EA025277B1 - Фармацевтические композиции для лечения рака и других заболеваний и нарушений состояния здоровья - Google Patents

Фармацевтические композиции для лечения рака и других заболеваний и нарушений состояния здоровья Download PDF

Info

Publication number
EA025277B1
EA025277B1 EA201270205A EA201270205A EA025277B1 EA 025277 B1 EA025277 B1 EA 025277B1 EA 201270205 A EA201270205 A EA 201270205A EA 201270205 A EA201270205 A EA 201270205A EA 025277 B1 EA025277 B1 EA 025277B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
present
formula
amount
liquid pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA201270205A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270205A1 (ru
Inventor
Виджаялакшми Раманан
Айрин Софи Тобиас
Даунтел Спехт Вервейс
Рэймонд Д. Скверчински
Original Assignee
Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42697590&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025277(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Милленниум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201270205A1 publication Critical patent/EA201270205A1/ru
Publication of EA025277B1 publication Critical patent/EA025277B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим натриевую соль формулы (II)или ее кристаллическую форму; и к их применению для лечения пациентов, страдающих от или подверженных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим натриевую соль формулы (II)
025277 Β1
или ее кристаллическую форму; и к их применению для лечения пациентов, страдающих от или подверженных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку.
Притязание на приоритет
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/230212, поданной 31 июля 2009 г., которая полностью включена в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-б][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойной кислоты формулы (I) или к ее фармацевтически приемлемым солям
Соединение формулы (I) эффективно используется в ингибировании активности киназы Лигога Α ίη νίΐτο и ίη νίνο и особенно в лечении различных заболеваний, вызванных нарушением контроля пролиферации клеток.
Примером фармацевтически приемлемой соли формулы (I) служит 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-б][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия формулы (II) или его кристаллическая форма
По данным Американского общества по борьбе с раком примерно у 1,48 миллиона американцев был впервые диагностирован рак в 2009 г., и примерно 562 тысячи человек умерли от этой болезни. Хотя достижения в медицине позволили повысить выживаемость больных раком, все равно остается потребность в разработке новых и более эффективных способов лечения.
Рак характеризуется неконтролируемым воспроизводством клеток. Митоз - это стадия жизненного цикла клетки, в течение которой ряд сложных событий обеспечивает верное разделение хромосом между двумя дочерними клетками. Некоторые из существующих средств для лечения рака, включая таксаны и алкалоиды барвинка, действуют путем подавления механизма митоза. Развитие митоза в существенной степени регулируется протеолизом и способами фосфорилирования, протекающими со значительным участием киназ митоза. Семейство киназ Аигога (например, Аигога Α, Аигога В, Аигога С) регулирует ход митоза путем модуляции разделения центросом, динамики веретена, контрольной точки сборки веретена, выравнивания хромосом и цитокинеза (Обейте с1 а1., Опсодепе, 21: 6175 (2002)); Вегбшк с1 а1., Сигг. Вю1., 12: 640 (2002)). Повышенная экспрессия и/или увеличение числа копий киназ Аигога связано с онкогенезом нескольких типов опухолей, включая опухоли толстой кишки и молочной железы (^атпег еΐ а1., Мо1. Сапсег Тйег., 2: 589 (2003); В18сйо£! еΐ а1., ЕМВО, 17: 3062 (1998); 8еп еΐ а1., Сапсег Кез., 94: 1320 (2002)). Кроме того, ингибирование киназ Аигога в опухолевых клетках приводит к митотическому блоку и апоптозу, что позволяет рассматривать такие киназы как важные целевые вещества для терапии рака (ОйеЬйе1б, ί. Се11 Вю1., 161: 267 (2003); НагппдЮп еΐ а1., №Диге Меб., 1 (2004)). Учитывая центральную роль митоза в развитии практически всех злокачественных опухолей, ингибиторы киназ Аигога могут найти применение в лечении широкого спектра опухолей у людей.
Соединения, ингибирующие ферменты киназы Аигога, описаны в патентах США № 7572784, И8 2008/0045501, И8 2008/0167292 и заявке США № 61/306047, зарегистрированной 19 февраля 2010 г., которые полностью включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки. В этих заявках представлены также способы приготовления таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способы профилактики и терапии заболеваний, расстройств или состояний, связанных с избыточной экспрессией и/или увеличением числа копий киназ Аигога, включая, среди прочего, нарушения контроля пролиферации клеток, такие как рак.
4-{[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-б][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия формулы (II) описан в заявках \УО 08/063525 и И8 2008/0167292, полностью включенных в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
Существует потребность в разработке устойчивых фармацевтических препаратов соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые было бы удобно вводить пациентам, в частности, в педиатрической практике.
Сущность изобретения
Одним из аспектов настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие
- 1 025277 соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, подходящие для промышленного производства пероральной фармацевтической лекарственной формы.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, подходящая для промышленного производства жидкой пероральной лекарственной формы.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере один растворитель, по меньшей мере один буфер и дополнительно одно или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, независимо выбранных из группы, состоящей из консервантов и поверхностно-активных веществ.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ промышленного производства пероральной фармацевтической лекарственной формы соединения (I) или ее фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом настоящего изобретения являются способы использования фармацевтической композиции соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении пациентов, страдающих от болезней, расстройств или состояний, связанных с нарушениями пролиферации клеток, включая хронические воспалительные пролиферативные заболевания, например псориаз и ревматоидный артрит; пролиферативные заболевания глаз, например диабетическая ретинопатия; доброкачественные пролиферативные нарушения, например гемангиома; и рак.
В патентной и/или научной литературе, упомянутой в настоящем описании изобретения, представлена информация, доступная специалистам в этой области. Если не приводится специальное определение, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании изобретения, имеют обычные значения, известные специалистам в области техники, к которой относится это изобретение. Хотя для практического воплощения или испытаний настоящего изобретения могут использоваться способы и материалы, аналогичные или эквивалентные указанным в настоящем описании изобретения, здесь описываются предпочтительные способы и материалы. Выданные патенты, заявки и литература, цитируемая в настоящем описании изобретения, включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждый такой патент, заявка или литература по отдельности были указаны как включенные в настоящее описание изобретения посредством ссылки. В случае какихлибо несоответствий или противоречий данные настоящего описания изобретения, включая определения, имеют решающую силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не должны ограничивать объем настоящего изобретения.
Определения.
Термин примерно, используемый в настоящем описании изобретения, означает приблизительно, около, неточно или грубо говоря. Если термин примерно используется в сочетании с числовым диапазоном, он означает, что такой диапазон расширяется за нижний и верхний предел, обозначенные численными значениями. Как правило, термин примерно используется в настоящем описании изобретения для обозначения того, что соответствующее численное значение равно определенному указанному значению ±10%.
Используемый в настоящем описании изобретения термин включает в себя означает включает, но не ограничивается этим (включает, среди прочего).
Используемый в настоящем описании изобретения термин субъект означает предпочтительно птицу или млекопитающее, такое как человек, но может также означать животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например домашнее животное (например, собаки, коты и т.п.), сельскохозяйственное животное (например, крупный рогатый скот, овцы, домашняя птица, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент используется в настоящем описании изобретения для упоминания материала, совместимого с субъектом, которому он вводится, предпочтительно с млекопитающим, более предпочтительно с человеком, и подходящего для доставки активного вещества в целевое место, сохраняя при этом действие такого активного вещества. Токсичность или нежелательные эффекты, если таковые проявляются, связанные с эксципиентом, соразмерны обоснованному отношению риска к пользе для целевого использования активного ингредиента. Классы фармацевтически приемлемых эксципиентов включают, среди прочего, поверхностно-активные вещества, связующие вещества, разрыхлители, смазочные вещества, регуляторы сыпучести, наполнители, буферы, растворители, консерванты и вещества, исправляющие вкус лекарственных средств. Обзор педиатрических пероральных препаратов представлен, например, в 81тюк1еу К.О. е1 а1., 1. РНагт. δοί., 97(5): 1731-1774 (2007).
Термин вещества, исправляющие вкус лекарственных средств используется в настоящем описании изобретения для обозначения средства, улучшающего вкусовые качества фармацевтической композиции, маскируя нежелательный вкус или запах. Вещества, исправляющие вкус лекарственных средств, включают, среди прочего, подслащивающие вещества, вкусовые добавки, средства, маскирующие горький вкус, средства, повышающие вязкость, окрашивающие вещества и эксципиенты, придающие аромат (например, аромат ментола или североамериканской сливы). Примеры подслащивающих веществ вклю- 2 025277 чают, среди прочего, природные и синтетические подслащивающие вещества, такие как сахароза, декстроза, фруктоза, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, мальтол, инвертированный сахар, сорбит, сахарин, мальтит, ксилит, сахарин натрия, сукралоза, аспартам, ацесульфам калия и цикламаты. Вкусовые вещества включают любые природные или синтетические соединения, известные специалистам в данной области как придающие определенный вкус и аромат, включая, среди прочего, виноград, вишни, ягоды, лимон и другие фрукты, мяту, ваниль, шоколад, надувную жевательную резинку и корицу. См., например, Руководство по ингредиентам, придающим вкус и аромат. Репатой'к НапйЬоок о£ Р1аνοτ 1пдгей1еп!к, 5*ЕйШоп, еййей Ьу Сеотде А. Витйоск, Рк.И., СКС Ргекк.
Используемый в настоящем описании изобретения общий вес единицы лекарственной формы определяется суммированием весов всех компонентов такой лекарственной формы. Общий вес единицы лекарственной формы используется как основание для расчета процентного (по весу) содержания каждого из компонентов, входящих в состав такой лекарственной формы.
Используемое в настоящем описании изобретения словосочетание % (в/в) означает весовое отношение данного компонента к общему весу в процентах.
Используемое в настоящем описании изобретения выражение лечащий или лечение означает профилактику, частичное ослабление или излечивание заболевания, расстройства или состояния. Соединения и композиции по настоящему изобретению используются в терапевтических средствах, имеющих отношение к лечению заболеваний и расстройств, протекающих с участием киназ Ашота. Используемое в настоящем описании изобретения выражение заболевание или расстройства, протекающее с участием киназ Ашота означает любое расстройство, заболевание или состояние, вызванное или характеризующееся повышенной экспрессией или активностью киназ Ашота или требующее активности киназ Ашота. Термин заболевание или расстройства, протекающее с участием киназ Ашота означает также любое расстройство, заболевание или состояние, для лечения которого полезным является подавление активности киназ Ашота. Заболевания или расстройства, протекающие с участием киназ Ашота, включают пролиферативные заболевания. Не исчерпывающие примеры пролиферативных заболеваний включают хронические воспалительные пролиферативные заболевания, например псориаз и ревматоидный артрит; пролиферативные глазные заболевания, например диабетическая ретинопатия; доброкачественные пролиферативные заболевания, например гемангиома; и рак.
Используемый в настоящем описании изобретения термин киназа Ашота означает любую киназу из семейства родственных серин-треонин киназ, участвующих в процессе митоза. Разнообразные клеточные белки, играющие определенную роль в делении клеток, являются субстратами для фосфорилирования с участием ферментов киназы Ашота, включая, среди прочего, гистон Н3, р53, белок А центромера (СЕИР-А), миозин II, регуляторную легкую цепь, протеинфосфатазу-1, направляющий (протеинкиназу) белок ТРХ-2, внутренний белок центромера ΙΝΗΕΝΡ, сурвивин, топоизомеразу II а, виментин, ядерный белок МВИ-3 (содержащий область связывания метил-СрС), белок МдсКасСАР (активирующий ГТФ-азу Кас мужских половых клеток), десмин, белки А]иЬа, ХГЕ§5 (шпорцевой лягушки), Ийс10р (в почкующихся дрожжах) и И-ТАСС (трансформирующий кислотный двуспиральный белок дрозофил). Киназы Ашота также сами являются субстратами для аутофосфирилирования, например, в положении ТЬт288. Если иное не требуется контекстом, термин киназа Ашота означает любой белок киназы Ашота от любого вида, включая, не ограничиваясь, киназы Ашота А, Ашота В, и Ашота С, предпочтительно киназы Ашота А или В. Препочтительно киназа Ашота означает киназа Ашота человека.
Термин ингибитор киназы Ашота используется для обозначения соединения, обладающего структурой, описанной в настоящем описании изобретения, которое может взаимодействовать с киназой Аигога и подавлять ее ферментативную активность.
Подавление ферментативной активности киназы Ашота означает снижение способности киназы Аигога к фосфорилированию являющегося субстратом пептида или белка. В различных вариантах воплощения настоящего изобретения, такое снижение активности киназы Ашота составляет не менее примерно 50%, не менее примерно 75%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 99%. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, концентрация ингибитора киназы Ашота, необходимая для снижения ферментативной активности киназы Ашота, составляет менее примерно 1 мкМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 100 нМ или менее примерно 50 нМ.
Используемое в настоящем описании изобретения выражение терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, композиции, медикамента или другого активного ингредиента, которое вызывает желаемый терапевтический эффект.
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере один растворитель, по меньшей мере один буфер и дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, независимо выбранных из группы, состоящей из консервантов и поверхностноактивных веществ.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит также средство, исправляющее вкус лекарственного средства.
- 3 025277
Еще в другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пригодна для промышленного производства жидкой пероральной лекарственной формы. Примеры жидких пероральных лекарственных форм включают, не ограничиваясь указанным, растворы, суспензии и коллоидные растворы.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно от 0,05 до примерно 5% (в/в) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 50 до примерно 99,2% (в/в) растворителя, примерно от 0,01 до примерно 30% (в/в) буфера, не более чем примерно 5% (в/в) консерванта и не более чем примерно 5% (в/в) поверхностно-активного вещества. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно от 0,05 до примерно 5% (в/в) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 50 до примерно 99% (в/в) растворителя, примерно от 0,01 до примерно 30% (в/в) буфера, не более чем 60% (в/в) вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, не более чем примерно 5% (в/в) консерванта и не более чем примерно 5% (в/в) поверхностноактивного вещества. Еще в одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно от 0,10 до примерно 2% (в/в) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 65 до примерно 99% (в/в) растворителя, примерно от 0,20 до примерно 3% (в/в) буфера и примерно от 15 до примерно 50% (в/в) вещества, исправляющего вкус лекарственного средства.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно 0,44% (в/в) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 99,14% (в/в) растворителя и примерно от 0,42% (в/в) буфера.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно 0,47% (в/в) соединения формулы (II) или его кристаллической формы, примерно 77,36% (в/в) растворителя, примерно 21,75% (в/в) вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, и примерно 0,42% (в/в) буфера.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно 0,47% (в/в) соединения формулы (II) или его кристаллической формы, примерно 98,41% (в/в) растворителя, примерно 0,7% (в/в) вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, и примерно 0,42% (в/в) буфера.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит примерно 0,47% (в/в) соединения формулы (II) или его кристаллической формы, примерно 78,11% (в/в) растворителя, примерно 21% (в/в) вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, и примерно 0,42% (в/в) буфера.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой жидкую пероральную лекарственную форму. В другом варианте осуществления лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению предназначена для введения доз в педиатрической практике. В другом варианте осуществления лекарственная форма фармацевтической композиции по настоящему изобретению предназначена для введения доз взрослым.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соль соединения формулы (I), предпочтительно натриевую соль формулы (II) или ее кристаллическую форму.
Используя аналитические методы, описанные в примере 9, можно измерить количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в испытуемом образце по сравнению со стандартом сравнения соединения формулы (II) или его кристаллической формой. Исходя из молекулярного отношения 1:1 при превращении соединения формулы (I) в соединение формулы (II), пересчет молекулярного веса дает количество соединения формулы (I), присутствующее в испытуемом образце.
В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, присутствующее в фармацевтической композиции, выражается как эквивалентное количество соединения формулы (II), исходя из отношения молекулярных весов соединения формулы (I) и соединения формулы (II). Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 0,47% (в/в) соединения формулы (II), что эквивалентно 0,44% (в/в) соединения формулы (I), учитывая соотношения между значениями молекулярного веса этих соединений.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или соединение формулы (II), присутствующее в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) или соединение формулы (II) по настоящему изобретению присутствует в количестве от примерно 0,10 до примерно 2% (в/в). Еще в некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) или соединение формулы (II) по настоящему изобретению присутствует в количестве примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 1,0% (в/в), или примерно 1,5% (в/в), или примерно 2,0% (в/в), или примерно 2,5%
- 4 025277 (в/в), или примерно 3,0% (в/в), или примерно 3,5% (в/в), или примерно 4,0% (в/в), или примерно 4,5% (в/в), или примерно 5,0% (в/в). Еще в некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) или соединение формулы (II) по настоящему изобретению присутствует в количестве примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,15% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,35% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,45% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 0,55% (в/в), или примерно 0,60% (в/в), или примерно 0,65% (в/в), или примерно 0,70% (в/в), или примерно 0,75% (в/в), или примерно 0,80% (в/в), или примерно 0,85% (в/в), или примерно 0,90% (в/в), или примерно 0,95% (в/в), или примерно 1,0% (в/в), или примерно 1,05% (в/в), или примерно 1,10% (в/в), или примерно 1,15% (в/в), или примерно 1,20% (в/в), или примерно 1,25% (в/в), или примерно 1,30% (в/в), или примерно 1,35% (в/в), или примерно 1,40% (в/в), или примерно 1,45% (в/в), или примерно 1,50% (в/в), или примерно 1,55% (в/в), или примерно 1,60% (в/в), или примерно 1,65% (в/в), или примерно 1,70% (в/в), или примерно 1,75% (в/в), или примерно 1,80% (в/в), или примерно 1,85% (в/в), или примерно 1,90% (в/в), или примерно 1,95% (в/в), или примерно 2,0% (в/в). Еще в некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) или соединение формулы (II) по настоящему изобретению присутствует в количестве примерно от 0,40 до примерно 0,50% (в/в). Еще в некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) или соединение формулы (II) по настоящему изобретению присутствует в количестве примерно 0,21% (в/в), или примерно 0,22% (в/в), или примерно 0,23% (в/в), или примерно 0,24% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,26% (в/в), или примерно 0,27% (в/в), или примерно 0,28% (в/в), или примерно 0,29% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,31% (в/в), или примерно 0,32% (в/в), или примерно 0,33% (в/в), или примерно 0,34% (в/в), или примерно 0,35% (в/в), или примерно 0,36% (в/в), или примерно 0,37% (в/в), или примерно 0,38% (в/в), или примерно 0,39% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,41% (в/в), или примерно 0,42% (в/в), или примерно 0,43% (в/в), или примерно 0,44% (в/в), или примерно 0,45% (в/в), или примерно 0,46% (в/в), или примерно 0,47% (в/в), или примерно 0,48% (в/в), или примерно 0,49% (в/в).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно от 50 до примерно 99,2% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно от 65 до примерно 99% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно от 75 до примерно 99% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно 65% (в/в), или примерно 66% (в/в), или примерно 67% (в/в), или примерно 68% (в/в), или примерно 69% (в/в), или примерно 70% (в/в), или примерно 71% (в/в), или примерно 72% (в/в), или примерно 73% (в/в), или примерно 74% (в/в), или примерно 75% (в/в), или примерно 76% (в/в), или примерно 77% (в/в), или примерно 78% (в/в), или примерно 79% (в/в), или примерно 80% (в/в), или примерно 81% (в/в), или примерно 82% (в/в), или примерно 83% (в/в), или примерно 84% (в/в), или примерно 85% (в/в), или примерно 86% (в/в), или примерно 87% (в/в), или примерно 88% (в/в), или примерно 89% (в/в), или примерно 90% (в/в), или примерно 91% (в/в), или примерно 92% (в/в), или примерно 93% (в/в), или примерно 94% (в/в), или примерно 95% (в/в), или примерно 96% (в/в), или примерно 97% (в/в), или примерно 98% (в/в), или примерно 99% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно 99,11% (в/в), или примерно 99,12% (в/в), или примерно 99,13% (в/в), или примерно 99,14% (в/в), или примерно 99,15% (в/в), или примерно 99,16% (в/в), или примерно 99,17% (в/в), или примерно 99,18% (в/в), или примерно 99,19% (в/в), или примерно 99,2% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит растворитель, присутствующий в количестве примерно 77,65% (в/в), или примерно 77,66% (в/в), или примерно 77,67% (в/в), или примерно 77,68% (в/в), или примерно 77,69% (в/в), или примерно 77,70% (в/в), или примерно 77,71% (в/в), или примерно 77,72% (в/в), или примерно 77,73% (в/в), или примерно 77,74% (в/в), или примерно 77,75% (в/в).
Подходящие растворители включают, не ограничиваясь указанным, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ400), полиэтиленгликоль (ПЭГ3350), этанол, циклодекстрины (например, гидроксипропил-З-циклодекстрин (ГПБЦД)), растительные масла, касторовое масло, триглицериды средней длины цепи, очищенную воду и смеси указанных растворителей. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения растворителем является смесь ПЭГ400, пропиленгликоля и очищенной воды.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве не более чем примерно 30% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве примерно от 0,20 до примерно 3% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве примерно 1,0% (в/в) или примерно 1,5% (в/в), или примерно 2,0% (в/в), или примерно 2,5% (в/в), или примерно 3,0% (в/в), или примерно 3,5% (в/в), или примерно 4,0% (в/в), или примерно 4,5% (в/в), или примерно 5,0% (в/в), или примерно 5,5% (в/в), или примерно 6,0% (в/в), или примерно 6,5% (в/в),
- 5 025277 или примерно 7,0% (в/в), или примерно 7,5% (в/в), или примерно 8,0% (в/в), или примерно 8,5% (в/в), или примерно 9,0% (в/в), или примерно 9,5% (в/в), или примерно 10,0% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве примерно 15% (в/в), или примерно 20% (в/в), или примерно 25% (в/в), или примерно 30% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве примерно 0,01% (в/в), или примерно 0,05% (в/в), или примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,15% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,35% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,45% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 0,55% (в/в), или примерно 0,60% (в/в), или примерно 0,65% (в/в), или примерно 0,70% (в/в), или примерно 0,75% (в/в), или примерно 0,80% (в/в), или примерно 0,85% (в/в), или примерно 0,90% (в/в), или примерно 0,95% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит буфер, присутствующий в количестве примерно 0,41% (в/в), или примерно 0,42% (в/в), или примерно 0,43% (в/в), или примерно 0,44% (в/в).
Подходящие буферы включают, среди прочего, натрия бикарбонат, динатрия фосфат, дикалия фосфат, калия бикарбонат, натрия карбонат, калия карбонат и смеси указанных солей. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения буфером является натрия бикарбонат.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать консервант, который может присутствовать в количестве не более чем примерно 5% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения консервант присутствует в количестве не более чем примерно 2% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения консервант присутствует в количестве не более чем примерно 1% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения консервант присутствует в количестве примерно 0,5% (в/в), или примерно 1,0% (в/в), или примерно 1,5% (в/в), или примерно 2,0% (в/в), или примерно 2,5% (в/в), или примерно 3,0% (в/в), или примерно 3,5% (в/в), или примерно 4,0% (в/в), или примерно 4,5% (в/в), или примерно 5,0% (в/в) . Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит консервант, присутствующий в количестве примерно 0,01% (в/в), или примерно 0,05% (в/в), или примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,15% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,35% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,45% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 0,55% (в/в), или примерно 0,60% (в/в), или примерно 0,65% (в/в), или примерно 0,70% (в/в), или примерно 0,75% (в/в), или примерно 0,80% (в/в), или примерно 0,85% (в/в), или примерно 0,90% (в/в), или примерно 0,95% (в/в).
Подходящие консерванты включают, не ограничиваясь указанным, парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, и их натриевые соли, бутилоксианизол, бутилгидрокситолуол, ЭДТА, производные, генерирующие формальдегид, натрия бензоат, калия сорбат и смеси указанных веществ. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, консервантом служит смесь метилпарабена и пропилпарабена.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, которое может присутствовать в количестве, не превышающем примерно 5% (в/в). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, не превышающем примерно 2% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, не превышающем примерно 1% (в/в). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество присутствует в количестве примерно
0,5% (в/в), или примерно 1,0% (в/в), или примерно 1,5% (в/в), или примерно 2,0% (в/в), или примерно
2,5% (в/в), или примерно 3,0% (в/в), или примерно 3,5% (в/в), или примерно 4,0% (в/в), или примерно
4,5% (в/в), или примерно 5,0% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество, присутствующее в количестве примерно 0,01% (в/в), или примерно 0,05% (в/в), или примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,15% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,30% (в/в), или примерно 0,35% (в/в), или примерно 0,40% (в/в), или примерно 0,45% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 0,55% (в/в), или примерно 0,60% (в/в), или примерно 0,65% (в/в), или примерно 0,70% (в/в), или примерно 0,75% (в/в), или примерно 0,80% (в/в), или примерно 0,85% (в/в), или примерно 0,90% (в/в), или примерно 0,95% (в/в).
Подходящие поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь указанным, натрия лаурилсульфат, натрия додецилсульфат, полисорбаты (например, Твин 20 и Твин 80), полоксамеры (например, полоксамер 331 и полоксамер 407), глицерилмоноолеат и смеси указанных веществ. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения поверхностно-активным веществом является натрия лаурилсульфат.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, которое может присутствовать в количестве, не превышающем примерно 60% (в/в). В некоторых других вариантах осуществле- 6 025277 ния настоящего изобретения вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, присутствует в количестве примерно от 15 до примерно 50% (в/в). В некоторых других вариантах осуществлрения настоящего изобретения вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, присутствует в количестве примерно 0,05% (в/в), или примерно 0,10% (в/в), или примерно 0,15% (в/в), или примерно 0,20% (в/в), или примерно 0,25% (в/в), или примерно 0,50% (в/в), или примерно 0,60% (в/в), или примерно 0,70% (в/в), или примерно 0,80% (в/в), или примерно 0,90% (в/в), или примерно 1% (в/в), или примерно 2% (в/в), или примерно 3% (в/в), или примерно 4% (в/в), или примерно 5% (в/в), или примерно 10% (в/в), или примерно 15% (в/в), или примерно 20% (в/в), или примерно 25% (в/в), или примерно 30% (в/в), или примерно 35% (в/в), или примерно 40% (в/в), или примерно 45% (в/в), или примерно 50% (в/в), или примерно 55% (в/в), или примерно 60% (в/в). Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, присутствующее в количестве примерно 21% (в/в), или примерно 22% (в/в), или примерно 23% (в/в), или примерно 24% (в/в), или примерно 25% (в/в), или примерно 26% (в/в), или примерно 27% (в/в), или примерно 28% (в/в), или примерно 29% (в/в), или примерно 30% (в/в), или примерно 31% (в/в), или примерно 32% (в/в), или примерно 33% (в/в), или примерно 34% (в/в), или примерно 35% (в/в), или примерно 36% (в/в), или примерно 37% (в/в), или примерно 38% (в/в), или примерно 39% (в/в).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, содержит подслащивающее вещество. Подходящие подслащивающие вещества включают, среди прочего, сахарозу, декстрозу, фруктозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, мальтол, инвертированный сахар, сорбит, сахарин, мальтит, ксилит, сахарин натрия, сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, цикламаты и смеси указанных веществ. Подслащивающие вещества могут вводиться в состав препарата в виде растворов в воде, например 70% раствора сорбита в воде, или сиропов, например сиропа луказин®. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения подслащивающим веществом является сорбит. В другом варианте осуществления настоящего изобретения подслащивающим веществом является ацесульфам калия. Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения подслащивающим веществом является смесь сорбита и ацесульфама калия.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вещество, исправляющее вкус лекарственных средств, содержит вкусовое вещество. Подходящие вкусовые вещества включают, не ограничиваясь указанным, искусственные ароматизаторы/вкусовые системы, такие как системы со вкусом клубники, апельсина, смеси ягод или надувная жевательная резинка (Иидетет & Со., Линкольн Парк, Нью-Джерси).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит антивспениватель. Подходящие антивспениватели включают, среди прочего, симетикон, диметикон и их смеси.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат и очищенную воду.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, ПЭГ 400, натрия бикарбонат и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, натрия лаурилсульфат и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, глицерин, метилпарабен, пропилпарабен и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, ПЭГ 400, натрия бикарбонат, глицерин и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (X), пропиленгликоль, ПЭГ 400, натрия бикарбонат, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, натрия лаурилсульфат, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по
- 7 025277 настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, натрия бикарбонат, глицерин, метилпарабен, пропилпарабен, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
Еще в другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I), пропиленгликоль, ПЭГ 400, натрия бикарбонат, глицерин, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и очищенную воду.
Одни из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к единичной дозе фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,05 до примерно 25 мг/мл соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящего изобретения разовая доза фармацевтической композиции содержит примерно от 0,1 до примерно 3 мг/мл соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ промышленного производства пероральной жидкой фармацевтической дозированной формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а-1) растворения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси, содержащей по меньшей мере один растворитель, по меньшей мере один буфер и дополнительно одно или более веществ, исправляющих вкус лекарственного средства;
(а-2) фильтрации раствора, полученного на стадии (а-1), сквозь фильтр подходящего размера;
(а-3) разлива отфильтрованного на стадии (а-2) раствора в подходящие сосуды.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ промышленного производства пероральной жидкой фармацевтической дозированной формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а-1) растворения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси, содержащей по меньшей мере один растворитель, по меньшей мере одно вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и по меньшей мере один буфер;
(а-2) фильтрации раствора, полученного на стадии (а-1), сквозь фильтр подходящего размера;
(а-3) разлива отфильтрованного на стадии (а-2) раствора, в подходящие сосуды.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ промышленного производства пероральной жидкой фармацевтической дозированной формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а-1) растворения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси, содержащей пропиленгликоль, очищенную воду, ПЭГ400, сорбит, ацесульфам калия и натрия бикарбонат;
(а-2) фильтрации раствора, полученного на стадии (а-1), сквозь фильтр подходящего размера; и (а-3) разлива отфильтрованного на стадии (а-2) раствора в подходящие сосуды.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) на стадии (а-1) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Если в приготовлении композиций по настоящему изобретению используются фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), такие соли предпочтительно являются солями присоединения основания.
Подходящие соли присоединения основания включают, не ограничиваясь указанным, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Н-метилΌ-глюкамина, трет-бутиламина, этилендиамина, этаноламина и холина, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т. д.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом на стадии (а-1) является соединение формулы (I) или его натриевая или калиевая соль. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом на стадии (а-1) является натриевая соль формулы (II) или ее кристаллическая форма.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом на стадии (а-1) является кристаллическая форма соединения формулы (I). В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом на стадии (а-1) является кристаллическая форма фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I). Некоторые примеры фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I) и их кристаллических форм приведены в патенте США № 7572784, И8 РиЪНсаИои № 2008/0167292 и заявке США № 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые полностью включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активным ингредиентом на стадии (а-1) является полиморфная модификация натриевой соли формулы (II), например форма 1 или форма 2, описанные в νθ 08/063525 и И8 2008/0167292, которые полностью включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
- 8 025277
Для реализации описанных выше стадий способа используется традиционная аппаратура или оборудование. Стадия растворения (а-1), описанная выше, может осуществляться в любом традиционном аппарате или оборудовании. Примеры такого оборудования включают, не ограничиваясь указанным, верхнеприводные мешалки, такие как мешалки ΙΚΑ®, и портативные мешалки из нержавеющей стали
ΕΙΟΗΤΝΙΝ §1а1п1е88 §1ее1 Епйапсей с1а881с Ьше (ЕСЬ).
Стадия фильтрования (а-2) может осуществляться в любом традиционном аппарате или оборудовании. Примеры такого оборудования включают, не ограничиваясь указанным, полипропиленовые фильтры с диаметром пор 10 мкм и нейлоновые фильтры.
Стадия разлива (а-3) может осуществляться в любом традиционном аппарате или оборудовании. Специалисты в данной области смогут подобрать сосуд, подходящий для хранения желаемого количества фармацевтической композиции и обеспечения стабильных условий хранения. Примеры подходящих сосудов включают, не ограничиваясь указанным, сосуды из темного боросиликатного стекла, тип Ι, в соответствии с Фармакопеей США, сосуды из известково-натриевого стекла, тип III, в соответствии с Фармакопеей США, и пластиковые сосуды из полиэтилентерефталата (ПЭТ). Указанные сосуды могут быть снабжены крышками подходящего размера, которые могут быть дополнительно безопасными для детей. Примеры подходящих крышек включают, не ограничиваясь указанным, пропиленовые крышки 20-400 или 24-400. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные выше крышки имеют прокладки, например пористые полиэтиленовые прокладки Р-217 или прокладки из пленки ΤΚ.Ι-Ροί1® \УР Р-217 (Тп-§еа1 Ηο1άίη§8 1пс., В1аиуе11, ΝΥ). Специалистам понятно, что размер крышки может изменяться в зависимости от размера сосуда.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться с помощью устройства подачи дозы, включая, среди прочего, ложки, капельницы, мерные колпачки, цилиндрические мерные черпачки, градурованные пипетки и пероральные шприцы, которые дополнительно могут быть заранее заполнены фармацевтическими композициями по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению, могут вводиться в любом количестве, эффективном в лечении конкретного заболевания. Точное необходимое количество является разным для разных пациентов и зависит от вида, возраста и общего состояния пациента, тяжести инфекции, конкретного средства и его способа введения и т.п. Фармацевтические композиции предпочтительно вводятся в состав пероральных лекарственных форм для простоты введения и однородности дозировки. Выражение единичная лекарственная форма, используемое в настоящем описании изобретения, означает физически отдельную единицу средства, подходящую для лечения пациента. Следует, однако, понимать, что общая дневная доза фармацевтических композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень эффективных доз для конкретного пациента или организма зависит от разнообразных факторов, включая заболевание, подлежащее лечению, и тяжесть такого заболевания; активность конкретного используемого соединения; конкретное используемое соединение; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и характер питания пациента; время введения, путь введения, скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные медикам. Термин пациент, используемый в настоящем описании изобретения, означает животное, предпочтительно млекопитающее, еще более предпочтительно человека. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально в общей дозе на уровне примерно от 1,0 до примерно 7,0 мг/кг, предпочтительно примерно от 1,4 до примерно 6,2 мг/кг веса тела пациента в день, вводимой в виде одной или нескольких доз в течение дня для получения желаемого терапевтического эффекта.
Физическую и химическую устойчивость пероральной лекарственной формы можно испытать традиционным способом, например, по внешнему виду или с использованием количественного анализа соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и определения продуктов разложения после хранения при разных температурах при разных значениях длительности хранения.
Фармакологическая композиция обладает фармакологическими свойствами, делающими ее пригодной для лечения пациентов, страдающих заболеваниями, расстройствами или состояниями, обусловленными активностью киназ Аигога, в частности киназ Ашота А и В. Подавление активности киназ Ашота, в частности киназ Аигога А и В, может использоваться в лечении ряда заболеваний, обусловленных выживаемостью клеток, их пролиферацией и миграцией, включая хронические воспалительные пролиферативные заболевания, например псориаз и ревматоидный артрит; пролиферативные заболевания глаз, например диабетическую ретинопатию, доброкачественные пролиферативные заболевания, например гемангиомы; и рак.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, заключающемуся во введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящего
- 9 025277 изобретения, рак является солидной опухолью. Не исчерпывающий список примеров солидных опухолей, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включает рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; рак ободочной и прямой кишки; рак молочной железы, включая метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, включая зависящий от андрогена и независящий от андрогена рак предстательной железы; рак почек, включая, например, метастатическую почечноклеточную карциному; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легкого, бронхоальвеолярную карциному и аденокарциному легких; рак яичника, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный брюшинный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, включая, например, плоскоклеточную карциному в области головы и шеи; меланому; нейроэндокринный рак, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому у взрослых и анапластическую астроцитому у взрослых; рак костей и саркому мягких тканей.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, рак является гематологическим злокачественным заболеванием. Не исчерпывающий список примеров гематологических злокачественных заболеваний включает острую миелоидную лейкемию; хроническую гранулоцитную лейкемию, включая прогрессирующую хроническую гранулоцитную лейкемию и бластный криз хронической гранулоцитной лейкемии; острый лимфобластный лейкоз; хронический лимфолейкоз; болезнь Ходжкина; не-ходжкинскую лимфому, включая фолликулярную лимфому и лимфому из клеток мантийной зоны; В-клеточную лимфому; Т-клеточную лимфому; множественную миелому; мкроглобулинемию Вальнедстрема; миелодиспластические синдромы, включая рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевидными сидеробластами, рефрактерную анемию с избытком бластов (РАИБ) и рефрактерную анемию с избытком бластов на стадии трансформации (РАИБ-Т); и миелопролиферативные синдромы.
Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения рак выбирается из группы, состоящей из рака прямой и ободочной кишки, рака яичников, рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы. Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения, рак выбирается из группы, состоящей из нейробластомы или острого лимфобластного лейкоза. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, раком является нейробластома у детей или острый лимфобластный лейкоз детей.
Фармацевтическая композиция может использоваться в составе монотерапии для лечения заболевания, расстройства или симптома, и может использоваться в комбинированной терапии, при которой использование соединения или композиции (терапевтического средства) по настоящему изобретению комбинируется с использованием одного или нескольких терапевтических средств для лечения расстройств, симптомов и заболеваний такого же и/или иного типа. Комбинированная терапия включает одновременное или последовательное введение терапевтических средств. Как вариант, терапевтические средства могут быть объединены в одной композиции, вводимой пациенту.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используется в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как ингибиторы киназ, в особенности, серин/треонин киназ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению вводится в сочетании с терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из цитотоксических средств, средств для радиотерапии и средств для иммунотерапии. Само собой разумеется, что могут создаваться и другие комбинации, оставаясь при этом в рамках настоящего изобретения.
Для более полного понимания настоящего изобретения представлены следующие примеры, показывающие как изготовить или испытать конкретные композиции. Такие примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом.
Примеры
Форму 1 или форму 2 полиморфного 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4Д][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоата натрия формулы (II) можно приготовить с помощью способов синтеза, описанных в ГСО 08/063525 и υδ 08/0167292, которые полностью включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки. Хотя в примерах, представленных в настоящем описании изобретения, использовалась форма 2 полиморфного 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Нпиримидо[5,4-Д][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоата натрия формулы (II), следует понимать, что форма 1 полиморфной соли формулы (II) или любая иная форма полиморфной соли формулы (II) может использоваться для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Дополнительные примеры различных форм полиморфной соли формулы (II) приведены в Заявке США № 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., полностью включенной в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
Пример 1. Партия объемом 25,0 кг была изготовлена следующим образом. Форму 2 полиморфного 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-Д][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоата натрия формулы (II) (0,119 кг) просеивали и солюбилизировали полиэтиленгликолем 400 (7,5 кг) и пропиленгликолем (7,5 кг) с получением смеси № 1, используя мешалку фирмы ΣΚΆ, модель КГС-20, с пропеллером судового типа. Натрия бикарбонат (0,105 кг), 70% раствор сорбита в воде (7,5 кг) и очи- 10 025277 щенную воду (2,285 кг) смешивали отдельно с получением смеси № 2, используя мешалку фирмы П<Л. модель ΚΨ-20, с пропеллером судового типа. На окончательной стадии смешивания смеси № 1 и № 2 смешивали друг с другом с получением гомогенного раствора, используя мешалку фирмы ЖЛ, модель ΚΨ-20, с пропеллером судового типа. Этот раствор затем фильтровали сквозь полипропиленовый фильтр с диаметром пор 10 мкм и хранили в стеклянных банках емкостью 4 л с прокладкой из полиэтилентерефталата (ПЭТ) для хранения нефасованной продукции. Нефасованный раствор затем разливали в сосуды из темного боросиликатного стекла типа I, в соответствии с Фармакопеей США, емкостью 20 мл с белыми пропиленовыми (20-400) крышками с прокладками из пористого полиэтилена Р217. Состав партии представлен в табл. 1.
Таблица 1
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (II) Лекарственное вещество 0,47
Полиэтиленгликоль 400 Растворитель 30,0
Сорбит (вводится в виде 70% раствора в воде) Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 30,0
Пропиленгликоль Растворитель 30,0
Натрия бикарбонат Буфер 0, 42
Очищенная вода Растворитель 9, 11
Пример 2. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 2, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
Таблица 2
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (II) Лекарственное 0, 47
вещество
Полиэтиленгликоль Растворитель 50, 0
Натрия бикарбонат Буфер 0, 42
Натрия лаурилсульфат Поверхностноактивное вещество 0, 50
Метилпарабен Консервант 0, 18
Пропилпарабен Консервант 0, 02
Очищенная вода Растворитель 48, 41
Пример 3. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 3, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
- 11 025277
Таблица 3
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (XX) Лекарственное вещество 0, 47
Глицерин Растворитель 30, 0
Пропиленгликоль Растворитель 30, 0
Натрия бикарбонат Буфер 0, 42
Сорбит (вводится в Вещество, исправляющее 30, 0
виде 70% раствора в вкус лекарственного
воде) средства
Метилпарабен Консервант 0, 18
Пропилпарабен Консервант 0, 02
Очищенная вода Растворитель 8, 91
Пример 4. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 4, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
Таблица 4
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы Лекарственное вещество 0,47
(XX)
Пропиленгликоль Растворитель 50, 0
Натрия лаурилсульфат Поверхностно-активное вещество 0,50
Натрия бикарбонат Буфер 0,42
Мальтит Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 30, 0
Метилпарабен Консервант 0,18
Пропилпарабен Консервант 0,02
Очищенная вода Растворитель 18, 41
Пример 5. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 5, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
- 12 025277
Таблица 5
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (XI) Лекарственное вещество 0, 47
Пропиленгликоль Растворитель 50,0
Натрия лаурилсульфат Поверхностно-активное вещество 0, 50
Натрия бикарбонат Буфер 0, 42
Ксилит Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 30,0
Метилпарабен Консервант 0, 18
Пропилпарабен Консервант 0, 02
Очищенная вода Растворитель 18, 41
Пример 6. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 6, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
Таблица 6
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (XX) Лекарственное вещество 0,47
Пропиленгликоль Растворитель 15,0
Глицерин Растворитель 30,0
Натрия бикарбонат Буфер 0,42
Полиэтиленгликоль 400 Растворитель 15,0
Ацесульфам калия Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 0, 70
Очищенная вода Растворитель 38, 41
Пример 7. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 7, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
- 13 025277
Таблица 7
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (И) Лекарственное вещество 0,47
Пропиленгликоль Растворитель 15, 0
Глицерин Растворитель 30, 0
Натрия бикарбонат Буфер 0,42
Полиэтиленгликоль 400 Растворитель 15, 0
Сорбит Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 20, 0
Очищенная вода Растворитель 19, 11
Пример 8. Фармацевтическая композиция, представленная ниже в табл. 8, была получена с использованием процедур, в целом, аналогичных описанным в примере 1.
Таблица 8
Фармацевтическая композиция
Материал Функция Состав (%, в/в)
Соединение формулы (II) Лекарственное вещество 0,47
Пропиленгликоль Растворитель 15,0
Глицерин Растворитель 30,0
Натрия бикарбонат Буфер 0,42
Полиэтиленгликоль 400 Растворитель 15, 0
Сорбит Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 21, 0
Ацесульфам калия Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 0, 40
Искусственный аромат/вкус надувной жевательной резинки Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства 0,35
Очищенная вода Растворитель 17,36
Пример 9. Методы анализа.
Обращено-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки С18 при комнатной температуре и детектированием в УФ-области при 312 нм.
Подвижная фаза. Градиентная программа начинается с 75% подвижной фазы А (0,1% раствор трифторуксусной кислоты в воде) и 25% подвижной фазы В (0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле) и заканчивается на 15% подвижной фазы А через 42 мин.
Испытуемый образец готовят растворением порции фармацевтической композиции в разбавителе, представляющем собой смесь ацетонитрила и воды в соотношении (объемном) 50:50. Наличие соединения формулы (I) в испытуемом образце подтверждается путем сравнения времени удерживания образца со временем удерживания стандарта сравнения. Используемым стандартом сравнения служит известное
- 14 025277 количество соединения формулы (II) известной степени чистоты. Стандарт сравнения готовят растворением соединения формулы (II) в смеси ацетонитрила и воды в соотношении (объемном) 50:50. Количество соединения формулы (I) в образце рассчитывают по площади пика при сравнении в весовом соотношении, включая пересчет значений молекулярного веса, с площадью пика стандарта сравнения. Пересчет значений молекулярного веса учитывает отношение молекулярного веса соединения формулы (I) к молекулярному весу соединения формулы (II). Как вариант, используемым стандартом сравнения может быть известное количество соединения формулы (I) известной степени чистоты, которое может быть приготовлено в таких же условиях, как и стандарт сравнения соединения формулы (II). Предел количественного определения таким способом составляет 0,05%, а расчетный предел детектирования - 0,02%.
Несмотря на то, что в настоящем описании изобретения приведен ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что ряд приведенных примеров можно изменить для демонстрации других вариантов осуществления настоящего изобретения, в которых используются соединения и способы по настоящему изобретению. Поэтому объем настоящего изобретения должен определяться прилагающейся формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, представленными в виде примеров.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения пациентов, страдающих от или подверженных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку, содержащая натриевую соль формулы (II) или ее кристаллическую форму, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 0,10 до 2% (в/в) соединения формулы (II) или его кристаллической формы; от 0,20 до 3% (в/в) бикарбоната натрия и смесь растворителей пропиленгликоля, очищенной воды и ПЭГ400, в которой растворитель содержит менее чем 50% очищенной воды, причем композиция содержит от 15 до менее чем 84,2% (в/в) пропиленгликоля и от 15 до менее чем 84,2% (в/в) ПЭГ400.
  2. 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая глицерин.
  3. 3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой соединение формулы (II) присутствует в количестве от 0,40 до 0,50% (в/в).
  4. 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой растворитель присутствует в количестве 97, 98 или 99% (в/в).
  5. 5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой растворитель присутствует в количестве 68, 69 или 70% (в/в).
  6. 6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, в которой растворитель представляет собой смесь пропиленгликоля, глицерина, ПЭГ400 и очищенной воды.
  7. 7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой бикарбонат натрия присутствует в количестве 0,42% (в/в).
  8. 8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая консервант, который присутствует в количестве не более чем 1% (в/в), который выбирается из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей.
  9. 9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.8, в которой консервант присутствует в количестве 0,2% (в/в).
  10. 10. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая поверхностноактивное вещество, которое присутствует в количестве не более чем 1% (в/в), причем поверхностноактивным веществом является натрия лаурилсульфат.
  11. 11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.10, в которой поверхностно-активное вещество присутствует в количестве 0,5% (в/в).
  12. 12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, выбранное из группы, состоящей из сорбита, мальтита, сахарозы, ацесульфама калия и их смесей.
  13. 13. Жидкая фармацевтическая композиция по п.12, в которой веществом, исправляющим вкус лекарственного средства, является сорбит.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой веществом, исправляющим вкус лекарственного средства, является ацесульфам калия.
  15. 15. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения пациентов, страдающих от или подвержен- 15 025277 ных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку, содержащая натриевую соль формулы (II) или ее кристаллическую форму, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит натриевую соль формулы (II) в количестве от 0,40 до 0,50% (в/в), бикарбонат натрия в количестве 0,42% (в/в) и смесь растворителей пропиленгликоля, очищенной воды и ПЭГ400; в которой растворитель содержит менее чем 50% очищенной воды, и композиция содержит от 15 до менее чем 84,2% (в/в) пропиленгликоля и от 15 до менее чем 84,2% (в/в) ПЭГ400.
  16. 16. Жидкая фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая глицерин.
  17. 17. Жидкая фармацевтическая композиция по п.15 или 16, дополнительно содержащая вещество, исправляющее вкус лекарственного средства.
  18. 18. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения пациентов, страдающих от или подверженных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку, содержащая натриевую соль формулы (II) или ее кристаллическую форму, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит натриевую соль формулы (II) в количестве от 0,40 до 0,50% (в/в), бикарбонат натрия в количестве 0,42% (в/в), ацесульфам калия, ароматизатор и растворитель в количестве 97, 98 или 99% (в/в), в которой растворитель представляет собой смесь пропиленгликоля, глицерина, ПЭГ400 и очищенной воды и в которой растворитель содержит менее чем 50% очищенной воды, причем композиция содержит от 15 до менее чем 84% (в/в) пропиленгликоля и от 15 до менее чем 84% (в/в) ПЭГ400.
  19. 19. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения пациентов, страдающих от или подверженных одному или нескольким хроническим воспалительным пролиферативным заболеваниям, пролиферативным заболеваниям глаз, доброкачественным пролиферативным заболеваниям или раку, содержащая натриевую соль формулы (II) (II) или ее кристаллическую форму, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит натриевую соль формулы (II) в количестве от 0,40 до 0,50% (в/в), бикарбонат натрия в количестве 0,42% (в/в), сорбит и растворитель в количестве 68, 69 или 70% (в/в), в которой растворитель представляет собой смесь пропиленгликоля, глицерина, ПЭГ400 и очищенной воды и в которой растворитель содержит менее чем 50% очищенной воды, причем композиция содержит от 15 до менее чем 55% (в/в) пропиленгликоля и от 15 до менее чем 55% (в/в) ПЭГ400.
  20. 20. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов для лечения одного или нескольких хронических воспалительных пролиферативных заболеваний, пролиферативных заболеваний глаз, доброкачественных пролиферативных заболеваний или рака.
  21. 21. Применение по п.20, где рак представляет собой рак лёгкого.
EA201270205A 2009-07-31 2010-07-28 Фармацевтические композиции для лечения рака и других заболеваний и нарушений состояния здоровья EA025277B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23021209P 2009-07-31 2009-07-31
PCT/US2010/002109 WO2011014248A1 (en) 2009-07-31 2010-07-28 Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer and other diseases or disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270205A1 EA201270205A1 (ru) 2012-07-30
EA025277B1 true EA025277B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=42697590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270205A EA025277B1 (ru) 2009-07-31 2010-07-28 Фармацевтические композиции для лечения рака и других заболеваний и нарушений состояния здоровья

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20110039826A1 (ru)
EP (1) EP2459173B1 (ru)
JP (2) JP2013500965A (ru)
KR (1) KR101762285B1 (ru)
CN (2) CN102548539A (ru)
AR (1) AR077436A1 (ru)
AU (1) AU2010276741B2 (ru)
BR (1) BR112012002265B8 (ru)
CA (1) CA2769531C (ru)
CL (1) CL2012000261A1 (ru)
CO (1) CO6612185A2 (ru)
CR (1) CR20120084A (ru)
EA (1) EA025277B1 (ru)
EC (1) ECSP12011703A (ru)
GE (1) GEP201606513B (ru)
IL (1) IL217839A (ru)
IN (1) IN2012DN01237A (ru)
JO (1) JO3434B1 (ru)
MA (1) MA33533B1 (ru)
MX (2) MX2012001196A (ru)
MY (1) MY174084A (ru)
NZ (1) NZ598096A (ru)
PE (1) PE20120788A1 (ru)
SG (2) SG177751A1 (ru)
TN (1) TN2012000046A1 (ru)
TW (1) TWI522357B (ru)
UA (1) UA110463C2 (ru)
UY (1) UY32822A (ru)
WO (1) WO2011014248A1 (ru)
ZA (1) ZA201200944B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2299080T3 (es) * 2004-05-14 2008-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora.
BRPI0923579A2 (pt) * 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
TWI392514B (zh) * 2010-01-29 2013-04-11 Colgate Palmolive Co 具有高微生物效力之不含氟化物及陰離子表面活性劑的潔牙劑
CN104031049A (zh) 2010-02-19 2014-09-10 米伦纽姆医药公司 极光激酶抑制剂的结晶形式
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015085289A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
USD797120S1 (en) 2015-08-28 2017-09-12 Samsung Electronics Co., Ltd. Display screen or portion thereof with graphical user interface

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747487A (en) * 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO2005111039A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
WO2008063525A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
WO2009070652A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Abbott Laboratories Method of treating cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1207906A4 (en) 1999-08-11 2005-07-06 Biogen Idec Inc TREATMENT OF NON-HODGKIN LYMPHOMA PATIENTS WITH BONE MARROW WITH INVOLVEMENT OF ANTI-CD20 ANTIBODIES
WO2001072300A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions
US6982253B2 (en) * 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
US20070104785A1 (en) * 2005-07-29 2007-05-10 Navale Suryakant V Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation
CA2634787C (en) * 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
US20080004286A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Schering Corporation Method of Using Substituted Piperidines that Increase P53 Activity
DK2046292T3 (da) * 2006-07-21 2010-06-07 Novartis Ag Formuleringer for benzimidazolylpyridylethere
EP2054413A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
BRPI0923579A2 (pt) * 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
JO3635B1 (ar) * 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
CN104031049A (zh) * 2010-02-19 2014-09-10 米伦纽姆医药公司 极光激酶抑制剂的结晶形式

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747487A (en) * 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO2005111039A2 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
WO2008063525A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
WO2009070652A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Abbott Laboratories Method of treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010276741B2 (en) 2016-07-14
IL217839A (en) 2017-01-31
KR20120053008A (ko) 2012-05-24
US20110039826A1 (en) 2011-02-17
AU2010276741A1 (en) 2012-03-01
BR112012002265B8 (pt) 2021-05-25
PE20120788A1 (es) 2012-07-22
GEP201606513B (en) 2016-07-25
US9127011B2 (en) 2015-09-08
CO6612185A2 (es) 2013-02-01
BR112012002265B1 (pt) 2021-01-12
CN103893186A (zh) 2014-07-02
US20140073630A1 (en) 2014-03-13
AR077436A1 (es) 2011-08-24
MA33533B1 (fr) 2012-08-01
CR20120084A (es) 2012-06-01
CN102548539A (zh) 2012-07-04
US9504693B2 (en) 2016-11-29
ZA201200944B (en) 2015-07-29
MY174084A (en) 2020-03-09
CL2012000261A1 (es) 2012-08-03
CA2769531C (en) 2017-11-07
EP2459173B1 (en) 2018-02-28
EP2459173A1 (en) 2012-06-06
TW201107331A (en) 2011-03-01
MX2012001196A (es) 2012-03-14
MX348197B (es) 2017-06-05
SG10201404483VA (en) 2014-10-30
KR101762285B1 (ko) 2017-07-28
IN2012DN01237A (ru) 2015-05-15
SG177751A1 (en) 2012-02-28
UY32822A (es) 2011-01-31
ECSP12011703A (es) 2012-03-30
JP2015091877A (ja) 2015-05-14
TWI522357B (zh) 2016-02-21
BR112012002265A2 (pt) 2016-06-14
IL217839A0 (en) 2012-03-29
JO3434B1 (ar) 2019-10-20
UA110463C2 (ru) 2016-01-12
TN2012000046A1 (en) 2013-09-19
JP6014695B2 (ja) 2016-10-25
JP2013500965A (ja) 2013-01-10
NZ598096A (en) 2014-05-30
CA2769531A1 (en) 2011-02-03
WO2011014248A1 (en) 2011-02-03
EA201270205A1 (ru) 2012-07-30
US20160158244A1 (en) 2016-06-09
CN103893186B (zh) 2019-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025277B1 (ru) Фармацевтические композиции для лечения рака и других заболеваний и нарушений состояния здоровья
JP6141958B2 (ja) 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤）
ES2547916T3 (es) Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
RU2571566C2 (ru) Способ и композиция
CN110478353B (zh) 治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的方法
UA125025C2 (uk) Способи лікування дитячих ракових захворювань
ES2683184T3 (es) Inhibidores de GLyT1 para su uso en el tratamiento de trastornos hemáticos
CN107667092A (zh) 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n‑杂环衍生物
KR20050084316A (ko) 경구고형의약
US20150250798A1 (en) Methods and Pharmaceutical Compositions For Treating Down Syndrome
CN114555577A (zh) 用于治疗门静脉炎症和纤维化的噻吩衍生物
IL276838A (en) Oral formulation and suspension of an oncology drug
CN104086531B (zh) 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物
CN104093407A (zh) 用于治疗咳嗽的pi3k抑制剂
CN111821303A (zh) 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116889567A (zh) 一种含jak抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途
CN116265011A (zh) 布瓦西坦口服液制备及其制备方法