JPS60190711A - プロトポルフイリン類注射用製剤 - Google Patents
プロトポルフイリン類注射用製剤Info
- Publication number
- JPS60190711A JPS60190711A JP4376184A JP4376184A JPS60190711A JP S60190711 A JPS60190711 A JP S60190711A JP 4376184 A JP4376184 A JP 4376184A JP 4376184 A JP4376184 A JP 4376184A JP S60190711 A JPS60190711 A JP S60190711A
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- Japan
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- protoporphyrin
- injection
- acid
- preparation
- disodium salt
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
リンモノナトリウム塩およびプロトポルフイリンジナト
リウム塩からなる群から選ばれた一種以上。
リウム塩からなる群から選ばれた一種以上。
非イオン界面活性剤,有機アミン,有機酸および糖アル
コールを含有する注射用製剤に関する。
コールを含有する注射用製剤に関する。
プロトポルフィリン類の注射用製剤としては°。
従来肝臓疾患治療剤としてジナトリウム塩のOlチ水溶
液を1日用量lO〜20mlで用いていた。
液を1日用量lO〜20mlで用いていた。
プロトポルフィリン類は腫瘍親和性が高く,担がん動物
に投与すると腫瘍細胞に長時間貯留し,光照射すると強
い螢光を発するので腫瘍の診断に利用され,またアルゴ
ンレーザー光照射ではプロトポルフィリン類を貯留する
腫瘍細胞は螢光を発して選択的に破壊されるので腫瘍の
治療に有用である。
に投与すると腫瘍細胞に長時間貯留し,光照射すると強
い螢光を発するので腫瘍の診断に利用され,またアルゴ
ンレーザー光照射ではプロトポルフィリン類を貯留する
腫瘍細胞は螢光を発して選択的に破壊されるので腫瘍の
治療に有用である。
プロトポルフィリン類を腫瘍の診断および治療に用いる
場合,肝臓疾患治療剤として用いる場合に比べ高純度の
ものを多量に投与する必要があり。
場合,肝臓疾患治療剤として用いる場合に比べ高純度の
ものを多量に投与する必要があり。
そのような注射用製剤が望まれていた。
プロトポルフィリン類,例えばジナトリウム塩は純度8
0%程度の場合100lnIが水3QmJに溶けるが,
純度が高くなるに従って水溶液中で多量化しく agg
regation )沈殿析出しやすいため,純度95
%程度の場合,iooqを水1 0 0 mlに完全に
溶かすことが困難であった。また純度の調いものの水溶
液は低いものの水溶液に比べ光や温度に不安定であるこ
とがわかった。プロトポルフィリンジナトリウム塩水溶
液の安定化法としてはエチレンジアミン四酢酸を添加す
る方法が知られているが(特公昭48−19929号公
報)、この添加剤は現在では安全性に問題があるため、
その使用は原則として認められて艷ない。
0%程度の場合100lnIが水3QmJに溶けるが,
純度が高くなるに従って水溶液中で多量化しく agg
regation )沈殿析出しやすいため,純度95
%程度の場合,iooqを水1 0 0 mlに完全に
溶かすことが困難であった。また純度の調いものの水溶
液は低いものの水溶液に比べ光や温度に不安定であるこ
とがわかった。プロトポルフィリンジナトリウム塩水溶
液の安定化法としてはエチレンジアミン四酢酸を添加す
る方法が知られているが(特公昭48−19929号公
報)、この添加剤は現在では安全性に問題があるため、
その使用は原則として認められて艷ない。
本発明者らは高濃度で安定性・安全性の鳥いプロトポル
フィリン類注射用製剤を製造するため研究[7た結果本
発明を完成した。
フィリン類注射用製剤を製造するため研究[7た結果本
発明を完成した。
本発明の注射用製剤はプロトポルフィリン、プロトポル
フィリンモノナトリウム塩およO・ゾロトボルフイリン
ジナトリウム塩からなる群から選ばれた一種以上を非イ
オン界面活性剤、有機アミン。
フィリンモノナトリウム塩およO・ゾロトボルフイリン
ジナトリウム塩からなる群から選ばれた一種以上を非イ
オン界面活性剤、有機アミン。
有機酸および糖アルコールとともに水溶液とし。
次いで常法に従って無菌濾過または加熱滅菌して製造す
ることができる。また必要に応じてこれを凍結乾燥して
用時溶解型の注射用製剤とすることができる。
ることができる。また必要に応じてこれを凍結乾燥して
用時溶解型の注射用製剤とすることができる。
本発明の非イオン界面活性剤としてはポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル(Tween 型)、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ柚子(HCO型)が好壕しく
、特にlIc0−40. IICU −50およびII
co −60が好捷しい。その使用量は使用するプロト
ポルフィリン類に対して2倍重量以下である。
ンソルビタン脂肪酸エステル(Tween 型)、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ柚子(HCO型)が好壕しく
、特にlIc0−40. IICU −50およびII
co −60が好捷しい。その使用量は使用するプロト
ポルフィリン類に対して2倍重量以下である。
有機アミンとしては9例えばメグルミン(別名二N−メ
チルグルカミン)、l−リス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン
、モルホリン、トリエタノールアミンなどが挙げられる
。その使用量は使用するプロトポルフィリン類に対して
2〜20倍モル量である。
チルグルカミン)、l−リス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン
、モルホリン、トリエタノールアミンなどが挙げられる
。その使用量は使用するプロトポルフィリン類に対して
2〜20倍モル量である。
有機酸としては生理学的に許容されるものであればよく
1例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸。
1例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸。
フマル酸、コノ・り酸、酒石酸、リンコ゛酸、グルコン
酸などが挙けられる。その使用量はゾロトポルフイリン
類水溶液のPHを7〜9に調整するのに必要な量である
。
酸などが挙けられる。その使用量はゾロトポルフイリン
類水溶液のPHを7〜9に調整するのに必要な量である
。
糖アルコールとしてはマンニトール、ソルビトール、イ
ノントール、キシリトール、エリスリトールなどが挙げ
られる。その使用量は分子量により異なるが使用するゾ
ロトポ、ルフイリン類に対して25〜50倍重量程度で
ある。
ノントール、キシリトール、エリスリトールなどが挙げ
られる。その使用量は分子量により異なるが使用するゾ
ロトポ、ルフイリン類に対して25〜50倍重量程度で
ある。
本発明実施例2により製造した製剤の安定性試験の結果
を表1に示す。表1から明らかなように本発明の製剤は
極めて安定である。本発明実施例2により製造した用時
溶解型製剤を水lometic溶解したときプロトポル
フィリン94曙を含有しており、10時間後になっても
含有量に変化はなかった。
を表1に示す。表1から明らかなように本発明の製剤は
極めて安定である。本発明実施例2により製造した用時
溶解型製剤を水lometic溶解したときプロトポル
フィリン94曙を含有しており、10時間後になっても
含有量に変化はなかった。
表[本発明製剤の安定性
製造時 4001月間 60C1月間
保存後 保存後
プロトポルフィリン
ジナトリウム塩の量 9.40rrtl 9.38q
9.32ηプロトポルフイリン類の純度(含有量)は試
料を塩酸−メタノール(]、 : 10 )中加温しメ
チルエステルに誘導した後高速液体クロマトグラフィー
(カラム; ODSシリカゲル、移動層;メタノール、
検出: 400 nm )により測定し、標準品との差
から言1算によりめた。
9.32ηプロトポルフイリン類の純度(含有量)は試
料を塩酸−メタノール(]、 : 10 )中加温しメ
チルエステルに誘導した後高速液体クロマトグラフィー
(カラム; ODSシリカゲル、移動層;メタノール、
検出: 400 nm )により測定し、標準品との差
から言1算によりめた。
製剤中の含有量の定量は試料を塩酸−メタノール(1:
10)に溶解し55611m付近の吸収極大波長におけ
る吸光度を測定し、純度既知のものの吸光度を基に割算
によりめた。
10)に溶解し55611m付近の吸収極大波長におけ
る吸光度を測定し、純度既知のものの吸光度を基に割算
によりめた。
実施例 1
ポリオキ/エチレン硬化ヒマ/油40 (HCO−40
)の1%水溶液100 mlにプo l−ポルフィリン
ジナトリウム塩(純度96%)1.Ofおよびメグルミ
ン3.259を窒素気流中で混合溶解した。
)の1%水溶液100 mlにプo l−ポルフィリン
ジナトリウム塩(純度96%)1.Ofおよびメグルミ
ン3.259を窒素気流中で混合溶解した。
この溶液に注射用蒸留水150m/?を加えた後、02
N酢酸でpH9,3に調整した。次いでI)−マンニト
ール407を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて液量
を10100Qとし、メンブランフィルタ−(0,22
μ)で無菌濾過した後、窒素充填アンプルに10meづ
つ分注し100Cで30分間加熱滅菌して注射用製剤を
製造した。
N酢酸でpH9,3に調整した。次いでI)−マンニト
ール407を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて液量
を10100Qとし、メンブランフィルタ−(0,22
μ)で無菌濾過した後、窒素充填アンプルに10meづ
つ分注し100Cで30分間加熱滅菌して注射用製剤を
製造した。
この製剤中のプロトポルフィリンジナトリウム塩の含有
量は製造時9.40m1. 40 C1週間保存後9.
.35 ml、60C1週間保存後9.31 m、Vで
あった。
量は製造時9.40m1. 40 C1週間保存後9.
.35 ml、60C1週間保存後9.31 m、Vで
あった。
実施例 2
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40 (lIC0−4
0)の1%水溶液100mgにプロトポルフィリンジナ
トリウム塩(純度96%)t、orおよびメグルミン3
.255’を窒素気流中で混合溶解した。
0)の1%水溶液100mgにプロトポルフィリンジナ
トリウム塩(純度96%)t、orおよびメグルミン3
.255’を窒素気流中で混合溶解した。
この溶液に注射用蒸留水15(lllを加えた後、0.
2N酢酸を加えてPllを93′に調整した。次いでD
−マンニトール25グを加え溶解後注射用蒸留水を加え
て液量を340 m13と1.メンブランフィルタ−(
022μ)で無菌濾過し、P液をバイアルびんに3.4
mlづつ分注し、これを凍結乾燥後窒素ガスを充填し用
時溶解型製剤を製造した。この製剤は注射用蒸留水5
mlに直ちに溶解した。
2N酢酸を加えてPllを93′に調整した。次いでD
−マンニトール25グを加え溶解後注射用蒸留水を加え
て液量を340 m13と1.メンブランフィルタ−(
022μ)で無菌濾過し、P液をバイアルびんに3.4
mlづつ分注し、これを凍結乾燥後窒素ガスを充填し用
時溶解型製剤を製造した。この製剤は注射用蒸留水5
mlに直ちに溶解した。
実施例 3
ポリオキシエチレン硬化ヒマ/油50(j−ICO−5
0)の1%水溶液100m1にプロトポルフィリンジナ
トリウム(純度96%)107およびメグルミン3.2
5 S’を窒素気流中で混合溶解した。この溶液に注射
用蒸留水100m1を加えた後、02N酢酸を加えてp
H8,8に調整した。次いでマンニトール251i’を
加え溶解後実施例2と同様に処理し用時溶解型注射剤を
製造した。
0)の1%水溶液100m1にプロトポルフィリンジナ
トリウム(純度96%)107およびメグルミン3.2
5 S’を窒素気流中で混合溶解した。この溶液に注射
用蒸留水100m1を加えた後、02N酢酸を加えてp
H8,8に調整した。次いでマンニトール251i’を
加え溶解後実施例2と同様に処理し用時溶解型注射剤を
製造した。
実施例 4
ポリオキシエチレン硬化ヒマン油50 (IICU−5
0)の1係水溶液10 mlにプロトポルフィリンジナ
トリウム(純度96 % ) 0.10 fおよびメグ
ルミン0.33 ft’を窒素気流中で混合溶解した。
0)の1係水溶液10 mlにプロトポルフィリンジナ
トリウム(純度96 % ) 0.10 fおよびメグ
ルミン0.33 ft’を窒素気流中で混合溶解した。
この溶液に注射用蒸留水10m1!を加えた後、0.2
Mコハク酸水溶液を加えてPHを7.5に調整した。次
いでマンニトール2.51を加え溶解後注射用蒸留水を
加えて液量を34m1とし、無菌濾過し、以下実施例2
と同様に操作して用時溶解型注射剤を製造した。
Mコハク酸水溶液を加えてPHを7.5に調整した。次
いでマンニトール2.51を加え溶解後注射用蒸留水を
加えて液量を34m1とし、無菌濾過し、以下実施例2
と同様に操作して用時溶解型注射剤を製造した。
実施例 5
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50 (I(CO−5
0)の1%水溶液100 mlにプロトボッCフィリン
ジナトリウム塩(純度96%)1.0!i’およびジェ
タノールアミン1.87を窒素気流中で混合溶解した。
0)の1%水溶液100 mlにプロトボッCフィリン
ジナトリウム塩(純度96%)1.0!i’およびジェ
タノールアミン1.87を窒素気流中で混合溶解した。
この溶液に注射用蒸留水700 mlを加えた後、02
N酢酸を加えてPHを7.6に調整した。次いでマンニ
トール45グを加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて液
量を100(1+lとし、以下実施例1と同様に操作し
て注射用製剤を製造した。
N酢酸を加えてPHを7.6に調整した。次いでマンニ
トール45グを加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて液
量を100(1+lとし、以下実施例1と同様に操作し
て注射用製剤を製造した。
実施例 6
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5o(HCO−50)
の1チ水溶液100mA’にプロトポルフィリン0.5
05’、プロトポルフィリンジナトリウム0゜547お
よびメグルミン3.32を窒素気流中で混合溶解した。
の1チ水溶液100mA’にプロトポルフィリン0.5
05’、プロトポルフィリンジナトリウム0゜547お
よびメグルミン3.32を窒素気流中で混合溶解した。
この溶液に注射用蒸留水100m1およびマンニトール
257を加えた後、0.2N酢酸でPHを880に調整
した。注射用蒸留水を加えて液量を300 ml!とし
た後、無菌Δコ過しf」液をバイアルびんに3.0 m
13つつ分注し、凍結乾燥し窒素ガスを充填して用時溶
解型注射用製剤を製造した。
257を加えた後、0.2N酢酸でPHを880に調整
した。注射用蒸留水を加えて液量を300 ml!とし
た後、無菌Δコ過しf」液をバイアルびんに3.0 m
13つつ分注し、凍結乾燥し窒素ガスを充填して用時溶
解型注射用製剤を製造した。
特許出願人 東京田辺製薬株式会社
代理人 久 高 将 信(外−名)
手 続 補 正 1(方式)
昭和59年 6 月19 日
特許庁長官 若 杉 和 夫 殿
1、事件の表示
特 願 昭59 − 4. 3.7 6 1 号2発明
の名称 プロトポルフィリン類注射用製剤 3補正を、する者 事件との関係 特許出願人 東京田辺製薬株式会社 4、代理人 浄書(内容に変更なし)を提出します。
の名称 プロトポルフィリン類注射用製剤 3補正を、する者 事件との関係 特許出願人 東京田辺製薬株式会社 4、代理人 浄書(内容に変更なし)を提出します。
Claims (1)
- ゾロトポルフイリン、プロトポルフィリンモノナトリウ
ム塩およびプロトポルフィリンジナトリウム塩からなる
群から選ばれた一種以上、非イオン界面活性剤、有機ア
ミン、有機酸および糖アルコールを含有する注射用製剤
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4376184A JPS60190711A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | プロトポルフイリン類注射用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4376184A JPS60190711A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | プロトポルフイリン類注射用製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60190711A true JPS60190711A (ja) | 1985-09-28 |
Family
ID=12672737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4376184A Pending JPS60190711A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | プロトポルフイリン類注射用製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60190711A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6322527A (ja) * | 1986-06-26 | 1988-01-30 | シタス−ベン ベニユ− セラピユ−テイツクス | 担体としてガラクチト−ルを含む医薬組成物 |
US5298502A (en) * | 1988-12-12 | 1994-03-29 | Fmc Corporation | Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors |
AT400520B (de) * | 1988-12-12 | 1996-01-25 | Fmc Corp | Protoporphyrinogeninhibitoren und deren verwendung in zusammensetzungen zur erkennung und behandlung von tumoren |
WO1998034623A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composition lyophylisee a base de glycosphingolipide et procede de fabrication |
US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51112509A (en) * | 1975-03-25 | 1976-10-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing stable parenteral injection composed of 2-ethy l-1-oxo-3-(p-(2-piperidinoethoxy) phenylamino)isoindoline |
JPS5344616A (en) * | 1976-10-01 | 1978-04-21 | Takeda Chem Ind Ltd | Injections |
-
1984
- 1984-03-09 JP JP4376184A patent/JPS60190711A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51112509A (en) * | 1975-03-25 | 1976-10-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing stable parenteral injection composed of 2-ethy l-1-oxo-3-(p-(2-piperidinoethoxy) phenylamino)isoindoline |
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WO1998034623A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composition lyophylisee a base de glycosphingolipide et procede de fabrication |
US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
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