KR100191446B1 - 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 전신성 류마티스 질환, 이중 치사율이 높은 것으로 알력진 전신성홍반성 낭창 치료에 유용한 약제로서 파클리탁셀을 유효성분으로 함유하는 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 치료제는 주사제 제형인 것이 바람직하다.

Description

파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제
제1도는 대조 쥐군 및 파클리탁셀 처리된 쥐군의 생존율 그래프.
제2도는 대조 쥐군 및 파클리탁셀 처리된 단백뇨 변화량에 대한 그래프.
제3도는 대조 쥐군 및 파클리탁셀 처리된 쥐군의 BUN 측정에 대한 그래프.
제4도는 대조 쥐군 및 파클리탁셀 처리된 쥐군의 항DNA항체 측정에 대한 그래프.
본 발명은 파클리탁셀 유효 성분으로 함유하는 류마티스성 질환의 치료제에 관한 것이다. 더욱 상세히 설명하면, 전신성 류마티스 질환 중 치사율이 높은 것으로 알려진 전신성 홍반성 낭창 치료에 유용한 약제로서 파클리탁셀을 유효성분으로 함유하는 치료제에 관한 것이다.
파클리탁셀은 화학명이 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐리소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르로서 택솔이라는 상품명으로 널리 알려져 있으며, 이의 화학 구조식은 하기와 같다.
파클리탁셀은 화학적 구조상 택산(Taxane) 계열의 화합물로서 현재까지는 항암제로서의 약리 효과만이 알려져 있다. 파클리탁셀의 약리 작용은 세관 이중합체로부터 미세관 형성을 촉진하고 탈중합화를 방지함으로써 미세관을 안정화하는 항미세관제(antimicrotubule agent)로서 알려져 있다. 파클리탁셀에 의해 미세관이 안정화되면 활성 분열간기 및 분열 세포 기능에 필수적인 미세관 네트워크의 정상적인 동적 재기관 형성을 억제하게 되어 후기 G2 분열상에서 세포 분열을 억제하게 된다.
파클리탁셀의 이러한 분열 방추체상에 대한 효과로 인해 항암제로서, 특히 난소암에 쓰이는 항암제로서 상품화 되어 있다.
이 외에도 파클리탁셀은 종양 괴사 인자 α(TNFα) 및 인터로킨-1을 상향 조절함으로써 추가적으로 항종양 활성도 갖는다고 보고되어 있다(보그단 씨., 딩 에이., J. Leukoc, Biol. 52:119-121, 1992). 그러나, 아직껏 류마티스성 질환의 치료제, 특히 전신성 홍반성 낭창 치료제로서의 가능성에 대한 연구는 진행된 바가 없다.
본 발명자는 파클리탁셀의 세포독성 효과가 류마티스성 질환의 일종인 전신성 홍반성 낭창의 염증 억제에 효과가 있는지에 대한 연구를 수행한 결과 파클리탁셀이 전신성 홍반성 낭창의 치료제로서 예기치 못했던 현저한 효과를 나타낸다는 사실을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
전신성 홍반성 낭창은 결합조직의 만성적이며 전신성인 질환의 일종으로 조직과 혈관계를 주로 침범하는데, 관절, 피부, 신장, 심장, 폐, 혈액 및 다른 내부 장기를 다 침범할 수 있다. 환자에 따라 발현 양상이 매우 다양하며 한 환자에서의 경과도 일정하지 않은 질환이다. 병이 경중도는 침범한 부위에 따라 아주 다양하며 경한경우에서도 잘 치료하지 않으면 위중해질 수 있다. 전신성 홍반성 낭창의 원인은 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나, 현재까지 진행된 여러 연구들에 의하면 특수한 면역 반응, 즉 자신의 조직에 대한 항체(자가항체)가 몸속에서 생산되어 자가면역 반응이 유발되는 것이 병인일 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 과정의 유발 원인에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다.
전신성 홍반성 낭창의 확진을 위해서는 수개월간의 관찰, 많은 검사 및 때로는 시험적 치료 등이 필요한 경우가 있다. 일반적으로 내부 장기에의 침범 여부를 알기 위하여 기본적인 검사들, 예를 들면 적혈구, 백혈구 또는 혈소판의 수치 저하를 알아 보기 위한 일반 혈액 검사, 신장의 침범 여부를 알아 보기 위한 소변 검사(단백뇨 양 측정)와 신장 기능 검사 등이 필요하며, 폐나 심장이 침범 여부를 확인하기 위하여 흉부 방사선 촬영과 심장 초음파 검사가 필요하다.
현재 전신성 홍반성 낭창의 진단에는 미국 류마티스 협회에서 정한 11개의 진단 기준을 사용하고 있으나, 임상적 경과를 관찰하고 질병의 활동도를 예측할 수 있는 지표로서 항DNA항체의 역가, 혈중보체 농도, 단백뇨의 양, 혈청 크레아티닌치, 적혈구 침강속도, 백혈구수, 혈소판수 등이 있다.
본 발명에서는 파클리탁셀이 류마티스성 질환 치료제로서의 효과가 있는지를 뉴질랜드 블랙 × 뉴질랜드 화이트 (New Zealand Black × New Zealand White : NZB/NZW) F1 암쥐 동물실험 모델을 사용하여 확인하였다. 이 동물실험 모델은 자연적으로 진신성 홍반성 낭창이 생기는 것으로서, 생후 5개월이 되면 혈중에 자가항체가 자연적으로 생산되면서 신장염이 발생하고 평균 1년 정도되면 이 질환으로 사망하도록 설계된 동물실험 모델이다.
이러한 쥐 모델에 파클리탁셀을 함유하는 약물을 투여하고 이러한 약물을 투여하지 아니한 대조군과 비교할 때 생존율이 상당히 향상되고, 단백뇨의 양, 혈중 요소 질소(Blood Urea Nitrogen: BUN)의 양 및 항DNA항체의 양 등에서 감소현상을 나타내는 것으로부터 파클리탁셀의 류마티스 치료제로서 약물학적 효과를 확인하였다.
위에서 설명한 바와 같이, 단백뇨의 전신성 홍반성 낭창의 진단 기준 중의 하나로서 신장에의 침범을 반영하며 질병의 활동도에 따라 증감될 수 있다. BUN은 신장 기능을 간접적으로 반영할 수 있는 지표로서 전신성 홍반성 낭창이 신장을 침범한 경우 신장 기능이 악화되면서 증가하나 치료에 의해 질병의 활동도가 조절되면 감소할 수 있으므로 치료에 대한 반응을 간접적으로 평가할 수 있는 지표이다. 항DNA항체는 전신성 홍반성 낭창에서 나오는 가장 특이한 항체로서 확진에 도움이 될 뿐만 아니라 이의 역가는 질병의 활동도를 반영하는 지표이므로 치료제의 효과를 가늠하는 지표로 사용될 수 있다.
파클리탁셀을 본 발명의 용도로 임상적으로 사용하기 위해서는 비경구 투여용으로 제조하는 것이 좋은데, 특히 주사제가 적합하다. 파클리탁셀을 유효 성분으로 함유하는 제제는 제약학상 허용되는 용매 중에 용해된 파클리탁셀 용액으로서 제조할 수 있고, 그 농도는 약 0.1 내지 10% 정도인 것이 좋다. 이들 용액은 또한 안정화제 및 (또는) 완충제를 함유할 수 있으며, 상이한 단위 투여량의 앰플 또는 바이알로 제조할 수 있다. 또한 비경구 투여용 액제는 사용 전 즉석에서 적합한 용매로 제구성되는 건식 제제로서 제조할 수도 있다.
전신성 홍반성 낭창 치료제로서의 파클리탁셀의 투여량은 다양하게 변할 수 있는데, 예를 들면, 각 환자의 개인적 요구, 투여 경로 및 질병 증상의 경중도 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 정맥 주사제인 경우 1일 유효 투여량은 7.5 내지 15mg/체표면적(m2)인 것이 바람직하다. 이러한 1일 투여량을 5일간씩 투여하기를 4주간 반복하며 증상에 따라 적어도 6개월 내지 12개월 정도 투여하는 것이 바람직하다.
파클리탁셀의 독성에 관한 자료는 문헌[에릭 케이. 로윈스키 등, Journal of National Cancer Institute, Vol. 82, No. 15, August 1, 1990, pp. 1248-1259] (예컨대, LD50= 51mg/m2/일), 문헌[로스 씨, 돈호워 등, Cancer Treatment Reports Vol. 71, No. 12, December 1987, pp. 1171-1177] 및 문헌[진 엘, 그렘 등, Cancer Treatment Reports Vol. 71, No. 12. December 1987, pp. 1179-1184]에 상세히 소개되어 있다.
이하 본 발명을 하기의 실시예를 통해 더 상세히 설명한다.
[실시예]
A. 동물모델 실험 쥐
NZB/NZW F1 암쥐는 할란 스프라그 다올리 (Harlan-Sprague Dawley)로부터 구입하였다. 약물 치료는 동물 모델 쥐가 5개월 되었을 때부터 시작하였다.
B. 파클리탁셀 투여
본 실시예에 사용된 파클리탁셀 시료는 브리스톨 마이어즈 스퀴브사로부터 구입한 택솔 제품을 사용하였다. 택솔은 파클리탁셀과 크레모포(cremophor) EL (시그마) 및 기타 부형제를 함유하고 있다. 생리 식염수(normal saline)를 첨가하여 파클리탁셀 농도가 2.4mg/ml가 되도록 조절하였다. 파클리탁셀 10mg/kg을 2일에 1회 투여하는 방식으로 3회 복강내 주사한 후, 동일한 방식으로 파클리탁셀 7.5mg/kg을 추가로 복강내 투여하였다. 이러한 약물 투여 방식을 4주 마다 한번씩 6개월간 진행하였다. 15마리의 동물 모델 쥐에는 파클리탁셀을 투여하고 대조군으로서 20마리의 동물 모델 쥐에는 동부피의 5% 에탄올과 5% 크레모포 용액인 담체 용액을 투여하였다.
C. 투여결과
(1) 생존률 평가
각 군에 대한 생존률은 개개 투여 기간에 대해 카플란 마이어(Kaplan-Meier)법에 따라 계산하여 로그-랭크 테스트(log-rank test)에 의해 비교하였다. 각 군의 쥐에 대한 생존율 결과를 제1도에 나타내었다.
(2) 신장 질환 평가
신장 질환의 발생은 단백뇨의 발생 및 정도와 BUN의 증가로 평가하였다. 단백뇨는 딥스틱(dipsticks: 마일즈 래보라토리즈사 제품인 Albustix)을 사용하여 색을 구별하여 측정하였는데, 다음과 같은 단계로 구별하였다.
10mg/dl : 흔적량,
30mg/dl : +1,
100mg/dl : +2
300mg/dl : +3
1000mg/dl : +4
단백뇨 측정에 대한 결과를 제2도에 나타내었다. BUN은 아조스틱스로 측정하였고 그 결과를 제3도에 나타내었다.
(3) 항-dsDNA 항체 측정
이중나선 DNA에 특정적인 혈청 항체를 문헌[Zouali M., B. D. Stollar, 1986. A rapid ELISA for measurement of antibodies to nucleic acid antigens using UV-treated polystyrene microlates, J. Immunol. Methods 90: 105]에 기재된 바대로 ELISA법으로 측정하였고 이의 결과를 제4도에 나타내었다.
(4) 결과
생존률에 대한 제1도에서 알 수 있는 바와 같이, 담체만으로 처리된 쥐의 약 80%가 38 내지 144일 사이에 사망한 반면, 파클리탁셀 처리된 쥐는 반 이상이 160일이 지나도 생존하였다. 어느 쥐 군에서도 과민 반응은 보이지 않았다.
제3도 및 제4도에서 알 수 있는 바와 같이, 담체만으로 처리된 쥐 군에 비해 파클리탁셀 처리된 군에서 BUN 및 항DNA항체가 현저히 감소되었다. 단백뇨의 양에 대한 제2도는 정성적 분석에 의한 것이라 통계적 의미를 찾기는 어려우나 전반적으로 대조 쥐군에 비해 파클리탁셀 처리된 쥐 군에서 단백뇨 감소 추세가 있음을 확인할 수 있다.
상기 결과에 따라서, 파클리탁셀이 류마티스성 질환, 특히 전신성 홍반성 난창의 치료제로서의 용도가 있음을 확인할 수 있다.
파클리탁셀이 류마티스성 질환의 일종인 전신성 홍반성 낭창의 치료제로서 효과가 있다는 사실을 감안할 때, 류마티스 관절염, 다발성 근염 등의 기타의 류마티스성 질환의 치료제로서의 가능성도 충분히 예측해 볼 수 있다.

Claims (2)

  1. 파클리탁셀을 유효성분으로 함유하는 전신성 홍반성 낭창 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료제가 주사제 제형임을 특징으로 하는 치료제.
KR1019960014189A 1996-05-02 1996-05-02 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 KR100191446B1 (ko)

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