記の化合物、即ちエタノールと最も
特別にはCremophor(商標)と含有させた溶液を注射す
る必要がある。この処理ではしばしば、活性成分を高い
用量で投与することが要求されていると共に、その溶液
内の活性成分濃度が比較的低いことから大きな体積を注
入する必要があり、その結果として、この治療中に過敏
症が現れることに加えてアルコール中毒症の原因にもな
っている。
L)を得るには、その活性成分と同時に、溶液100mL当た
り約8gの各濃度で下記の化合物、即ちエタノールと最も
特別にはCremophor(商標)と含有させた溶液を注射す
る必要がある。この処理ではしばしば、活性成分を高い
用量で投与することが要求されていると共に、その溶液
内の活性成分濃度が比較的低いことから大きな体積を注
入する必要があり、その結果として、この治療中に過敏
症が現れることに加えてアルコール中毒症の原因にもな
っている。
本発明の薬学投薬形態を用いると、Cremophor(商
標)を除去することが可能であると共にそのエタノール
濃度を大きく低下さることが可能であることを見い出し
た。
標)を除去することが可能であると共にそのエタノール
濃度を大きく低下さることが可能であることを見い出し
た。
この目的で、このタキサン類の活性成分に最良の生適
合性を示す溶媒であるエタノールと、特にTweenの名称
で商品化されているポリソルベート類から選択される界
面活性剤とを含んでいる溶媒混合物の中に該活性成分が
入っているストック溶液を調製する。
合性を示す溶媒であるエタノールと、特にTweenの名称
で商品化されているポリソルベート類から選択される界
面活性剤とを含んでいる溶媒混合物の中に該活性成分が
入っているストック溶液を調製する。
この活性要素をエタノールの中に溶解させた後、徐々
に上記界面活性剤を添加することで、そのストックを調
製する。このようにして、界面活性剤を約50%含んでい
る混合物の中に活性成分が10から100mg/mL入っている溶
液を調製することができる。
に上記界面活性剤を添加することで、そのストックを調
製する。このようにして、界面活性剤を約50%含んでい
る混合物の中に活性成分が10から100mg/mL入っている溶
液を調製することができる。
本発明の主題は下記の通りである。Journal of the N
ational Cancer Instituteの出版物の中に記述されてい
るCremophor(商標)をポリソルベート(polysorbate)
に置き換えた。実際、エタノールを含んでいると共に、
界面活性剤としてCremophor(商標)の代わりにポリソ
ルベート80を含んでいる注射可能溶液を臨床場で用いる
と、Cremophor(商標)を用いて調製した同じ溶液を用
いるのと比較して過敏症反応が大きく減少することが明
らかになった。このようなかなりの利点に加えて、最も
驚くべきことには、ストック溶液が入っているボトル内
の活性成分濃度を15mg/mLに到達させることが可能であ
ることが明らかになった。これらのボトルの希釈を行っ
た後の灌流用流体に入っているエタノール量および界面
活性剤量は、両方共、2倍強減少した。
ational Cancer Instituteの出版物の中に記述されてい
るCremophor(商標)をポリソルベート(polysorbate)
に置き換えた。実際、エタノールを含んでいると共に、
界面活性剤としてCremophor(商標)の代わりにポリソ
ルベート80を含んでいる注射可能溶液を臨床場で用いる
と、Cremophor(商標)を用いて調製した同じ溶液を用
いるのと比較して過敏症反応が大きく減少することが明
らかになった。このようなかなりの利点に加えて、最も
驚くべきことには、ストック溶液が入っているボトル内
の活性成分濃度を15mg/mLに到達させることが可能であ
ることが明らかになった。これらのボトルの希釈を行っ
た後の灌流用流体に入っているエタノール量および界面
活性剤量は、両方共、2倍強減少した。
上記ストック溶液から調製しそして含まれている活性
成分濃度が例えば1mg/mL(これは好適である)である灌
流液の中に入っている界面活性剤およびエタノールは、
50mL/L未満であり、これは、従来技術の灌流液に比べて
約40%の減少を表している。
成分濃度が例えば1mg/mL(これは好適である)である灌
流液の中に入っている界面活性剤およびエタノールは、
50mL/L未満であり、これは、従来技術の灌流液に比べて
約40%の減少を表している。
これらの灌流液は物理的観点から安定性を示す、即ち
約8時間経つまで全く沈澱現象が見られない。
約8時間経つまで全く沈澱現象が見られない。
その後、これらのタキソールまたはタキソテレ灌流液
を、注入することが望まれている活性成分の量に応じて
予め決めた流量で、人の中に注入する。これらの溶液を
用いた場合、従来技術の溶液を用いたとき観察される過
敏症ショック現象は観察されない。
を、注入することが望まれている活性成分の量に応じて
予め決めた流量で、人の中に注入する。これらの溶液を
用いた場合、従来技術の溶液を用いたとき観察される過
敏症ショック現象は観察されない。
本発明を制限すると見なされるべきでない以下の実施
例を用いて本発明を更に完璧に記述する。
例を用いて本発明を更に完璧に記述する。
本発明に従う実施例 実施例1 15mLのエタノールの中に0.450gのタキソテレを溶解さ
せる。ポリソルベート80を用いてこの混合物の容量を増
やし、タキソテレが15mg/mL入っている溶液を30mL得
る。この溶液が示す物理化学的安定性は満足される。
せる。ポリソルベート80を用いてこの混合物の容量を増
やし、タキソテレが15mg/mL入っている溶液を30mL得
る。この溶液が示す物理化学的安定性は満足される。
この溶液と5%のグルコース溶液とを混合して最終濃
度を1mg/mLにした溶液は、ポリソルベート80を約33mL/L
そしてエタノールを33mL/L含んでいる。
度を1mg/mLにした溶液は、ポリソルベート80を約33mL/L
そしてエタノールを33mL/L含んでいる。
この灌流液は21時間以上に渡る安定性を示す。物理的
安定性は、この期間の間に如何なる沈澱現象も見られな
いことを意味していると理解される。
安定性は、この期間の間に如何なる沈澱現象も見られな
いことを意味していると理解される。
実施例2 タキソテレの初期濃度を10mg/mLにして同じ実施例を
繰り返す。その結果を表1に示す。
繰り返す。その結果を表1に示す。
従来技術に従う比較実施例 15mLのエタノールの中に、0.180gのタキソールを溶解
させる。Cremophor(商標)を用いてこの混合物の容量
を増やし、タキソールが6mg/mL入っている溶液を30mL得
る。
させる。Cremophor(商標)を用いてこの混合物の容量
を増やし、タキソールが6mg/mL入っている溶液を30mL得
る。
この溶液を、前と同様にして1mg/mLの比率で、同じ灌
流溶液で希釈する。この灌流溶液は、Cremophor(商
標)を87.7mL/Lそしてエタノールを87.7mL/L含んでい
る。
流溶液で希釈する。この灌流溶液は、Cremophor(商
標)を87.7mL/Lそしてエタノールを87.7mL/L含んでい
る。
この灌流溶液は21時間以上に渡る安定性を示す。
タキソールを用いた本発明に従う実施例 Cremophor(商標)をポリソルベート80に交換して、
従来技術に従う実施例と同じ実施例を繰り返す。得られ
る安定性を表1に示す。
従来技術に従う実施例と同じ実施例を繰り返す。得られ
る安定性を表1に示す。
実施例3 2083mLのエタノールの中に65gのタキソテレを溶解さ
せる。2083mLのポリソルベート80を添加することでその
容量を4147mLに調整する。機械攪拌でこの混合物を均一
にする。これを、孔サイズが0.2μmのフィルターを通
して濾過する。タキソテレが約15mg/mL入っている溶液
が得られる。
せる。2083mLのポリソルベート80を添加することでその
容量を4147mLに調整する。機械攪拌でこの混合物を均一
にする。これを、孔サイズが0.2μmのフィルターを通
して濾過する。タキソテレが約15mg/mL入っている溶液
が得られる。
5%のデキストロースが入っている灌流用バッグの中
で、タキソテレ含有量が1mg/mLになるように上記溶液を
希釈した後の溶液は、少なくとも96時間に渡る安定性を
示す。
で、タキソテレ含有量が1mg/mLになるように上記溶液を
希釈した後の溶液は、少なくとも96時間に渡る安定性を
示す。
Claims (6)
- 【請求項1】エタノールとポリソルベート(polysorbat
e)の混合物に溶解した水不溶性タキサン誘導体を含ん
でなる潅流用流体で希釈後に注射に適するものとなる組
成物。 - 【請求項2】該誘導体が、式(I) [式中、 Rは水素原子またはアセチル基を表し、そして記号R
1は、t−ブトキシカルボニルアミノまたはベンゾイル
アミノ基を表す] で表される誘導体である請求の範囲1記載の組成物。 - 【請求項3】式(I)で表される化合物においてRが水
素を表しそしてR1がt−ブトキシカルボニルアミノ基を
表すことを特徴とする請求の範囲2記載の組成物。 - 【請求項4】式(I)で表される化合物においてRがア
セチル基を表しそしてR1がベンゾイルアミノ基を表すこ
とを特徴とする請求の範囲2記載の組成物。 - 【請求項5】式(I)で表される化合物を6〜15mg/mL
含んでいることを特徴とする請求の範囲2〜4のいずれ
か1項記載の組成物。 - 【請求項6】式(I)で表される化合物を約1mg/mL以下
の量で含んでいることを特徴とすると共に、含まれてい
るエタノールが35mL/L未満でありそして界面活性剤が35
mL/L未満であることを特徴とする潅流液状態にある請求
の範囲2記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
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---|---|---|---|
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