ES2221147T3 - Composiciones liofilizadas conteniendo glicoesfingolipidos. - Google Patents
Composiciones liofilizadas conteniendo glicoesfingolipidos.Info
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Abstract
Una composición liofilizada que comprende a-glucosilceramida representada por la siguiente **fórmula** ó una sal de la misma, un éster de ácido graso con un polisorbitano, y sucrosa, manitol o glucosa en donde R1 representa H ó OH, X significa un número entero en el margen de 7 a 25, R2 representa uno cualquiera de los substituyentes defi- nidos en la relación siguiente: (a) -CH2(CH2)-CH3, (b) -CH(OH)(CH2)-CH3, (c) -CH(OH)(CH2)-CH(CH3)2, (d) -CH=CH(CH2)-CH3, (e) -CH(OH)(CH2)-CH(CH3)CH2CH3, en donde Y significa un número entero en el margen de 5 a 17, uno de R3 ó R4 representa H, y el otro representa H, OH, NH2 ó NHCOCH3, uno de R5 ó R6 representa H, y el otro representa OH, uno de R7 ó R8 representa H, y el otro representa OH, y R9 representa H, CH3 ó CH2OH.
Description
Composiciones liofilizadas conteniendo
glicoesfingolípidos.
La presente invención se refiere a composiciones
liofilizadas que contienen esfingoglucolípidos, y más
particularmente a composiciones liofilizadas que contienen
esfingoglucolípidos, un éster de ácido graso con polisorbitano, y
sucrosa, manitol o glucosa, en las cuales los esfigoglucolípidos,
que tienen intrínsecamente poca o pequeña solubilidad en el agua,
han sido mejorados en cuanto a su solubilidad en agua.
Los \alpha-esfingoglucolípidos
presentan una variedad de actividades fisiológicas útiles para el
cuerpo, y muchas pueden ser utilizadas para numerosos agentes
médicos tales como agentes antitumorales, inmunoestimuladores y
promotores para la proliferación de células de médula ósea.
Entre los esfingoglucolípidos, la mayoría de los
que contienen un monosacárido como grupo azúcar, son de baja o
pequeña solubilidad en agua. Se han examinado varios métodos con el
fin de mejorar la solubilidad de dichos
esfingo-glucolípidos dando como resultado una
insatisfactoria solubilidad. Constituye un problema en estos métodos
el que la solución de los esfingoglucolípidos en agua precipita
durante el almacenamiento, con lo cual disminuye la solubilidad con
el paso del tiempo.
La patente EP 0 694 558 A describe varios
compuestos esfingoglucolípidos y su utilización farmacéutica. El
núcleo central de este documento reside en la síntesis de estos
nuevos compuestos y la valoración de sus efectos farmacéuticos. El
ejemplo experimental 8 valora también su solubilidad en el agua.
Para este fin, dos esfingoglucolípidos
monosacáridos, es decir, el compuesto a y el compuesto b de la
patente WO 93/05055 se han comparado con esfingoglucolípidos
trisacáridos y disacáridos. Para valorar sus solubilidades, los
esfingoglucolípidos mono, di y trisacáridos fueron disueltos en
diferentes concentraciones de polisorbato 20 (monolaurato de
sorbitano PEO(20)). Se descubrió que los compuestos de
monosacáridos (a) y (b) requieren concentraciones muy altas de
polisorbato 20 con el fin de lograr una solubilidad aceptable. En
contraste con esto, los compuestos tri y disacáridos 4, 31 y 33 ya
son lo suficientemente solubles cuando se añade el 0,1% de
polisorbato 20.
La patente EP 0 650 732 A describe como
preparación del ejemplo 1 en la página 57 una composición que
contiene el compuesto A, polisorbato y agua destilada. Los
experimentos fueron efectuados con un esfingoglucolípido
monosacárido.
Teniendo en cuenta las circunstancias anteriores,
el objeto de la presente invención es el de proporcionar una
composición liofilizada que contenga un grupo azúcar de
esfingoglucolípido de baja o poca solubilidad, el cual esté
compuesto por un monosacárido y mantenga una alta
re-solubilidad incluso después de un almacenamiento
durante un largo período.
Los presentes inventores han descubierto que
cuando un esfingoglucolípido
(\alpha-glucosilceramida) el cual tiene una
estructura de enlace \alpha-glucosilo que contiene
un monosacárido como grupo azúcar y una baja solubilidad en agua, se
liofiliza después de la incorporación para ser disuelto en un
disolvente juntamente con un éster de ácido graso y
polioxisorbitano, y sucrosa (azúcar blanco), manitol o glucosa, o
alternativamente comprendiendo además desoxicolato o histidina, la
composición tiene una extremadamente alta
re-solubilidad incluso después de una almacenaje
durante un largo período. La presente invención ha sido efectuada
sobre la base de este descubrimiento.
Es decir, la presente invención se refiere a una
composición liofilizada que contiene la
\alpha-glucosilceramida como ingrediente activo
representada por la siguiente fórmula (A) ó una sal de la misma, un
éster de ácido graso con polioxisorbitano, y sucrosa, manitol o
glucosa, o alternativamente comprendiendo además desoxicolato de
sodio o histidina:
en
donde
R_{1} - R_{2} y X representan un grupo
particular y un número entero en el margen particular descrito de
aquí en adelante, respectivamente.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de la composición liofilizada, el
cual comprende la disolución de los componentes incorporados en la
composición en un disolvente acuoso calentado, enfriando y a
continuación sometiendo la solución al paso de liofilización.
La figura 1 es un diagrama que ilustra una ruta
de la reacción de síntesis de un ejemplo típico de los compuestos de
la \alpha-glucosilceramida (KRN 7000) utilizados
en la presente invención,
en la cual ruta de reacción, pyr representa
piridina, BrPPh_{3}(CH_{2})_{12}CH_{3}
representa bromuro de tridecanotrifenil-fosfonio,
n-BuLi representa n-butil litio,
MsCl representa cloruro de metanosulfonilo, BnBr representa bromuro
de bencilo, y 1-PrOH representa alcohol
propílico.
La figura 2 es un diagrama que ilustra una ruta
de reacción sintética siguiente a la figura 1,
en la cual ruta de reacción
WSC-HCl representa el hidro-cloruro
de
1-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)carbodiimida,
MS4A representa tamices moleculares 4A, y Hex_{4}NBr representa
bromuro de tetrahexilamonio.
Compuesto representado por la
fórmula
(A)
El compuesto utilizado en la composición de
acuerdo con la presente invención es como se ha descrito más arriba,
el compuesto que tiene la estructura de la
\alpha-galactoceramida representada por la fórmula
(A), en la cual X y R_{1} - R_{9} se definen como se describe
más adelante.
[En la fórmula,
R_{1} representa H ó OH,
X significa un número entero en el margen de 7 a
25,
R_{2} representa cualquiera de los
substituyentes definidos en la relación siguiente (a) - (e):
(a)
-CH_{2}(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(b)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(c)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})_{2},
(d)
-CH=CH(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(e)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
en donde Y significa un número entero en el
margen de 5 a 17, ó bien uno de R_{3} ó R_{4} representa H, y
el otro representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
o bien uno de R_{5} ó R_{6} representa H y el
otro representa OH,
o bien uno de R_{7} ó R_{8} representa H y el
otro representa OH,
R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH].
En una versión preferida, el compuesto descrito
más arriba es la \alpha-glucosilceramida
representada por la fórmula (A')
en donde R_{1}, R_{2} y X
tienen los mismos significados como se han definido más arriba, y
R_{3} - R_{9} representa los substituyentes definidos en la
siguiente relación i) -
v):
- i)
- cuando R_{3}, R_{6}, y R_{8} representan H,
- \quad
- R_{4} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{7} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
- ii)
- cuando R_{3}, R_{6}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{4} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{8} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
- iii)
- cuando R_{4}, R_{6}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{3} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{8} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
- iv)
- cuando R_{4}, R_{5}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{3}, R_{6} y R_{8} representan OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
- v)
- cuando R_{3}, R_{5}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{4}, R_{6} y R_{8} representan OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
El compuesto preferido
\alpha-glucosilceramida utilizado en la presente
invención es el que tiene el grupo azúcar en la fórmula (A), en la
cual R_{3}, R_{6} y R_{8} representan H, R_{4}, R_{5} y
R_{7} representa OH, y R_{9} representa CH_{2}OH y el grupo
ceramida en el cual R_{2} representa el substituyente (b), (c) ó
(e) que contiene un OH, particularmente el (b). En los compuestos
preferidos descritos más arriba, los compuestos que tienen el grupo
ceramida en el cual R_{1} representa H y R_{2} representa (b)
son los más preferidos. Además, la X de metileno en el grupo alquilo
del grupo ceramida significa de preferencia el número entero en el
margen de 11 a 25, con más preferencia en el margen de 21 a 25, e Y
en el grupo R_{2} significa de preferencia el número entero en el
margen de 9 a 17, con más preferencia en el margen de 11 a 15.
Entre las
\alpha-glucosilceramidas utilizadas en la presente
invención, el
(2S,3S,4R)-1-(\alpha-D-galactopiranosiloxi)-2-hexa-cosanoilamino-3,4-octadecanodiol
es el compuesto particularmente preferido y será llamado de ahora en
adelante KRN7000 (ver figura 2 como fórmula estructural).
El compuesto representado por la fórmula (A)
puede contener una sal aducto ácida del mismo. Los compuestos
utilizados en la presente invención incluyen las sales aducto de los
mismos.
Ácidos con los cuales se forman las sales aducto
ácidas incluyen por ejemplo ácidos inorgánicos tales como p. ej., el
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
ácidos orgánicos tales como p. ej., el ácido acético, ácido
propiónico, ácido maleico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
glutámico, ácido pantoténico, ácido laurilsulfónico, ácido
metansulfónico y ácido ftálico.
Además, es de lógica que cuando una sal de
adición ácida se utiliza como agente farmacéutico, el ácido debe ser
farmacéuticamente aceptable.
El compuesto componente activo utilizado en la
presente invención puede prepararse mediante cualquier método
apropiado para la síntesis de una
\alpha-glucosilceramida.
Alguno de los compuestos de
\alpha-glucosilceramida se describen juntamente
con los métodos para sintetizarlos, en las patentes WO93/5055,
WO94/2168 y WO94/9020, y pueden prepararse de acuerdo con dichos
métodos. También, como método preferido, se describe en los ejemplos
mencionados en adelante, un método para la síntesis del compuesto
KRN7000, el cual es un método para la síntesis del grupo ceramida a
partir de la D-lixosa y uniendo galactosa como grupo
azúcar a la ceramida así sintetizada (ver los ejemplos a
continuación y las figuras 1 y 2 para los detalles). El compuesto
deseado puede sintetizarse de acuerdo con dicho método. Además, el
método de síntesis general de las
\alpha-glucosilceramidas se describe por ejemplo
en J. Med. Chem., 38, 2176 (1995).
La composición liofilizada de acuerdo con la
presente invención puede utilizarse para aplicaciones tales como
inyecciones y como medio de cultivo para terapia celular empleando
un disolvente acuoso tal como el agua o una solución tampón.
El compuesto
\alpha-glucosilceramida como componente activo
empleado en la composición de la presente invención presenta una
variedad de actividades fisiológicas, y la presente composición
puede ser empleada para inyecciones (incluyendo la instilación) como
agentes medicinales tales como agentes antitumorales,
inmunoestimuladores (ver WO93/5055) y promotores para la
proliferación de células de médula ósea (ver publicación abierta de
la patente japonesa nº WO94/2168), agentes de tratamiento para
enfermedades autoinmunológicas, y agentes de proliferación de
células pluripotenciales de la sangre periférica.
También, la composición liofilizada de acuerdo
con la presente invención puede utilizarse para la terapia celular,
por ejemplo, para obtener un gran volumen de suspensión de células o
medio de cultivo en la terapia de células que presentan el antígeno
(Yamaguchi, Y. y col., Oncol. Res., 8, 399 (1997)), la terapia
tumoral o similar, en la cual se cultiva una célula que presenta el
antígeno, una célula de cáncer o similar, se activa in vitro
y se devuelve al cuerpo.
La composición liofilizada de acuerdo con la
presente invención comprende la
\alpha-glucosilceramida descrita anteriormente, o
una sal de la misma, un éster de ácido graso con polioxisorbitano, y
un disacárido o monosacárido (incluyendo su combinación)
incorporados a la misma, y es excelente en cuanto a la solubilidad
en el agua después de la liofilización y después de un
almacenamiento durante un largo período. Además, la
re-solubilidad después de un almacenamiento durante
un largo período puede también mejorar mediante la incorporación
adicional de desoxicolato de sodio o histidina (incluyendo su
combinación) en la formulación anterior.
El éster de un ácido graso con polioxisorbitano
incluye el polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60,
polisorbato 80 y similares, de los cuales se prefiere el polisorbato
20. Se incorpora de preferencia en una cantidad de 10 - 1.000 partes
en peso, con más preferencia 20 - 100 partes en peso sobre la base
de 1 parte en peso del compuesto activo. El disacárido puede ser la
sucrosa, lactosa, maltosa y similar, entre las cuales se prefiere
particularmente la sucrosa. El monosacárido puede ser la glucosa,
fructosa, xilitol, sorbitol, manitol y similar, entre los cuales se
prefieren particularmente la glucosa y el manitol. Estos sacáridos
se incorporan de preferencia en una cantidad (cantidad total en el
caso de estar combinadas) de 100 - 10.000 partes en peso, con más
preferencia 200 - 2.000 partes en peso sobre la base de 1 parte en
peso del compuesto activo. Además, el desoxicolato de sodio y la
histidina se incorporan de preferencia en una cantidad (cantidad
total en el caso de estar combinadas) de 10 - 1.000 partes en peso,
con más preferencia 20 - 400 partes en peso.
Como componentes para ser incorporados, pueden
añadirse si es necesario, además de los componentes básicos
descritos más arriba, aditivos tales como un auxiliar de disolución
tal como el polioxietileno aceite de ricino hidrogenado 60, un
tampón tal como el fosfato, un agente isotónico tal como el cloruro
de sodio, y un agente analgésico tal como el alcohol bencílico.
La composición liofilizada de acuerdo con la
presente invención puede prepararse fundamentalmente, disolviendo
los componentes descritos más arriba para ser incorporados en un
disolvente apropiado tal como agua destilada, agitando en caliente,
seguido de enfriamiento y liofilización de la solución. Es decir, el
procedimiento para la preparación de la composición liofilizada de
acuerdo con la presente invención comprende la disolución de los
componentes descritos más arriba para ser incorporados en un
disolvente acuoso en caliente, enfriando y a continuación sometiendo
la solución al paso de liofilización.
El disolvente acuoso puede ser agua destilada,
solución salina fisiológica, tampón y similares.
En el procedimiento descrito más arriba, los
componentes a incorporar se disuelven en un disolvente calentado
habitualmente a una temperatura en el margen de 65 a 90ºC, de
preferencia 70 a 85ºC. Si la temperatura de calentamiento es
demasiado alta, la estabilidad al almacenamiento de los componentes
incorporados, disminuye; si la temperatura es demasiado baja, los
componentes se disuelven con dificultad. La solución así obtenida se
enfría habitualmente a una velocidad de disminución de la
temperatura de 0,5ºC - 1,0ºC/minuto o más, o se enfría rápidamente a
una velocidad de disminución de la temperatura de preferencia
1,5ºC/minuto o más, con más preferencia 2,0ºC/minuto o más, con la
mayor preferencia 4,0ºC/minuto o más. La solución se enfría
habitualmente en un incubador de circulación a una temperatura de
50-40ºC o menos, de preferencia aproximadamente
20-30ºC, a continuación se filtra y se liofiliza. El
enfriamiento en un tiempo más corto estabilizará además la
re-solubilidad después de un almacenamiento durante
un largo período.
El procedimiento de liofilización puede
efectuarse con un recipiente como p. ej., una ampolla o vial y un
aparato de liofilización de acuerdo con el método convencional, de
preferencia en condiciones de una temperatura de congelación de
-20ºC ó menos, y un grado de vacío de 0,1 Torr o menos.
La composición de la presente invención así
preparada en su empleo como inyección, se administra a un cuerpo
como agente farmacéutico para inyección en forma de solución
reconstituida, cuando la composición se emplea en una cantidad
apropiada de un disolvente para inyección, habitualmente, agua
destilada, solución salina fisiológica o similar (estando la
concentración de \alpha-glucosilceramida
habitualmente en el margen de 0,1 a 1.000 \mug/ml).
La composición de la presente invención puede
administrarse por medio de cualquier ruta de dosificación apropiada,
específicamente en el caso de animales, intraperitonealmente,
subcutáneamente, intravascularmente, p. ej., intravenosamente o
intraarterialmente, tópicamente o similares, y en el caso de
humanos, intravenosamente, intraarterialmente, tópicamente,
intraperitonealmente, intratorácicamente, subcutáneamente,
intramuscularmente, o similares.
La dosificación de la composición de la presente
invención para inyección, se determina tomando en consideración la
situación individual del paciente, de manera que la dosificación
total administrada contínua o intermitentemente, no exceda la
cantidad predeterminada. No es necesario decir que la dosificación
específica varía en función de las rutas de dosificación, las
diversas situaciones de un paciente tales como la edad, peso
corporal, sexo, sensibilidad, tiempo de administración para la
comida (alimento), agentes farmacéuticos combinados, el paciente o
gravedad de la enfermedad. Además, una adecuada dosificación y
frecuencia bajo una cierta condición debe ser determinada sobre la
base de las instrucciones descritas más adelante mediante el test de
búsqueda de la dosificación por médicos profesionales. La
dosificación del componente efectivo en la composición de la
presente invención requerida para la expresión de su actividad está,
por ejemplo, en el margen de alrededor de 0,001 a 10 mg por día en
el humano adulto en el caso de la administración intravenosa.
Además, en los usos que no sean por inyección,
tales como la terapia celular por la presencia de un antígeno,
terapia tumoral o similares, la composición de la presente invención
se reconstituye en un medio de cultivo que contiene un disolvente
acuoso (agua destilada, solución salina fisiológica, tampón, y
similares) para cultivar en la solución de células que presentan el
antígeno (tales como las células dendríticas) o células destinadas a
potenciar la inmunogenicidad (tales como las células tumorales),
dando así por resultado el contacto in vitro de las células
con la composición de la presente invención potenciando de esta
forma la actividad presentadora del antígeno o la inmunogenicidad. A
título de ejemplo, la composición de la presente invención puede
añadirse al medio de cultivo celular en tal cantidad que la
concentración final de la \alpha-glucosilceramida
esté en el margen de 0,1 a 10.000 ng/ml (de preferencia 10 a 1.000
ng/ml) para cultivar las células durante 12 horas - 14 días para la
potenciación de la actividad presentadora del antígeno o la
inmunogenicidad de las células. Las células cuya actividad
presentadora del antígeno o la inmunogenicidad ha sido potenciada,
pueden administrarse mediante métodos convencionales en forma de
inyección, suspensión, emulsión o similares mediante una variedad de
rutas de dosificación convencional (tales como administración
intravenosa, intraarterial o subcutánea).
A continuación, se describen ejemplos de la
presente invención.
Las \alpha-glucosilceramidas
empleadas como componente activo de la composición liofilizada de la
presente invención, tienen como se ha descrito anteriormente, una
variedad de actividades fisiológicas tales como actividad
antitumoral, actividad inmunoestimuladora, actividad promotora de la
proliferación de células de médula ósea, o actividad presentadora y
actividad potenciadora del antígeno.
Ejemplo de preparación del
compuesto
El ejemplo de la síntesis del KRN7000 como un
ejemplo representativo de la
\alpha-glucosilceramida se describe más adelante
(ver figuras 1 y 2).
A una solución de D-lixosa (200
g, 1,33 moles) en acetona deshidratada con cloruro de calcio (3,0 L)
se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la neutralización
con tamices moleculares 4A en polvo, la mezcla de reacción se filtró
a través de celite, y el residuo se lavó con acetona. El filtrado y
el lavado se combinaron y concentraron a presión reducida para dar
el producto en crudo de G1 con un rendimiento de 240 g (95%). El
producto se empleó para los subsiguientes pasos sin más
purificación. La muestra analítica se purificó mediante
cromatografía sobre silica gel con un disolvente eluyente de
hexano:acetona (9:1).
P.f. 76-78ºC; FDMS m/z 191 (M +
1)^{+}; ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,83 (1H,dd, J = 3,7, 5,5 Hz),
4,64 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,27 - 4,30 (1H, m), 3,90 - 3,99 (2H, m),
1,48 (3H, s), 1,32 (3H, s).
A una solución del compuesto G1 (239 g,
aproximadamente 1,26 mmoles) en cloruro de metileno (168 ml) se
añadieron piridina (10 ml) y cloruro de tritilo (39,0 g) y la mezcla
se agitó a 32ºC durante 4 horas. Se añadió etanol (8 ml) gota a
gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de lavar con solución acuosa saturada de cloruro de amonio,
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y sal muera, y la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se enfrió a 0ºC para la
cristalización. Rendimiento: 501 g (87% de
D-lixosa).
P.f. 174 - 176ºC; FDMS m/z 432 M^{+};
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 -
7,49 (15H, m), 5,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 3,7, 6,1
Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,31 - 4,35 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J
= 4,9, 9,8 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 6,7, 9,8 Hz), 1,29 (3H, s), 1,28
(3H, s).
A una solución de bromuro de
tridecanotrifenil-fosfonio (962 g, 1,16 moles;
preparado calentando 1 bromo-tridecano y
trifenilfosfina a 140ºC durante 4,5 horas) en THF (1500 ml) se
añadió gota a gota en atmósfera de argón una solución 2,5 M en
hexano de n-butil litio (462 ml; 366 mmoles) a 0ºC.
Después de la adición gota a gota, se agitó la mezcla y se añadió
gota a gota una solución del compuesto G2 (250 g, 579 mmoles) en THF
(450 ml). La mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura
ambiente agitando durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una mezcla de
hexano : metanol : agua (10:7:3, 1000 ml) y se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con
hexano (500 ml), y se combinaron todas las capas orgánicas, se
secaron con sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presión
reducida para dar el producto crudo G3. Este se empleó directamente
para el subsiguiente paso sin más purificación. Rendimiento: 339 g
(98%). La muestra analítica se purificó mediante cromatografía con
silica gel y un disolvente eluyente de hexano: acetato de etilo (9 :
1).
FDMS m/z 598 M^{+}; ^{1}H-RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 - 7,45 (15H, m), 5.48 - 5.59
(2H, m), 4.91 (0,7H, t, J = 7.3 Hz), 4,44 (0,3H, t, J = 7,3 Hz),
4,26 (0,3H, dd, J = 4,3, 7,3 Hz), 4,21 (0,7H, dd, J = 4,3, 6,7 Hz),
3,75 (0,7H, m), 3,69 (0,3H, m), 3,24 (0,3H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz),
3,17 (0,7H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 3,09 - 3,14 [1H, (3,11, dd, J =
4,9, 9,2 Hz), H1bE superpuesto], 1,75 - 2,03 (2H, m), 1,49 (3H, s),
1,39 y 1,38 (3H, cada s), 1,21 - 1,34 (20H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7
Hz).
A una solución del compuesto G3 (338 g,
aproximadamente 565 mmoles) en cloruro de metileno (1500 ml) se
añadió piridina (500 ml) seguido de cloruro de metansulfonilo (49
ml, 633 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agitó a 31ºC durante 24
horas. Se añadió etanol (40 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar a presión
reducida, el residuo se diluyó con una mezcla de hexano:metanol:agua
(10:7:3, 1000 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo tres veces con hexano (200 ml) y se combinaron todas las
capas orgánicas, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y se
concentraron a presión reducida para dar el producto crudo G4. Se
empleó directamente para el siguiente paso sin más purificación.
Rendimiento: 363 g (95%). La muestra analítica se purificó mediante
cromatografía con silica gel y un disolvente eluyente de
hexano:acetato de etilo (9:1).
FDMS m/z 676 M^{+}; ^{1}H-RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 - 7,47 (15H, m), 5,41 (0,7H,
ddd, J = 5,5, 9,2, 11,0 Hz), 5,32 (0,7H, bt, J = 11,0 Hz), 5,22
(0,3H, bdd, J = 9,2, 15,0 Hz), 5,02 (0,3H, dt, J_{t} = 7,3 Hz,
J_{d} = 15,0 Hz), 4,8 (0,7H, ddd, J = 3,1, 5,5, 7,9 Hz), 4,73
(0,7H, dd, J = 5,5, 9,8 Hz), 4,64 - 4,67 (0,3H, m), 4,61 (0,3H, dd,
J = 5,5, 9,2 Hz), 4,48 (0,7H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 4,22 (0,3H, dd,
J = 5,5, 9,2 Hz), 3,55 (0,3H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 3,45 (0,7H, dd,
J = 3,2,- 11,0 Hz), 3,06 - 3,12 [4H, (3,12, s), (3,11, s), (3,09,
dd, J = 3,1_{)} 11,0 Hz)], 1,66 - 1,82 (2H, m), 1,47 y 1,46 (3H,
cada s), 1,39 (3H, s), 1,13 - 1,35 (20H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,8
Hz).
A una solución del compuesto G4 (362 g,
aproximadamente 536 mmoles) en cloruro de metileno (1500 ml) se
añadió metanol (350 ml), a continuación se añadió gota a gota ácido
clorhídrico concentrado (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con
bicarbonato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
sal muera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y todas
las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El
concentrado se cristalizó con hexano, Rendimiento: 161 g (70% de
G2).
P.f. 66 - 67ºC; FDMS m/z 377
(M-H_{z}0)^{+};
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3} + D_{2}O) d 5,86
(0,3H, dt, J_{t} = 7,3 Hz, J_{d} = 14,7 Hz), 5,77 (0,7H, dt,
J_{t} = 7,3 Hz, J_{d} = 10,4 Hz), 5,55 (0,3H, br.dd, J = 7,3,
14,7 Hz), 5,49 (0,7H, bt, J = 9,8 Hz), 4,91 - 4,97 (1H, m), 4,51
(0,7H, bt, J = 9,8 Hz), 4,11 (03H, bt, J = 7,3 Hz), 3,94 - 4,03 (2H,
m), 3,67 - 3,73 [1H, (3,70, dd, J = 3,1, 6,7 Hz), (3,69, dd, J =
3,1_{)} 7,3 Hz)], 3,20 y 3,19 (3H, cada s), 2,05 - 2,22 (2H, m),
1,22 - 1,43 (20H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
A una solución del compuesto G5 (160 g, 405
mmoles) en THF (780 ml) se añadió 5% de sulfato de
paladio-bario (16 g), se purgó el reactor con
hidrógeno gas, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se
lavó con la mezcla de cloroformo : metanol (1 : 1). El filtrado y el
lavado se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo
se cristalizó con acetato de etilo.
Rendimiento: 146 g (91%).
[\alpha]^{23}_{D}+ 12º(c1,
CHCl_{3}/MeOH = 1 : 1); p.f. 124 - 126ºC; FDMS m/z 397 (M +
1)^{+}; ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3} +
CD_{3}OD = 1:1) \delta 4,93 - 4,96 (1H, m, H2), 3,91 (1H, dd, J
= 6,7, 12,2 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 4,9, 12,2 Hz),
3,54-3,60 (1H, m), 3,50 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz),
3,19 (3H, s), 1,75 - 1,83 (1H, m), 1,53 - 1,62 (1H, m), 1,21 - 1,45
(24H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,7 Hz),
A una solución del compuesto G6 (145 g, 365
mmoles) en DMF (1000 ml) se añadió azida de sodio (47 g, 730
mmoles), y la mezcla se agitó a 95ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró, y el residuo se diluyó con acetato de etilo
(450 ml) y se lavó con agua. La capa acuosa se reextrajo con acetato
de etilo. Se combinaron todas las capas orgánicas, se lavaron con
sal muera, se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a presión reducida para dar el producto crudo G7,
Rendimiento: 122 g (97%), Se empleó directamente para el paso
siguiente sin más purificación.
Rendimiento: 126 g (95%). La muestra analítica se
purificó con cromatografía sobre silica gel con un disolvente
eluyente de hexano : acetato de etilo (9:1)
[\alpha]^{23}_{D} +16,5º (c 0,5,
CHCl_{3}-MeOH = 1 : 1); p.f. 92 - 93ºC; FDMS m/z
344 (M + 1)^{+}; ^{1}H-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 3,91 (1H, dd, J = 3,7, 11,6 Hz), 3,75 (1H, dd,
J = 7,9, 11,6 Hz), 3,49 - 3,61 (3H, m), 1,50 - 1,72 (2H, m), 1,22 -
1,46 (24H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,7 Hz).
A una solución del compuesto G7 (121 g,
aproximadamente 352 mmoles) en cloruro de metileno (750 ml) se
añadió piridina (250 ml) y cloruro de tritilo (124 g, 445 mmoles), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después
de añadir gota a gota etanol (30 ml) y agitar a temperatura ambiente
durante 30 minutes, se lavó la mezcla de reacción con solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y sal muera, se secó con sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre silica gel con un disolvente eluyente
de hexano : acetato de etilo (10 : 1). Rendimiento: 34,4 g (52% de
G6).
[\alpha]^{24}_{D}+ 11,9º (c 0,9,
CHCl_{3}); FDMS m/z 585 M^{+}; ^{1}H-RMN (500
-MHz, CDCl_{3} + D_{2}O) \delta 7,24 - 7,61 (15H, m), 3,62 -
3,66 (2H, m), 3,51 - 3,57 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J = 6,0, 10,4 Hz),
1,23 - 1,56 (26H, m), 0,88 (3H_{)} t, J = 6,7 Hz).
A una solución del compuesto G8 (33,5 g, 57,3
mmoles) en DMF (300 ml) se añadió hidróxido de sodio al 60% (5,5 g,
aproximadamente 138 mmoles como NaH), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se añadió bromuro de bencilo gota a gota (15 ml, 120
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas mientras la
temperatura ascendía gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se
añadió agua-hielo (100 ml) a la mezcla de reacción
para interrumpir la reacción y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se lavó tres veces con sal muera, y se mezclaron
todas las capas orgánicas, se secaron con sulfato de magnesio
anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto
crudo G9. Este se empleó directamente para el siguiente paso sin más
purificación. Rendimiento: 42,2 g (96%). La muestra analítica se
purificó con cromatografía en silica gel con un disolvente eluyente
de hexano : acetato de etilo (100:1),
[\alpha]^{24}_{D} + 9,8º (c 1,0,
CHCl_{3}); FDMS m/z 738 (M - N_{z})^{+};
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,07 -
7,48 (25H, m), 4,57 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,44 (1H, d, J = 11,6 Hz),
4,41 (2H, s), 3,73 - 3,79 (1H, m), 3,46 - 3,56 (2H, m), 3,37 (1H,
dd, J =
8,6, 10,4 Hz), 1,20 - 1,64 (26H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
8,6, 10,4 Hz), 1,20 - 1,64 (26H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz).
A una solución del compuesto G9 (41,2 g,
aproximadamente 54 mmoles) en 1-propanol (250 ml)
se añadió metanol (30 ml), seguido de paladio-carbón
5% (4,1 g) y formiato de amonio (27,1 g, 4,3 moles). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato
de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a
presión reducida, se reconstituyó en acetato de etilo, se lavó tres
veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y sal
muera. Se mezclaron todas las capas orgánicas, se secaron con
sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida
para dar el producto crudo G10. Rendimiento: 38,9 g (98%). El
producto G10 así obtenido se empleó directamente para el próximo
paso sin más purificación.
A una solución del compuesto G10 en cloruro de
metileno (300 ml) se añadieron ácido hexacosanoico (22,4 g, 56
mmoles) e hidrocloruro de WSC (12,6 g, 64,6 mmoles), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato
de etilo (500 ml), y se lavó con solución 0,5 M de ácido clorhídrico
acuoso, sal muera, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio,
y finalmente con sal muera. Se mezclaron todas las capas orgánicas,
se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a
presión reducida para dar el producto crudo G11. Rendimiento: 53,2 g
(88%). El producto G11 así obtenido se empleó directamente para el
próximo paso sin más purificación. La muestra analítica se purificó
mediante cromatografía en silica gel con un disolvente eluyente de
hexano:acetato de etilo (100:1).
[\alpha]^{24}_{D} + 5,3º (c 0,4,
CHCl_{3}); FDMS m/z 1118 M^{+}; ^{1}H-RMN (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 - 7,38 (25H, m), 5,57 (1H, d, J = 9,1
Hz), 4,80 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,48 - 4,50 (3H, m), 4,24 - 4,32
(1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 3,0, 6,7 Hz), 3,43 -
3,51 (2H, m, Hla), 3,29 (1H, dd, J = 4,3, 9,8 Hz), 1,92 (2H; t, J = 7,3 Hz), 1,28 - 1,60 (72H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
3,51 (2H, m, Hla), 3,29 (1H, dd, J = 4,3, 9,8 Hz), 1,92 (2H; t, J = 7,3 Hz), 1,28 - 1,60 (72H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
A una solución del compuesto G11 (52,2 g,
aproximadamente, 47 mmoles) en cloruro de metileno (180 ml) se
añadió metanol (36 ml), a continuación se añadió gota a gota
solución 10% de ácido clorhídrico en metanol (3,0 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de
reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo (18 g) y se
filtró a través de celite. El residuo se lavó con cloruro de
metileno. Se mezclaron el filtrado y el lavado, se lavaron con sal
muera, y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y
se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona
calentando, y se purificó mediante la formación de un precipitado a
0ºC. Rendimiento: 38,6 g (77% de G9).
[\alpha]^{24}_{D}- 29,7º (c 0,7,
CHCl_{3}); p.f. 75 - 76,5ºC; FDMS m/z 876 M^{+};
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 -
7,47 (10H, m), 6,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 11,6 Hz),
4,66 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,45 (1H, d, J
= 11,6 Hz), 4,12 - 4,17 (1H, m), 4,00 (1H, dt, J_{t} = 4,3,
J_{d} = 7,3 Hz), 3,67 - 3,72 (2H, m), 3,61 (1 H, ddd, J = 4,3,
8,6, 11,6 Hz), 1,94 - 2,05 (2H, m), 1,15 -1,69 (72H, m), 0,88 (6H,
t, J = 6,1 Hz).
1) Se disolvió el acetato de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-galactopiranosilo
(79,8 g) en el disolvente mixto de tolueno (160 ml) y éter
isopropílico (520 ml), y se enfrió a una temperatura en el margen de
-10 a 0ºC. A esta mezcla se añadió una solución de isopropil éter
conteniendo 2,0 equivalentes de HBr (2,8 mmoles/ml, aproximadamente
100 ml). Después de agitar de -10 a 0ºC durante aproximadamente 90
minutos, se neutralizó el HBr sin reaccionar en la mezcla de
reacción, con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. Se
separó el volumen total de la mezcla en un embudo de separación, se
despreció la capa acuosa, y la capa orgánica se lavó dos veces con
solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y se concentró a presión
reducida para dar el bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-galactopiranosilo
(GalBr) en forma de un jarabe.
2) A una solución del compuesto G12 (60,0 g, 68,6
mmoles), bromuro de tetrahexilamonio (89,4 g, 206 mmoles) y tamices
moleculares 4A (60 g), en tolueno (420 ml), se añadió DMF (140 ml)
seguido de una solución de GalBr (aproximadamente 137 ml) en tolueno
(250 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas. Se añadió metanol (12 ml) a la solución de reacción, y la
mezcla se agitó durante 2 horas, se filtró a través de celite, se
lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y sal
muera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a
presión reducida. El residuo se diluyó con acetonitrilo y se agitó
durante 2 horas para dar un precipitado. El precipitado así obtenido
se secó a presión reducida para dar un polvo seco. Este producto se
purificó mediante cromatografía sobre silica gel con un disolvente
eluyente de hexano: acetato de etilo (8:1). Rendimiento: 70,9 g
(74%)
[\alpha]^{24}_{D} +18,8º (c 0,9,
CHCl_{3}); p.f. 74 - 75ºC; FDMS m/z 1399 (M+1)^{+};
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 -
7,37 (30H, m), 6,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 11,6 Hz),
4,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,72 - 4,80 (4H, m), 4,35 - 4,65 (7H, m),
4,12 - 4,18 (1H, m), 3,99 - 4,05 (2H, m), 3,84 - 3,93 (4H, m), 3,73
(1H, dd, J = 3,7, 11,0 Hz), 3,47 - 3,51 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J =
6,1, 9,1 Hz), 1,87 - 1,99 (2H, m), 1,18 - 1,70 (72H, m), 0,88 (6H,
t, J = 7,4 Hz).
A una suspensión del compuesto G13 (60,0 g, 42,9
mmoles) en etanol (960 ml) se añadió una suspensión de una solución
al 20% de hidróxido de paladio (6,0 g) en etanol, seguido de
4-metilciclohexeno (120 ml, 93,5 mmoles) como fuente
de hidrógeno, y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo
durante 4 horas y se filtró para eliminar el catalizador. El residuo
se lavó con etanol caliente. El precipitado de color blanco obtenido
dejando el filtrado en reposo a temperatura ambiente, se filtró y se
secó a presión reducida. El producto en polvo así obtenido se
suspendió en etanol:agua (92:8, 3,5 litros), se disolvió calentando
con agitación, y a continuación se dejó en reposo a temperatura
ambiente para formar de nuevo un precipitado. El precipitado se
filtró y la torta de filtrado se secó a presión reducida para dar un
producto en polvo de color blanco. Rendimiento: 35,0 g (95%).
[\alpha]^{23}_{D} + 43,6º (c 1,0,
piridina); p.f. 189,5 - 190,5ºC; FABMS negativo m/z 857 (M -
H)^{-}; IR (cm^{-1}, KBr) 3300, 2930, 2850, 1640, 1540,
1470, 1070; ^{1}H-RMN (500 MHz, C_{5}D_{5}N)
\delta 8,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,27
(1H, m), 4,63 - 4,70 (2H, m), 4,56 (1H, m), 4,52 (1H, t, J = 6,1
Hz), 4,37 - 4,47 (4H, m), 4,33 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,3 Hz),
2,25 - 2,34 (1H, m), 1,87 - 1,97 (2H, m), 1,78 - 1,85 (2H, m), 1,62
-1,72 (1H, m), 1,26 - 1,45 (66H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,7 Hz).
^{13}C-RMN (125 MHz,
C_{5}D_{5}N) \delta 173,2 (s), 101,5 (d), 76,7 (d), 73,0 (d),
72,5 (d), 71,6 (d), 71,0 (d), 70,3 (d), 68,7 (t), 62,7 (t), 51,4
(d), 36,8 (t), 34,4 (t), 32,1 (t), 30,4 (t), 30,2 (t), 30,03 (t),
30,00 (t), 29,93 (t), 29,87 (t), 29,81 (t), 29,76 (t), 29,6 (t),
26,5 (t), 26,4 (t), 22,9 (t), 14,3 (q).
Se pesó en primer lugar, 1 mg del componente
activo (KRN7000) y se agitó en 100 ml de diferentes disolventes
(tabla 3) en un baño caliente a 80ºC durante 20 minutos con el fin
de formar una solución con una concentración de 10 \mug/ml. Con
respecto a los disolventes de los cuales se juzgó que habían
disuelto con éxito 10 \mug/ml del componente activo, se efectuó
además un ensayo de disolución de la misma manera anterior, con el
fin de formar una solución que tuviera una concentración de 100
\mug/ml. Con respecto a los disolventes de los cuales se juzgó que
habían disuelto con éxito 100 \mug/ml del componente activo, se
efectuó además un ensayo de disolución de la misma manera anterior,
con el fin de formar una solución que tuviera una concentración de
200 \mug/ml. Después de enfriar con agua corriente se juzgó la
solubilidad del componente.
La solubilidad del componente se dictaminó
mediante el ensayo que se describe a continuación. En primer lugar,
se cargaron viales de vidrio incoloro transparentes de un volumen de
5 ml, con aproximadamente 1,5 ml de porción de cada muestra, y se
sellaron. El vial se limpió por su exterior y se colocó debajo de
una fuente de luz blanca en un cuarto oscuro para la observación a
simple vista en la posición de una intensidad lumínica de
aproximadamente 5.000 lux. Cuando se observó que la muestra era
transparente sin ningún precipitado, se dictaminó que el componente
activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla 3
De los resultados anteriores se deduce que pueden
tomarse como disolventes el etanol o el polisorbato 20 al 0,5%,
pero se seleccionó como disolvente el polisorbato 20 al 0,5% debido
a que el etanol 100% es inapropiado para el uso práctico.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada en las concentraciones indicadas en la tabla 4. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de las soluciones de polisorbato con diferentes
concentraciones en un baño caliente a 80ºC durante 20 minutos con el
fin de formar una solución. Después de enfriar con agua corriente,
la mezcla se filtró a través de un filtro de 0,22 \mum, y se
cargaron viales de vidrio incoloro transparente de un volumen de 5
ml con una porción de 2 ml de cada una de las diferentes soluciones,
y se sellaron.
Estas muestras se almacenaron a 25ºC durante 2
semanas, y se dictaminó su solubilidad. Las muestras dictaminadas en
solución fueron almacenadas otra vez y se dictaminó de nuevo su
solubilidad después de 1 mes.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en un
cuarto oscuro para la observación a simple vista en la posición de
una intensidad luminosa de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla 4. En
la tabla, las variaciones con el paso del tiempo después del
almacenamiento representan la solubilidad cuando se almacenan en
forma de solución.
A partir de estos resultados se descubrió que es
necesario añadir el polisorbato 20 en una cantidad de 0,3% ó más, y
se descubrió a partir de los datos de 25ºC para 1 mes, que el
polisorbato 20 solo no es satisfactorio para el uso práctico. Así,
se examinaron las preparaciones liofilizadas con el fin de mantener
la solubilidad durante el almacenamiento.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada en las concentraciones indicadas en la tabla 5. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de las soluciones de polisorbato con diferentes
concentraciones en un baño caliente a 80ºC durante 20 minutos con el
fin de formar una solución. Después de enfriar con agua corriente,
la mezcla se filtró a través de un filtro de 0,22 \mum, y se
cargaron viales de vidrio incoloro transparente con un volumen de 5
ml con una porción de 1 ml de cada una de las diferentes soluciones
y se sometieron a liofilización. La liofilización se efectuó bajo la
condición de una congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y
secado a -20ºC durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente
a 25ºC durante 5 horas para dar un producto liofilizado. El grado de
vacío se ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada se reconstituyó en 1 ml de agua destilada para
inyección, se dejó en reposo durante 30 minutos y se dictaminó la
solubilidad cuando la espuma generada en la reconstitución, hubo
desaparecido.
La solubilidad se dictaminó limpiando la parte
exterior del vial y colocándolo debajo de una fuente blanca de luz
en una habitación oscura para la observación a simple vista en la
posición de una intensidad luminosa de aproximadamente 5.000 lux.
Cuando se observó que la muestra era transparente sin ningún
precipitado, se dictaminó que el componente activo estaba
disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla 5.
Se descubrió a partir de los resultados, que el
polisorbato 20 solo no era satisfactorio para una preparación
liofilizada.
Se emplearon diferentes monosacáridos y
disacáridos para el examen de excipientes de la preparación
liofilizada. En este contexto, el componente activo (KRN7000) se
ajustó a la concentración de 200 \mug/ml y el polisorbato 20 que
se empleó solamente en una cantidad limitada desde el punto de vista
de la seguridad, se ajustó a la concentración de 0,5% en el examen
siguiente.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada en una concentración del 0,5%, y los sacáridos se
disolvieron en las concentraciones indicadas en la tabla 6. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de los disolventes en un baño caliente a 80ºC
durante 20 minutos con el fin de formar una solución. Después de
enfriar con agua corriente, la mezcla se filtró a través de un
filtro de 0,22 \mum y se cargaron viales de vidrio incoloro
transparentes de un volumen de 5 ml, con 1 ml de porción de cada una
de las diferentes soluciones así obtenidas, y se sometieron a la
liofilización. La liofilización se efectuó bajo la condición de una
congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y secaje a -20ºC
durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas y finalmente a 25ºC durante
5 horas para dar un producto liofilizado. El grado de vacío se
ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secado.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada se reconstituyó en 1 ml de agua destilada para
inyección, se dejó en reposo durante 30 minutos y se dictaminó la
solubilidad cuando la espuma generada en la reconstitución, hubo
desaparecido.
La solubilidad se dictaminó limpiando el vial por
el exterior y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en un
cuarto oscuro para la observación a simple vista en la posición de
una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla
6.
A partir de estos resultados se consideró que la
sucrosa, el manitol y la glucosa eran adecuados como excipientes de
liofilización.
Las preparaciones liofilizadas que contienen
manitol y sucrosa añadidos a las mismas, se observaron en cuanto a
su variación con el paso del tiempo.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, y los sacáridos se
disolvieron en las concentraciones indicadas en la tabla 7. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de los disolventes en un baño caliente a 80ºC
durante 20 minutos con el fin de formar una solución. Después de
enfriar con agua corriente, se filtró la mezcla a través de un
filtro de 0,22 \mum, se cargaron viales de vidrio incoloro
transparente de un volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml de cada
una de las diferentes soluciones así obtenidas, y se sometieron a
liofilización. La liofilización se efectuó en condiciones de una
congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y secaje a -20ºC
durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente a 25ºC durante
5 horas para dar el producto liofilizado. El grado de vacío se
ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada se almacenó a 25ºC. Después de un almacenamiento de 1
mes, se reconstituyó la composición liofilizada en 1 ml de agua
destilada para inyección, se dejó en reposo durante 30 minutos, y se
dictaminó la solubilidad cuando la espuma generada durante la
reconstitución, hubo desaparecido. Las muestras dictaminadas en
solución fueron almacenadas a continuación y dictaminadas de nuevo
acerca de su solubilidad después de 4 meses.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en un
cuarto oscuro para la observación a simple vista en la posición de
una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla 7.
A partir de estos resultados se descubrió que la
composición liofilizada que contenía manitol o sucrosa era más
estable que la composición que contenía polisorbato 20 al 0,5% en
solución y seguía formando una solución incluso después de un
almacenamiento de 25ºC durante 1 mes.
Con el fin de examinar una formulación que
pudiera almacenarse durante un período de tiempo más largo, se
efectuaron los siguientes exámenes sobre los aditivos.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, y el manitol y
diferentes aditivos a las concentraciones indicadas en la tabla 8. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de los disolventes en un baño caliente a 80ºC
durante 20 minutos con el fin de formar una solución. Después de
enfriar con agua corriente, se filtró la mezcla a través de un
filtro de 0,22 \mum, y se cargaron viales de vidrio incoloro
transparente de un volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml de cada
una de las diferentes soluciones así obtenidas y se sometieron a
liofilización. La liofilización se efectuó en condiciones de una
congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y secaje a -20ºC
durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente a 25ºC durante
5 horas para dar el producto liofilizado. El grado de vacío se
ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada se almacenó a 25ºC. Después de un almacenamiento de 1
mes, se reconstituyó la composición liofilizada en 1 ml de agua
destilada para inyección, se dejó en reposo durante 30 minutos, y se
dictaminó la solubilidad cuando la espuma generada durante la
reconstitución, hubo desaparecido. Las muestras dictaminadas en
solución fueron almacenadas a continuación y dictaminadas de nuevo
acerca de su solubilidad después de 4 meses.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en un
cuarto oscuro para la observación a simple vista en la posición de
una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla
8.
A partir de los resultados descritos más arriba,
se descubrió que cuando se emplea manitol 10% como excipiente, la
re-solubilidad durante el almacenamiento mejora con
la adición de 1% de desoxicolato de sodio.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, y la sucrosa y
diferentes aditivos a las concentraciones indicadas en la tabla 9. A
continuación, se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 100 ml de los disolventes en un baño caliente a 80ºC
durante 20 minutos con el fin de formar una solución. Después de
enfriar con agua corriente, se filtró la mezcla a través de un
filtro de 0,22 \mum, y se cargaron viales de vidrio incoloro
transparente de un volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml de cada
una de las diferentes soluciones así obtenidas y se sometieron a
liofilización. La liofilización se efectuó en condiciones de una
congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y secaje a -20ºC
durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente a 25ºC durante
5 horas para dar el producto liofilizado. El grado de vacío se
ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada así obtenida, se almacenó a 25ºC ó 50ºC ó a ambas
temperaturas. Después de un almacenamiento a 25ºC durante 1 mes ó a
50ºC durante 3 días, se reconstituyó la composición liofilizada en 1
ml de agua destilada para inyección, se dejó en reposo durante 30
minutos, y se dictaminó la solubilidad cuando la espuma generada
durante la reconstitución, hubo desaparecido. Las muestras
dictaminadas en solución fueron almacenadas a continuación y
dictaminadas de nuevo acerca de su solubilidad después de un
almacenamiento a 25ºC durante 4 meses ó a 50ºC durante 2
semanas.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en un
cuarto oscuro para la observación a simple vista en la posición de
una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla
9.
A partir de los resultados descritos
anteriormente se descubrió que al emplear la sucrosa como
excipiente, la re-solubilidad durante el
almacenamiento había mejorado por la adición de desoxicolato de
sodio o histidina.
Se examinaron los efectos de la adición de
desoxicolato de sodio e histidina en ausencia de un azúcar como
excipiente.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, y la histidina o el
desoxicolato de sodio a una concentración de 1,0%. A continuación,
se pesaron 20 mg del componente activo (KRN7000) y se agitaron en
100 ml de los disolventes en un baño caliente a 80ºC durante 20
minutos con el fin de formar una solución. Después de enfriar con
agua corriente, se filtró la mezcla a través de un filtro de 0,22
\mum, y se cargaron viales de vidrio incoloro transparente de un
volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml de cada una de las
diferentes soluciones así obtenidas y se sometieron a liofilización.
La liofilización se efectuó en condiciones de una congelación
preliminar a -40ºC durante 2 horas y secaje a -20ºC durante 24
horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente a 25ºC durante 5 horas
para dar el producto liofilizado. El grado de vacío se ajustó a 0,1
Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada así obtenida, se almacenó a 50ºC. Después de un
almacenamiento de 3 días ó 2 semanas, se reconstituyó la composición
liofilizada en 1 ml de agua destilada para inyección, se dejó en
reposo durante 30 minutos, y se dictaminó la solubilidad cuando la
espuma generada durante la reconstitución, hubo desaparecido.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en una
habitación oscura para la observación a simple vista en la posición
de una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla
10.
A partir de los resultados anteriores, se
descubrió que la histidina o el desoxicolato de sodio, solos, no
tenían ningún efecto.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, y la sucrosa e histidina
o el desoxicolato de sodio a las concentraciones indicadas en la
tabla 11. A continuación, se pesaron 20 mg del componente activo
(KRN7000) y se agitaron en 100 ml de los disolventes en un baño
caliente a 80ºC durante 20 minutos con el fin de formar una
solución. Después de enfriar con agua corriente, se filtró la mezcla
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se cargaron viales de vidrio
incoloro transparente de un volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml
de cada una de las diferentes soluciones así obtenidas y se
sometieron a liofilización. La liofilización se efectuó en
condiciones de una congelación preliminar a -40ºC durante 2 horas y
secaje a -20ºC durante 24 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente
a 25ºC durante 5 horas para dar el producto liofilizado. El grado de
vacío se ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después del paso de liofilización, la composición
liofilizada así obtenida, se almacenó a 25ºC ó 50ºC. Después de un
almacenamiento a 25ºC durante 2 meses ó a 50ºC durante 2 semanas, se
reconstituyó la composición liofilizada en 1 ml de agua destilada
para inyección, se dejó en reposo durante 30 minutos, y se dictaminó
la solubilidad cuando la espuma generada durante la reconstitución,
hubo desaparecido. Las muestras dictaminadas como solución después
de un almacenamiento a 25ºC durante 2 meses fueron almacenadas de
nuevo y dictaminadas de nuevo acerca de su solubilidad después de un
almacenamiento de 4 meses.
La solubilidad se dictaminó limpiando el exterior
del vial y colocándolo debajo de una fuente de luz blanca en una
habitación oscura para la observación a simple vista en la posición
de una intensidad lumínica de aproximadamente 5.000 lux. Cuando se
observó que la muestra era transparente sin ningún precipitado, se
dictaminó que el componente activo estaba disuelto.
Los resultados están mostrados en la tabla
11.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
A partir de los resultados anteriores, se
descubrió que la re-solubilidad del componente
activo con el paso del tiempo después de un almacenamiento con
liofilización, mejora mediante la incorporación además de una
cantidad adecuada de desoxicolato de sodio o histidina en el éster
de ácido graso con polioxisorbitano y azúcar blanco.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, histidina a una
concentración de 0,75% y sucrosa a una concentración de 5,6%. A
continuación, se pesaron 800 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 4 litros del disolvente calentando a 73ºC durante 30
minutos con el fin de formar una solución. Después de la disolución,
la mezcla se dividió en porciones de aproximadamente 500 ml, se
enfrió con agitación desde 73ºC hasta 30ºC (6 minutos), de 73ºC a
30ºC (23 minutos) y de 73ºC a 30ºC (120 minutos). Después de
enfriar, se filtraron las mezclas a través de un filtro de 0,22
\mum, se cargaron viales de vidrio incoloro transparente de un
volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml de cada una de las
diferentes soluciones así obtenidas, y se sometieron a
liofilización. La liofilización se efectuó en condiciones de una
congelación preliminar a -50ºC durante 5 horas y secaje a -15ºC
durante 48 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente a 25ºC durante
7 horas para dar el producto liofilizado. El grado de vacío se
ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Se midió la turbidez de las soluciones preparadas
en las respectivas condiciones de enfriamiento antes o después del
paso de filtración, y de la composición liofilizada así obtenida,
las cuales fueron reconstituidas después de estar en reposo a
temperatura ambiente (25ºC) durante 3 horas a partir del paso de
liofilización. A este respecto, la composición liofilizada se
reconstituyó en 1 ml de agua destilada para inyección, se dejó en
reposo durante 30 minutos, y se midió la turbidez cuando la espuma
generada durante la reconstitución, hubo desaparecido.
La turbidez se midió mediante el siguiente
método: se prepararon varias diluciones incluyendo una dilución de
50 veces (caolin 2 \mug/ml, turbidez 2,00), una dilución de 100
veces (caolin 1 \mug/ml, turbidez 1,00), y una dilución de 200
veces (caolin 0,5 \mug/ml, turbidez 0,50), mediante la dilución
del estándar de turbidez (caolin, 0,1 mg/ml) con agua destilada. Se
trazó una curva de calibración midiendo la absorbancia a una
longitud de onda de 660 nm con un control de agua destilada y las
diferentes diluciones en un espectro-fotómetro
(HITACHI U-3210). A continuación se midió la
absorbancia de las soluciones en las mismas condiciones que
anteriormente para calcular la turbidez de las soluciones.
Los resultados se muestran en la tabla 12.
A partir de los resultados anteriores, se
descubrió que la re-solubilidad del componente
activo después de la liofilización mejoraba mediante un rápido
enfriamiento como condición de enfriamiento.
En primer lugar, se disolvió el polisorbato 20 en
agua destilada a una concentración de 0,5%, histidina a una
concentración de 0,75% y sucrosa a una concentración de 5,6%. A
continuación, se pesaron 800 mg del componente activo (KRN7000) y se
agitaron en 4 litros del disolvente calentando a 73ºC durante 30
minutos con el fin de formar una solución. Después de la disolución,
la mezcla se dividió en porciones de aproximadamente 500 ml, se
enfrió rápida-gradualmente con agitación bajo las
siguientes seis velocidades:
Después de enfriar, se filtraron las mezclas a
través de un filtro de 0,22 \mum, se cargaron viales de vidrio
incoloro transparente de un volumen de 5 ml, con una porción de 1 ml
de cada una de las diferentes soluciones así obtenidas y se
sometieron a liofilización. La liofilización se efectuó en
condiciones de una congelación preliminar a -50ºC durante 5 horas y
secaje a -15ºC durante 48 horas, 10ºC durante 12 horas, y finalmente
a 25ºC durante 7 horas para dar el producto liofilizado. El grado de
vacío se ajustó a 0,1 Torr o menos durante el paso de secaje.
Después de la liofilización, la composición
liofilizada así obtenida, se almacenó a 50ºC durante 1 semana, y se
midió la turbidez de la solución reconstituida. A este respecto se
empleó la turbidez de la composición liofilizada, la cual fue
reconstituida en 1 ml de agua destilada para inyección, se dejó en
reposo durante 30 minutos, y se midió la turbidez cuando la espuma
generada durante la reconstitución, hubo desaparecido.
La turbidez se midió mediante el siguiente
método:
Se prepararon varias diluciones incluyendo una
dilución de 50 veces (caolin 2 \mug/ml, turbidez 2,00), una
dilución de 100 veces (caolin 1 \mug/ml, turbidez 1,00), y una
dilución de 200 veces (caolin 0,5 \mug/ml, turbidez 0,50),
mediante la dilución del estándar de turbidez (caolin, 0,1 mg/ml)
con agua destilada. Se trazó una curva de calibración midiendo la
absorbancia a una longitud de onda de 660 nm con un control de agua
destilada y las diferentes diluciones en un
espectro-fotómetro (HITACHI U-3210).
A continuación se midió la absorbancia de las soluciones en las
mismas condiciones que anteriormente para calcular la turbidez de
las soluciones.
Los resultados están mostrados en la tabla
13.
A partir de los resultados anteriores se
descubrió que la re-solubilidad del componente
activo con el paso del tiempo después del almacenamiento, mejora más
enfriando rápidamente.
Composición
1
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Manitol | 100 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
2
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Manitol | 100 mg |
| Desoxicolato de sodio | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
3
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 100 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
4
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 96 mg |
| Desoxicolato de sodio | 5 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
5
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 96 mg |
| Desoxicolato de sodio | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
6
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 96 mg |
| Desoxicolato de sodio | 20 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
7
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 48 mg |
| Desoxicolato de sodio | 5 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
8
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 48 mg |
| Desoxicolato de sodio | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
9
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 48 mg |
| Desoxicolato de sodio | 20 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
10
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 75,2 mg |
| Desoxicolato de sodio | 5 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
11
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 72,9 mg |
| Desoxicolato de sodio | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
12
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 96 mg |
| Histidina | 20 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
13
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 69 mg |
| Histidina | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
14
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 51 mg |
| Histidina | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
15
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 50 mg |
| Histidina | 20 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
16
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 32 mg |
| Histidina | 20 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
17
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 31 mg |
| Histidina | 30 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
18
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 68,8 mg |
| Histidina | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
19
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 56 mg |
| Histidina | 7,5 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Composición
20
| \alpha-glucosilceramida (KRN7000) | 0,2 mg |
| Ester de ácido graso con polioxisorbitano (polisorbato 20) | 5 mg |
| Sucrosa | 51,2 mg |
| Histidina | 10 mg |
| Disolvente (agua destilada para inyección) | c.s. |
| Total | 1 ml |
De acuerdo con la formulación descrita
anteriormente, la \alpha-glucosilceramida
(KRN7000) se disolvió completamente calentando a 80ºC durante 20
minutos, se enfrió con agua corriente durante 15 minutos, se filtró
a través de un filtro de 0,22 \mum, y se liofilizó para dar una
preparación liofilizada para inyección.
Cuando se evaluó la solubilidad de las
preparaciones liofilizadas de las composiciones 1 - 20,
inmediatamente después de la liofilización y después del
almacenamiento con el paso del tiempo, se obtuvo una solubilidad
favorable en todos los casos, como se muestra en la tabla 14.
De acuerdo con la presente invención, cuando un
esfingoglucolípido como ingrediente activo
(\alpha-glucosilceramida que contiene un
monosacárido como grupo azúcar), con una baja solubilidad en agua,
se incorpora antes de la liofilización en combinación con un éster
de ácido graso y polioxisorbitano y un disacárido (tal como la
sucrosa) o un monosacárido (tal como la glucosa o manitol), la
solubilidad del componente activo en el disolvente mejora
extraordinariamente. También es posible potenciar además la
re-solubilidad después de un largo período de
almacenamiento, mediante la incorporación adicional de desoxicolato
de sodio o histidina en la formulación anterior. Así, la composición
de acuerdo con la presente invención es de utilidad como preparación
liofilizada para inyección con excelente solubilidad.
Claims (12)
1. Una composición liofilizada que comprende:
\alpha-glucosilceramida
representada por la siguiente fórmula (A) ó una sal de la misma,
un éster de ácido graso con un polisorbitano,
y
sucrosa, manitol o glucosa
en
donde
R_{1} representa H ó OH,
X significa un número entero en el margen de 7 a
25,
R_{2} representa uno cualquiera de los
substituyentes definidos en la relación siguiente (a) - (e):
(a)
-CH_{2}(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(b)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(c)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})_{2},
(d)
-CH=CH(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(e)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
en donde Y significa un número entero en el
margen de 5 a 17,
uno de R_{3} ó R_{4} representa H, y el otro
representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
uno de R_{5} ó R_{6} representa H, y el otro
representa OH,
uno de R_{7} ó R_{8} representa H, y el otro
representa OH, y R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH.
2. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la
\alpha-glucosilceramida está representada por la
fórmula A' ó una sal de la misma:
en
donde
R_{1} representa H ó OH,
X representa un número entero en el margen de 7 a
25.
R_{2} representa uno cualquiera de los
substituyentes definidos en la relación siguiente (a) - (e):
(a)
-CH_{2}(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(b)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(c)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})_{2},
(d)
-CH=CH(CH_{2})_{\gamma}CH_{3},
(e)
-CH(OH)(CH_{2})_{\gamma}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
en donde Y significa un número entero en el
margen de 5 a 17,
R_{3} - R_{9} representa los substituyentes
definidos en la relación siguiente (i) - (v):
- i)
- cuando R_{3}, R_{6}, y R_{8} representan H,
- \quad
- R_{4} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{7} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH;
- ii)
- cuando R_{3}, R_{6}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{4} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{8} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH;
- iii)
- cuando R_{4}, R_{6}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{3} representa H, OH, NH_{2} ó NHCOCH_{3},
- \quad
- R_{5} representa OH,
- \quad
- R_{8} representa OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3}ó CH_{2}OH;
- iv)
- cuando R_{4}, R_{5}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{3}, R_{6} y R_{8} representan OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH;
- v)
- cuando R_{4}, R_{5}, y R_{7} representan H,
- \quad
- R_{3}, R_{6} y R_{8} representan OH,
- \quad
- R_{9} representa H, CH_{3} ó CH_{2}OH;
3. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en donde R_{3}, R_{6} y R_{8} de la
\alpha-glucosilceramida representan H, R_{4},
R_{5} y R_{7} representan OH, y R_{9} representa
CH_{2}OH.
4. Una composición liofilizada de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde R_{2} de la
\alpha-glucosilceramida representa los
substituyentes (b), (c) ó (e).
5. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde R_{1} de la
\alpha-glucosilceramida representa H, y R_{2}
representa el substituyente (b).
6. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde X del metileno en el grupo alquilo
significa un número entero de 21 a 25, e Y en el grupo R_{2}
significa 11-15.
7. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde la
\alpha-glucosilceramida es el (2S, 3S,
4R)-1-(\alpha-D-galactopiranosiloxi)-2-hexacosanoilamino-3,4-octa-decanodiol.
8. Una composición liofilizada de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición
contiene sucrosa.
9. Una composición liofilizada de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual contiene además
desoxicolato de sodio o histidina.
10. Una composición liofilizada de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual contiene de
10 a 1.000 partes en peso del éster de ácido graso y
polioxisorbitano, y de 100 a 10.000 partes en peso de sucrosa,
manitol o glucosa por 1 parte en peso de
\alpha-glucosilceramida.
11. Una composición liofilizada de acuerdo con la
reivindicación 9, la cual contiene de 10 a 1.000 partes en peso del
éster de ácido graso con polioxisorbitano, de 100 a 10.000 partes en
peso de sucrosa, manitol o glucosa, y de 10 a 1.000 partes en peso
de desoxicolato de sodio o histidina por 1 parte en peso de
\alpha-glucosilceramida.
12. Una composición liofilizada de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, la cual
es una composición para inyección.
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