ES2299080T3 - Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora. - Google Patents

Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (A): (Ver fórmula) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: R f1 es hidrógeno o R f1 y R f2 juntos forman un enlace; R f2 es hidrógeno o R f2 forma un enlace con R f1 o R x ; cada uno de R x y R y independientemente es hidrógeno, flúor o un grupo alifático C1 - 6 opcionalmente sustituido: o R x y R y , considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; G es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido o el anillo B cuando R f1 es hidrógeno; y G es hidrógeno, -OR 5 , -N(R 4 )2, -SR 5 , un grupo alifático opcionalmente sustituido o el anillo B cuando R f1 y R f2 forman juntos un enlace; el anillo A es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido; el anillo C es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido; R a es hidrógeno, -C(O)R 1 , -CO2R 1 , -SO2R 1 , o un grupo alifático C1 - 3 que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R 3 ó R 7 ; R e es hidrógeno, -OR 5 , -N(R 4 )2, -SR 5 , -NR 4 C(O)R 5 , -NR 4 C(O)N(R 4 )2, -NR 4 CO2R 6 , -N(R 4 )SO2R 6 , -N(R 4 ) SO2N (R 4 )2 o un grupo alifático C1 - 3 opcionalmente sustituido con R 3 o R 7 ; R 1 es un grupo alifático C1 - 6 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R 3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C1 - 3), -CN, -N(R 4 )2, -C(O)(alquilo C1 - 3), -CO2H, -CO2(alquilo C1 - 3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1 - 3); cada R 4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R 4 en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; cada R 5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R 6 es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido; y cada R 7 es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

Compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de quinasas Aurora.
Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben las enzimas quinasas Aurora, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con la American Cancer Society, se estima que unos 1,4 millones de Americanos fueron diagnosticados por primera vez de cáncer en 2004 y aproximadamente 560.000 víctimas murieron a causa de la enfermedad. Mientras que el avance médico ha mejorado las tasas de supervivencia por cáncer, existe una necesidad continua de nuevos y más eficaces tratamientos.
El cáncer se caracteriza por una reproducción celular incontrolada. La mitosis es una etapa del ciclo celular durante el cual una serie de sucesos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en las dos células hijas. Varias terapias actuales contra el cáncer, incluyendo los taxanos y los alcaloides de la vinca, actúan inhibiendo la maquinaria mitótica. La progresión mitótica está en gran medida regulada por proteolisis o por sucesos de fosforilación mediados por quinasas mitóticas. Los miembros de la familia de quinasas Aurora (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresión mitótica a través de la modulación de la separación del centrosoma, la dinámica del huso, el ensamblaje de los puntos de control del huso, el alineamiento del cromosoma, y la citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). Se ha relacionado la sobreexpresión y/o amplificación de las quinasas Aurora con la oncogénesis de varios tipos de tumores incluyendo aquellos de colon y mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). Además, la inhibición de las quinasas Aurora en las células tumorales tiene como resultado la parada de la mitosis y la apoptosis, lo que sugiere que estas quinasas son dianas importantes para terapia contra el cáncer (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). Los inhibidores de las quinasas Aurora se describen en el documento US2003/55068. Dado el papel principal de la mitosis en la progresión de prácticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las quinasas Aurora tengan aplicación en un amplio intervalo de tumores humanos. De esta manera se necesitan nuevos inhibidores de las quinasas Aurora.
Descripción de la invención
Esta invención proporciona compuestos que inhiben la quinasa Aurora. Estos compuestos son útiles para inhibir la quinasa Aurora in vitro o in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer. Los inhibidores de la quinasa Aurora de la invención tienen la fórmula (A):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el Anillo A, el Anillo C y cada una de las variables R^{a}, R^{e}, R^{f1}, R^{f2}, R^{x}, R^{y} y G tienen los valores que se describen a continuación.
R^{f1} es hidrógeno o R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace.
R^{f2} es hidrógeno o R^{f2} forma un enlace con R^{f1} o R^{x}.
Cada uno de R^{x} y R^{y} es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; o R^{x} y R^{y}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o R^{x} y R^{f2} juntos forman un enlace.
G es hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B en el que R^{f1} es hidrógeno; y G es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5}, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B cuando R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace.
El anillo A es un anillo arilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo.
El anillo B es un anillo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo.
El anillo C es un anillo arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático.
R^{a} es hidrógeno, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -SO_{2}R^{1} o un alifático C_{1-3} que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{3} o R^{7}.
R^{e} es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2} o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}.
R^{1} es alifático C_{1-6} o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3}).
Cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{6} es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo.
Cada R^{7} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (A), así como los usos de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de la quinasa Aurora y para el tratamiento de trastornos mediados por la quinasa Aurora.
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de forma general anteriormente y se ilustran mediante las clases, subclases y especies descritas en este documento. Los términos usados en este documento deberían estar de acuerdo con los siguientes significados definidos, a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en este documento, el término "quinasa Aurora" se refiere a cualquiera de una familia de serina/treonina quinasas implicadas en la progresión mitótica. Una diversidad de proteínas celulares que juegan un papel en la división celular son sustratos para la fosforilación mediante las enzimas quinasa Aurora, incluyendo, sin limitación, histona H3, p 53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa II alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus), Ndc10p (en levadura en ciernes) y D-TACC (en Drosophila). Las enzimas quinasas Aurora también son sustratos por sí mismas para la autofosforilación, por ejemplo, en Thr288. A menos que se indique otra cosa por el contexto, el término "quinasa Aurora" pretende referirse a cualquier proteína quinasa Aurora de cualquier especie, incluyendo, sin limitación, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferiblemente Aurora A o B. Preferiblemente, la quinasa Aurora es una quinasa Aurora humana.
El término "inhibidor de quinasa Aurora" o "inhibidor de quinasa Aurora" se usa para indicar un compuesto que tiene una estructura que se ha definido en este documento, que es capaz de interactuar con una quinasa Aurora e inhibir su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la quinasa Aurora significa reducir la capacidad de una quinasa Aurora para fosforilar un péptido o proteína sustrato. En diversas realizaciones, tal reducción de la actividad de la quinasa Aurora es de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99%. En diversas realizaciones, la concentración de inhibidor de quinasa Aurora requiere reducir una actividad enzimática de la quinasa Aurora en menos de aproximadamente 1 \muM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 50 nM.
En algunas realizaciones, tal inhibición es selectiva, es decir, el inhibidor de quinasa Aurora reduce la capacidad de una quinasa Aurora para fosforilar un péptido o proteína sustrato a una concentración que es menor de la concentración del inhibidor que se requiere para producir otro efecto biológico no relacionado, por ejemplo, reducción de la actividad enzimática de una quinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora también reduce la actividad enzimática de otra quinasa, preferiblemente una que se implica en el
cáncer.
El término "aproximadamente" se usa en este documento para indicar aproximadamente, en la región de, más o menos o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica al intervalo extendiendo los límites superior e inferior de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se usa en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza del 10%.
Como se usa en este documento, el término "comprende" significa "incluye, pero sin limitación".
El término "alifático", como se usa en este documento, significa hidrocarburos C_{1-12} de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En diversas realizaciones, el grupo alifático tiene de 1 a 12, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos.
Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula es un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturación en otros átomos de carbono. De esta manera, los grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo y hexilo.
Para los propósitos de la presente invención, el término "alquenilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático con el resto de la molécula forma un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, sin limitación vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo.
Para los propósitos de la presente invención, el término "alquinilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático con el resto de la molécula forma parte de un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.
Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", usados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un sistema de anillos alifáticos cíclicos saturados que tiene de 3 a aproximadamente 14 miembros, donde el sistema de anillos alifáticos está opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 6 carbonos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático.
Los términos "haloalifático", "haloalquilo"; "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.
Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un resto aromático de C_{6} a C_{14} que comprende de uno a tres anillos aromáticos, que están opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo C_{6-10}. Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo", como se usa en este documento, también incluye grupos en los que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está sobre el grupo aromático. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillos condensados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es aril C_{6-10}-alquilo (C_{1-6}), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos aromáticos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones \pi compartidos en una formación cíclica; y que tienen, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidas.
Como se usan en este documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de forma intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o monocíclico condensado de 7 a 10 miembros o enlazado de 6 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se ha definido anteriormente. Cuando se usa con respecto a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o ^{+}NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo ", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico", se usan de forma intercambiable en este documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están independientemente opcionalmente sustituidas.
Como se usa en este documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre los átomos del anillo. EL término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, que se han definido en este documento.
El término "grupo engarce" o "engarce" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los engarces comprenden típicamente un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de átomos, tal como una cadena alquileno. La masa molecular de un engarce está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta seis átomos. En algunas realizaciones, el engarce es una cadena alquileno C_{1-6}.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH_{2})_{n}-, en la que n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 3 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido. Una cadena alquileno también puede estar sustituida en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
Una cadena alquileno también puede interrumpirse opcionalmente por un grupo funcional. Una cadena alquileno se "interrumpe" por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna se reemplaza por un grupo funcional. Los ejemplos de "grupos funcionales de interrupción" incluyen -C(R*)=C(R^)-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}N(R^{+})-, -N(R*)-, -N(R^{+})CO-, -N(R^{+})C(O)N(R^{+})-, -N(R^{+})CO_{2}-, -C(O)N(R^{+})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-,
-OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{+})-, -C(NR^{+})=N, -C(OR*)=N-, -N(R^{+})-N(R^{+})- o -N(R^{+})S(O)_{2}-. Cada R^{+}, independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo o dos R^{+} en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. Cada R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Cada R^ es independientemente hidrógeno -CO_{2}R*, -C(O)N(R^{+})_{2} o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Los ejemplos de cadenas alquileno C_{3-6} que se han "interrumpido" con -O- incluyen -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}O(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}O(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}OCH_{2}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})-, -(CH_{2})_{3}O
(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{4}O(CH_{2})-. Otros ejemplos de cadenas alquileno que se "interrumpen" con grupos funcionales incluyen -CH_{2}GCH_{2}-, -CH_{2}G(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}G(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}G(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}GCH_{2}-, -(CH_{2})_{2}G(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}G(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{3}G(CH_{2})-, -(CH_{2})_{3}G(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{4}G(CH_{2})-, donde G es uno de los grupos funcionales "de interrupción" listados anteriormente.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos del resto indicado se reemplazan, con la condición de que la sustitución de como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente +40ºC, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana o un compuesto que mantiene su integridad lo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. La frase "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que es de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad
química.
Un grupo "arilo" incluyendo el resto arilo de aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo el resto heteroarilo de heteroaralquilo y heteroaralcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO_{2}, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)(R^), -C\equivC-R^, -OR*, -SRº, -S(O)Rº, -SO_{2}Rº, -SO_{3}R*, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -N(R^{+})_{2}, -NR^{+}C(O)R*, -NR^{+}C(O)N(R^{+})_{2}, -NR^{+}CO_{2}Rº, -O-CO_{2}R*, -OC(O)N(R^{+})_{2}, -O-C(O)R*, -CO_{2}R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R^{+})_{2}, -C(O)N(R^{+})C(=NR^{+})-N(R^{+})_{2}, -N(R^{+})C(=NR^{+})-N(R^{+})-C(O)R*, -C(=NR^{+})-N(R^{+})_{2}, -C(=NR^{+})-OR*, -N(R^{+})-N(R^{+})_{2}, -N(R^{+})C(=NR^{+})-N(R^{+})_{2}, -NR^{+}SO_{2}Rº, -NR^{+}SO_{2}N(R^{+})_{2}, -P(O)(R*)_{2}, -P(O)(OR*)_{2}, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR^{+})-N(R^{+})_{2} o dos sustituyentes adyacentes, tomados junto con sus átomos que intervienen, forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 átomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. En tales sustituyentes, Rº es un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo y R^{+}, R* y R^ son como se han definido anteriormente.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen, sin limitación, los listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =C(R*)_{2}, =N-NHR*, =N-N(R*)_{2}, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO_{2}Rº, =N-NHSO_{2}Rº o =N-R*, donde cada uno de R* y Rº es como se ha definido anteriormente.
Los sustituyentes adecuados sobre el átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R*, -N(R*)_{2}, -C(O)R*, -CO_{2}R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH_{2}C(O)R*, -SO_{2}R*, -SO_{2}N(R*)_{2}, -C(=S)N(R*)_{2}, -C(=NH)-N(R*)_{2} y -NR*SO_{2}R*; donde cada uno de R* es como se ha definido anteriormente.
Será obvio para un especialista en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas esas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos unitarios así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A modo de ejemplo, los compuestos de fórmula (A) en la que R^{f1} es hidrógeno pueden tener la configuración R o S en el átomo de carbono que tiene el Anillo B. Los isómeros estereoquímicos R y S, así como las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la
invención.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto para el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un átomo de carbono con un carbono enriquecido ^{13}C o ^{14}C están dentro del alcance de la invención.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a compuestos de fórmula (A) en la que R^{e} es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2} o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}. En algunas realizaciones, R^{e} es hidrógeno o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con un R^{3} o R^{7}. En ciertas realizaciones, R^{e} es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cada uno de R^{x} y R^{y} se selecciona independientemente entre hidrógeno, fluoro o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos R^{3}. En otras realizaciones, R^{x} y R^{y}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros. En otras realizaciones, R^{x} y R^{f2} juntos forman un enlace.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a compuestos de (A) en la que R^{f1} es hidrógeno, R^{f2} es hidrógeno o R^{f2} y R^{x} juntos forman un enlace y G es hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B.
Otras realizaciones se refieren a compuestos de fórmula (A), en la que R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace y G es hidrógeno, -SR^{5}, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2} o un alifático opcionalmente sustituido. En tales realizaciones, G preferiblemente es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2} o un alifático opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, G es -H, -OH, -NH_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -NH(alquilo C_{1-3}), -N(alquilo C_{1-3})_{2}, alquilo C_{1-3}, fluoroalquilo C_{1-3}, -O-L^{1}-R^{7}, -N(alquilo C_{1-3})-L^{1}-R^{7} o -L^{1}-R^{7}, donde L^{1} es un enlace covalente o alquileno C_{1-3}.
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Otras realizaciones más de la invención se refieren a un subgénero de compuestos de fórmula (A) caracterizado por la fórmula (A-1):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde las variables R^{e}, R^{x} y R^{y} son como se han definido anteriormente para la fórmula (A). Los valores y los valores preferidos para los Anillos A, B y C en las fórmulas (A) y (A-1) son como se describen a continuación.
El Anillo A es un anillo arilo sustituido o no sustituido de 5 ó 6 miembros, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo. Los ejemplos de Anillo A incluyen furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciclopenteno, ciclohexeno, 2H-pirrolo, pirrolo, pirrolino, pirrolidino, oxazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazolidino, pirazolo, pirazolino, pirazolidino, isoxazolo, isotiazolo, oxadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioxano, morfolino, ditiano, tiomorfolino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino y triazino, cualquiera de dichos grupos puede estar sustituido o no sustituido. Los valores preferidos para el Anillo A incluyen, sin limitación, anillos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por furano, tieno, pirrolo, oxazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, isoxazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirimidino y pirazino.
El Anillo A puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada átomo de carbono del anillo saturado sustituible en el Anillo A está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R^{5})_{2}, =N-N(R^{4})_{2}, =N-OR^{5}, =N-NHC(O)R^{5}, =N-NHCO_{2}R^{6}, =N-NHSO_{2}R^{6}, =N-R^{5} o -R^{b}, donde R^{b}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen a continuación. Cada átomo de carbono del anillo insaturado sustituible en el Anillo A está no sustituido o sustituido con -R^{b}. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo A está no sustituido o sustituido con -R^{9b} y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo A está opcionalmente oxidado. Cada R^{9b} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2} o un alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}.
Cada R^{b} es independientemente R^{2b}, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo; o dos R^{b} adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.
Cada R^{2b} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N
(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}.
Cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R^{4} sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Cada R^{6} es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo;
Cada R^{7} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo;
Cada R^{10} es independientemente -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}.
En diversas realizaciones de la invención, el Anillo A está sustituido con 0-3, 0-2 ó 0-1 sustituyentes R^{b}, donde los sustituyentes R^{b} pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas realizaciones, dos R^{b} adyacentes tomados junto con los átomos de carbono del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S. En algunas realizaciones, cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b} y -T^{1}-R^{2b}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3}, opcionalmente sustituida con fluoro y R^{7b} es un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo. En algunas de esas realizaciones, cada R^{2b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}.
En algunas realizaciones, el Anillo A está sustituido con 0-2 sustituyentes R^{b}. En algunas de esas realizaciones, cada R^{b} es independientemente alifático C_{1-3} o R^{2b} y cada R^{2b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}. En algunas realizaciones, cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En ciertas realizaciones preferidas, el Anillo A está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes, preferiblemente 0 ó 1 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
Ciertos ejemplos del Anillo A se muestran en la Tabla 1. Para facilitar la visión, no se muestran los sustituyentes óptimos R^{b} sobre los átomos de carbono del anillo y R^{9b} sobre los átomos de carbono del anillo.
TABLA 1 Ejemplos de Anillo A
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En algunas realizaciones, el Anillo A es un resto bicíclico. Ciertos ejemplos de tales restos bicíclicos se muestran en la Tabla 2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono sustituible del anillo y cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anillo.
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TABLA 2 Ejemplos del Anillo bicíclico A 
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En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (B):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el Anillo A está sustituido con 0-3 R^{b}. Los Anillos B y C y las variables R^{e}, R^{x} y R^{y} son como se han definido anteriormente para la fórmula (A).
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En ciertas de esas realizaciones, el Anillo A tiene la fórmula A-i:
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en la que cada uno de R^{b2} y R^{b3} es independientemente hidrógeno o R^{b}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En ciertas realizaciones, cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otras realizaciones, R^{b2} y R^{b3}, tomados junto con los átomos de carbono del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.
En los compuestos de fórmulas (A), (A-1) y (B) anteriores, el Anillo B es un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas realizaciones, el punto de unión para el Anillo B con el resto de la fórmula está sobre un grupo arilo o heteroarilo del resto Anillo B. En otras realizaciones, el punto de unión está sobre un anillo heterociclilo o cicloalifático. Preferiblemente, el Anillo B es mono- o bicíclico.
Cada átomo de carbono sustituible del anillo en el Anillo B está no sustituido o sustituido con =O, =S,
=C(R^{5})_{2}, =N-N(R^{4})_{2}, =N-OR^{5}, =N-NHC(O)R^{5}, =N-NHCO_{2}R^{6}, =N-NHSO_{2}R^{6}, =N-R^{5} o -R^{c}, donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente para el Anillo A y R^{c} es como se describe a continuación. Cada átomo de carbono sustituible del anillo insaturado en el Anillo B está no sustituido o sustituido con -R^{c}. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo B está no sustituido o sustituido con -R^{9c} y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo B está opcionalmente oxidado. Cada R^{9c} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}
o un alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}. Por claridad, el Anillo B está no sustituido o sustituido sobre cualquiera de uno o más de sus anillos componentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el Anillo B está sustituido con 0-2 grupos R^{c} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}.
Cada R^{c} es independientemente R^{2c}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{2c} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N
(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En algunas realizaciones, cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-6}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde R^{2c} es como se ha descrito anteriormente y cada uno de T^{1} y R^{7c} tiene los valores que se describen a continuación.
T^{1} es una cadena alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, donde T^{1} o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros;
R^{2c} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}; y
Cada R^{7c} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas realizaciones, cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c} y -T^{1}-R^{2c}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas de esas realizaciones, cada R^{2c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}.
En algunas realizaciones, el Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
En algunas realizaciones, el Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido con 0-2 seleccionados independientemente R^{c} y 0-2 grupos R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}. En ciertas de esas realizaciones, el Anillo B es un anillo fenilo o piridilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el Anillo B está sustituido con 0-2 sustituyentes R^{c}. En algunas de esas realizaciones, cada R^{c} es independientemente alifático C_{1-3} o R^{2c} y cada R^{2c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}. En algunas realizaciones, cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, haloalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En ciertas realizaciones preferidas, el Anillo B está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
En algunas realizaciones, el Anillo B tiene la fórmula B-i:
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en la que cada uno de R^{c1} y R^{c5} es independientemente hidrógeno o R^{c}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En ciertas realizaciones, cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
En los compuestos de fórmulas (A), (A-1) y (B) anteriores, el Anillo C es un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclicos sustituidos o no sustituidos. En algunas realizaciones, el punto de unión para el Anillo C con el resto de la fórmula está sobre un anillo arilo o heteroarilo del resto Anillo C. En otras realizaciones, el punto de unión está sobre un anillo heterociclilo o cicloalifático. Preferiblemente, el Anillo C es mono- o bicíclico.
Cada átomo de carbono sustituible del anillo saturado en el Anillo C está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R^{5})_{2}, =N-N(R^{4})_{2}, =N-OR^{5}, =N-NHC(O)R^{5}, =N-NHCO_{2}R^{6}, =N-NHSO_{2}R^{6}, =N-R^{5} o -R^{d}, donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente para el Anillo A y R^{d} es como se describe a continuación. Cada átomo de carbono sustituible del anillo insaturado en el Anillo C está no sustituido o sustituido con -R^{d}. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo C está no sustituido o sustituido con -R^{9d} y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo C está opcionalmente oxidado. Cada R^{9d} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N
(R^{4})_{2} o un alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}. Por claridad, el Anillo C está no sustituido o sustituido sobre cualquiera de uno o más de sus anillos componentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con 0-2 grupos R^{d} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6} alifático.
Cada R^{d} es independientemente R^{2d}, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{2d} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10},
-OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}. Además, R^{2d} puede ser -SO_{3}R^{5}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} o -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}.
En algunas realizaciones, cada R^{d} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-6}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d}, donde R^{2d} es como se ha descrito anteriormente y cada uno de T^{2}, T^{3}, V y R^{7d} tiene los valores que se describen a continuación.
T^{2} es una cadena alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, donde la cadena alquileno se interrumpe opcionalmente con -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-,
-N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y donde T^{2} o una porción del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 miembros.
T^{3} es una cadena alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, donde la cadena alquileno se interrumpe opcionalmente con -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-,
-N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y donde T^{3} o una porción del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 miembros.
V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -C(NR^{4})=N-, -C(OR^{5})=N-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}-, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-, -P(O)(R^{5})-, -P(O)(OR^{5})-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR^{5})-N(R^{5})-.
Cada R^{3b} es independientemente un alifático C_{1-3} sustituido opcionalmente en R3 o R7, o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R^{7d} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, cada R^{2d} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(O)-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N(R_{4})_{2}. En otras realizaciones, cada R^{2d} es independientemente -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(O)-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N(R_{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} o -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}.
En algunas realizaciones, T^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, que está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R^{3b} seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, -OH y -O(alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, T^{2} se interrumpe opcionalmente con -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-.
En algunas realizaciones, V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -N(R^{4})-, -C(O)-, -N(R^{4})C(O)- o -C(O)N(R^{4})-. En algunas realizaciones, T^{3} es una cadena alquileno C_{1-4}, que está opcionalmente sustituida con uno o dos R^{3b} seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C_{1-3}, -OH y -O(alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, T^{3} es una cadena alquileno C_{1-4}, que se interrumpe opcionalmente con -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-.
En algunas realizaciones, cada R^{d} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d}, donde R^{2d} se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(O)-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N(R_{4})_{2}. Además, R^{2d} puede ser -SO_{3}R^{5}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} o -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un R^{7d} seleccionado entre el grupo compuesto por:
9
cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -T^{2}-R^{2d} o -T^{2}-R^{7d}, donde:
T^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, donde T^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{3b} seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C_{1-3}, -OH y -O(alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y donde T^{2} se interrumpe opcionalmente con -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -NR^{4}C(O)R^{5}, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-; y
R^{2d} se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(O)-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R_{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} y -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}.
En ciertas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con un -T^{2}-R^{2d} o -T^{2}-R^{7d} y opcionalmente otro sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En algunas realizaciones, T^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, que se interrumpe opcionalmente con -C(O)N(R^{4})- o -N(R^{4})C(O)-.
En otras realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -V-T^{3}-R^{2d} o -V-T^{3}-R^{7d}, donde:
V es -N(R^{4})-, -O-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)- o -C\equivC-;
T^{3} es una cadena alquileno C_{1-4}, que está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R^{3b} seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C_{1-3}, -OH y -O(alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; y
R^{2d} se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N(R_{4})_{2}.
En ciertas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con un -V-T^{3}-R^{2d} o -V-T^{3}-R^{7d} y opcionalmente otro sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con -V-T^{3}-R^{2d}, donde V es -C(O)N(R^{4})-, T^{3} es una cadena alquileno C_{2-4} y R^{2d} es -N(R^{4})_{2}. Cada R^{4} es independientemente hidrógeno o alifático C_{1-3} o -N(R^{4})_{2} es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. En ciertas de esas realizaciones, -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En ciertas otras de tales realizaciones, -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo y azetidinilo.
En otras realizaciones, el Anillo C está sustituido con -V-T^{3}-R^{7d}, donde V es -C(O)N(R^{4})-, T^{3} es una cadena alquileno C_{2-4} y R^{7d} es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas de esas realizaciones, R^{7d} se selecciona entre el grupo compuesto por piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo. En ciertas otras de tales realizaciones, R^{7d} es un heterociclilo bicíclico de 6 a 8 miembros.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, -halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N(R^{4})_{2}. Otras selecciones posibles para los sustituyentes del Anillo C en estas realizaciones incluyen -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} y -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}. En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{5}. En ciertas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-6}.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -C(O)-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2} o -NR^{4}C(O)R^{5}, donde -N(R^{4})_{2} es un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S y R^{5} es un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas de esas realizaciones, -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. En otras de tales realizaciones, -N(R^{4})_{2} es un enlace o un heterociclilo espiro bicíclico.
En ciertas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula D-i:
10
en la que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
El Anillo D está opcionalmente sustituido sobre uno o dos átomos de carbono del anillo;
X es O u NH;
W^{1} es hidrógeno, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2} o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, el Anillo D en la fórmula D-i está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -T^{5}-R^{m}, donde T^{5} es una cadena alquileno C_{1-3} y R^{m} es -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}. En algunas de esas realizaciones, el Anillo D en la fórmula D-1 está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)N(alquilo C_{1-3})_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, -(alquilo C_{1-3})-OH, -(alquilo C_{1-3})-O(alquilo C_{1-3}), -(alquileno C_{1-3})-NH_{2}, -(alquileno C_{1-3})-NH(alquilo C_{1-3}), -(alquileno C_{1-3})-N(alquilo C_{1-3})_{2}, -(alquileno C_{1-3})-CO_{2}H, -(alquileno C_{1-3})-CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -(alquileno C_{1-3})-C(O)NH_{2}, -(alquileno C_{1-3})-C(O)NH(alquilo C_{1-3}) y -(alquileno C_{1-3})-C(O)N(alquilo C_{1-3})_{2}.
En ciertas otras realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene una de las fórmulas D-ii a D-v mostradas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que:
El Anillo D está opcionalmente sustituido sobre uno o dos átomos de carbono sustituibles del anillo;
X es O u NH;
W^{2} es R^{n} o -T^{6}-R^{n};
T^{6} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}; y
R^{n} es -N(R^{4})_{2} o -C(O)N(R^{4})_{2}; y
R^{z} es hidrógeno, -CO_{2}R^{5}, C(O)N(R^{4})_{2}, -C(O)R^{5} o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}; o R^{z} y W^{2}, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 4 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, el Anillo D en las fórmulas D-ii a D-v está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2} y -T^{5}-R^{m}, donde T^{5} es una cadena alquileno C_{1-3} y R^{m} es -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}.
En ciertas realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecciona entre el grupo compuesto por:
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donde X es O u NH.
En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecciona entre el grupo compuesto por:
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donde X es O u NH y cada R^{4z} es independientemente hidrógeno o -CH_{3}.
En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecciona entre el grupo compuesto por:
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donde X es O u NH y cada R^{4z} es independientemente hidrógeno o -CH_{3}.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -C(O)N(R^{4})_{2} o -C(=NH)N(R^{4})_{2}, donde un R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} y el otro R^{4} es un heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo. En algunas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por:
18
donde X es O u NH.
En otras de tales realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por:
19 
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20
donde X es O u NH y cada R^{4z} es independientemente H o CH_{3}.
En algunas realizaciones, el Anillo C es un grupo arilo bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos R^{d} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}. En algunas de esas realizaciones, el Anillo C es un anillo fenilo condensado a un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de los anillos está independientemente sustituido o no sustituido. En ciertas de esas realizaciones, el Anillo C es un anillo benzodioxanilo o benzodioxolilo opcionalmente sustituido. En ciertas otras de tales realizaciones, el Anillo C es un anillo benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo o ftalimidilo opcionalmente sustituido, donde el Anillo C se une al resto de la fórmula (A), (A-1) o (B) en el anillo benzo del resto Anillo C bicíclico.
En otras realizaciones, el Anillo C es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 sustituyentes R^{d} seleccionados independientemente y 0-2 grupos R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}. En algunas de esas realizaciones, el Anillo C es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo y oxazolilo. En otras realizaciones, el Anillo C es un anillo fenilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo C es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{d}, como se ha definido anteriormente.
En otras realizaciones, el Anillo C es un anillo heterociclilo o cicloalifático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 sustituyentes R^{d} seleccionados independientemente y 0-2 grupos R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}.
Una realización de la invención se refiere a un subgénero de fórmula (A) definido por la fórmula (I):
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21 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el Anillo A, el Anillo B, el Anillo C y cada una de las variables R^{a}, R^{b}, R^{e}, R^{f1} y R^{f2} tienen los valores que se describen a continuación.
El Anillo A está sustituido con 0-3 R^{b}.
El Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
El Anillo C es un anillo ario o heteroarilo sustituido o no sustituido. Además, el Anillo C puede ser un anillo heterociclilo o cicloalifático.
R^{a} es hidrógeno, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -SO_{2}R^{1} o un alifático C_{1-3} que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{3} o R^{7}.
R^{1} es un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{b} es independientemente R^{2b}, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo. En algunas realizaciones cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-6}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}. En algunas realizaciones, dos R^{b} adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros condensado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S.
T^{1} es una cadena alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, donde T^{1} o una porción del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 miembros.
Cada R^{2b} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N
(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}.
Cada R^{3b} es independientemente un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7} o dos sustituyentes R^{3b} sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R^{7b} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
R^{e} es hidrógeno o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}.
Cada uno de R^{f1} y R^{f2} es hidrógeno o R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace.
Cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3}).
Cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R^{4} sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4 a 8 miembros o de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R^{6} es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo.
Cada R^{7} es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
Cada R^{10} es independientemente -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza por al menos una, dos o tres de las siguientes características (a)-(f):
(a) R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
(b) R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace;
(c) El Anillo A está sustituido con 0-2 R^{b}, donde cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3};
(d) El Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 R^{c}, donde cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3};
(e) El Anillo C es un anillo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos R^{d} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}; y
(f) R^{e} es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza por las seis características (a)-(f) anteriores.
Otra realización de la invención se refiere a un subgénero de fórmula (A) definido por la fórmula (B) o (II):
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donde cada uno de R^{e}, R^{x}, R^{y} y los Anillos A, B y C tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para las fórmulas (B) y (I). En algunas de esas realizaciones, el Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos R^{c} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6} y el Anillo C as un anillo heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos R^{d} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) se define por la fórmula (IIa):
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en la que el Anillo A está sustituido con 0-2 R^{b} seleccionados independientemente y el anillo B está sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIa) se caracteriza por al menos una de las siguientes características (a)-(c):
(a) cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con fluoro y cada R^{2b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2};
(b) cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con fluoro y cada R^{2c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}; y
(c) R^{e} es hidrógeno.
Otra realización de la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (IIa) definido por la fórmula (III):
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en la que cada uno de R^{b}, R^{c}, R^{e} y el Anillo C tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para cualquier fórmula precedente.
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Otra realización de la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (IIa) definido por la fórmula (IIIa):
25
en la que: cada uno de R^{b2} y R^{b3} es independientemente hidrógeno o R^{b}; cada uno de R^{c1} y R^{c5} es independientemente hidrógeno o R^{c}; y cada uno del Anillo C, R^{b}, R^{c} y R^{e} tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para cualquier fórmula precedente.
En algunas realizaciones, cada R^{b} en la fórmula (III) o (IIIa) se selecciona entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y R^{2b}; y cada R^{c} se selecciona entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y R^{2c}. En ciertas de esas realizaciones, cada uno de R^{2b} y R^{2c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IIIa), en la que R^{e} es hidrógeno; cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}; y cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{b3} y R^{c1} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} hidrógeno o C_{1-3} alifático. En ciertas de esas realizaciones, R^{b2} es hidrógeno, R^{c5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5} y cada uno de R^{b3} y R^{c1} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} hidrógeno o C_{1-3} alifático. En ciertas realizaciones, R^{b2} es hidrógeno, R^{c2} es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi y cada uno de R^{b3} y R^{c1} es independientemente cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Otra realización más de la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (A) definido por la fórmula (IV):
26
en la que:
El Anillo A está sustituido con 0-2 R^{b};
El Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está opcionalmente sustituido con 0-2 seleccionados independientemente R^{c} y 0-3 grupos R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6};
R^{e} es hidrógeno o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7};
R^{g} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alifático C_{1-6} y R^{2d}; y
cada uno de R^{h} y R^{k} es independientemente hidrógeno o R^{d}.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) en la que:
El Anillo A está sustituido con 0-2 R^{b}, donde cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3};
El Anillo B es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 seleccionados independientemente R^{c}, donde cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde T^{1} es una cadena alquileno C_{1-3}; y
R^{e} es hidrógeno.
En algunas de esas realizaciones, cada R^{b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2b} y -T^{1}-R^{2b} y cada R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C_{1-3}, R^{2c} y -T^{1}-R^{2c}. En algunas realizaciones, cada R^{2b} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2} y cada R^{2c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV), en la que:
cada R^{4} en R^{g}, R^{h} y R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; o dos R^{4} sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y
cada R^{5} en R^{g}, R^{h} y R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-3} o un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
En algunas de esas realizaciones, dos R^{4} sobre el mismo átomo de nitrógeno en R^{g}, R^{h} o R^{k}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la invención se refiere al compuesto de fórmula (IV), en la que uno de R^{h} y R^{k} es R^{7d}. En algunas de esas realizaciones, R^{g} es hidrógeno y R^{7d} es tetrazolilo.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV), en la que R^{g} es hidrógeno, uno de R^{h} y R^{k} tiene la fórmula -T^{2}-R^{2d} o -T^{2}-R^{7d} y el otro de R^{h} y R^{k} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En algunas realizaciones, T^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, que se interrumpe opcionalmente con -C(O)N(R^{4})- o -N(R^{4})C(O)-.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) en la que R^{g} es hidrógeno, uno de R^{h} y R^{k} tiene la fórmula -V-T^{3}-R^{2d} y el otro de R^{h} y R^{k} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En algunas de esas realizaciones, V es -C(O)N(R^{4})-, T^{3} es una cadena alquileno C_{2-4} y R^{2d} es -N(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es independientemente hidrógeno o alifático C_{1-3} o -N(R^{4})_{2} es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. En ciertas de esas realizaciones,
-N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En ciertas otras de tales realizaciones, -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo y azetidinilo.
En otras realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV), en la que R^{g} es hidrógeno, uno de R^{h} y R^{k} tiene la fórmula -V-T^{3}-R^{7d} y el otro de R^{h} y R^{k} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}. En ciertas de esas realizaciones, V es -C(O)N(R^{4})-, T^{3} es una cadena alquileno C_{2-4} y R^{7d} es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas de esas realizaciones, R^{7d} es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo. En ciertas otras de tales realizaciones, R^{7d} es un heterociclilo bicíclico enlazado de 6 a 8 miembros.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) en la que R^{g} es hidrógeno y al menos uno de R^{h} y R^{k} se selecciona entre el grupo compuesto por -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} o -NR^{4}C(O)R^{5}. En algunas de esas realizaciones, al menos uno de R^{h} y R^{k} es -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-6}. En algunas realizaciones, cada uno de R^{g} y R^{k} es hidrógeno y R^{h} es -CO_{2}R^{5}.
En algunas realizaciones, R^{g} es hidrógeno y uno de R^{h} y R^{k} es -C(O)-N(R^{4})_{2} o -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, donde
-N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. En algunas de esas realizaciones, uno de R^{h} y R^{k} tiene una de las fórmulas D-i a D-v, como se ha definido anteriormente. En ciertas de esas realizaciones, uno de R^{h} o R^{k} tiene una de las fórmulas D-1 a D-51 o tiene la fórmula que se encuentra en la posición relevante de cualquiera de los compuestos representados en la Tabla 3 mostrada a continuación.
Otra realización más de la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (A) definido por la fórmula (C):
27
en la que:
El Anillo A es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido;
El Anillo B está sustituido con 0-2 grupos R^{c} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6};
El Anillo C está sustituido con 0-2 grupos R^{d} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2d} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}; y
cada uno de R^{e}, R^{x} y R^{y} tiene los valores y los valores preferidos descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un subgénero de fórmula (C) definido por la fórmula (V):
28
en la que:
R^{e} es hidrógeno o un alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7};
El Anillo A está sustituido con 0-3 R^{b};
El Anillo B está sustituido con 0-2 grupos R^{c} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2c} seleccionados independientemente o alifáticos C_{1-6}; y
El Anillo C está sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (V) se define por la fórmula (Va):
29
en la que:
R^{e} es hidrógeno;
cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}; y
cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3};
R^{g} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alifático C_{1-6} y R^{2d}; y
cada uno de R^{h} y R^{k} es independientemente hidrógeno o R^{d}.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va) en la que al menos uno de R^{h} y R^{k} tiene la fórmula -V-T^{3}-R^{2d} o -V-T^{3}-R^{7d}, donde:
V es -C(O)N(R^{4})-;
T^{3} es una cadena alquileno C_{2-4};
R^{2d} es -N(R^{4})_{2}, donde R^{4} es hidrógeno o alifático C_{1-3} o dos R^{4} sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y
R^{7d} es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), en la que R^{g} es hidrógeno y al menos uno de R^{h} y R^{k} se selecciona entre el grupo compuesto por -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} o -NR^{4}C(O)R^{5}.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), en la que:
cada uno de R^{e}, R^{b2}, R^{g} y R^{k} es hidrógeno;
R^{b3} y R^{c1} se selecciona cada uno independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3}, y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3};
R^{c5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3}, y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alifático C_{1-3}; y
R^{h} es -CO_{2}H, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} o -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}, donde R^{5} es un anillo heterociclilo que contiene de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, y -N(R^{4})_{2} es un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Los compuestos que incorporan cualquier combinación de los valores preferidos para las variables descritas en la presente invención se consideran dentro del alcance de la presente invención.
En la Tabla 3 a continuación se muestran ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula A.
TABLA 3 Inhibidores de quinasa Aurora
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88
89
Los compuestos de la Tabla 3 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos:
I-1:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida
I-2:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il-metanona
I-3:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-4:
{4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-5:
[4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-6:
{4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-7:
{4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-8:
{4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-9:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona
I-10:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida
I-11:
(4-Amino-piperidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-12:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-13:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-14:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-15:
4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-16:
4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-17:
4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-18:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-19:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamida
I-20:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
I-21:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
I-22:
{4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
I-23:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-24:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-25:
4-(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-26:
4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida
I-27:
4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-28:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-29:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-piridin-2-il-amina
I-30:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina
I-31:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina
I-32:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-etoxi-fenil)-amina
I-33:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-metoxi-fenil)-amina
I-34:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metoxi-fenil)-amina
I-35:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
I-36:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
I-37:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-cloro-fenil)-amina
I-38:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-cloro-fenil)-amina
I-39:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenol
I-40:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina
I-41:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
I-42:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-amina
I-43:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzonitrilo
I-44:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina
I-45:
Ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-46:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-47:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-48:
Ácido 4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
I-49:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-50:
Ácido 4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-51:
Ácido 4-[9-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-52:
Ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-53:
Ácido 4-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-54:
Ácido 4-[10-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-55:
Ácido 4-[10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-56:
Ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-57:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
I-58:
3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
I-59:
Ácido {3-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
I-60:
2-{3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida
I-61:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulfónico
I-62:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulfonamida
I-63:
4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
I-64:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina
I-65:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-66:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-67:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-68:
(9-Cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-69:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-70:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-isopropil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-71:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-72:
[10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-73:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-trifluorometil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-74:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-75:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-76:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-11-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-77:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina
I-78:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-amina
I-79:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
I-80:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
I-81:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dicloro-fenil)-amina
I-82:
[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina
I-83:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetil-fenil)-amina
I-84:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-fenil-amina
I-85:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-86:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-87:
(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-88:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-89:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
I-90:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-91:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-92:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-azetidin-1-il)-metanona
I-93:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida
I-94:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-95:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-96:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-97:
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-98:
Éster metílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-99:
Éster metílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-100:
Ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-fosfónico
I-101:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida
I-102:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida
I-103:
Ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-succínico
I-104:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-105:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
I-106:
Ácido 1-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-pirrolidina-2-carboxílico
I-107:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-108:
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
I-109:
N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida
I-110:
Ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico
I-111:
N-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida
I-112:
Ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-propiónico
I-113:
Ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridina-2-carboxílico
I-114:
2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida
I-115:
Ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico
I-116:
Ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico
I-117:
Ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-nicotínico
I-118:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
I-119:
Ácido 2-cloro-5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-120:
Ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
I-121:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-trifluorometil-benzoico
I-122:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
I-123:
N-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
I-124:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-metilamino-propil)-benzamida
I-125:
N-(2-Amino-2-metil-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
I-126:
Ácido 2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina-10-carboxílico
I-127:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico
I-128:
Ácido 2-cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-129:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-130:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico
I-131:
Ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-132:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-133:
[9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-134:
Ácido 4-[9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-135:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico
I-136:
N-(2-Amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida
I-137:
Ácido 4-(9-cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
I-138:
[7-(2-Bromo-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-139:
2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona
I-140:
Ácido 3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-141:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-benzamida
I-142:
4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-143:
Ácido {3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético
I-144:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida
I-145:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida
I-146:
(9-Cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina
I-147:
Ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-148:
(3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina
I-149:
Ácido 4-[9-cloro-7-(4-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-150:
Ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-151:
4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-152:
4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-153:
{4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-154:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
I-155:
4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
I-156:
Ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-157:
{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-158:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-159:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-160:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil-N-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-161:
4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-1-carboxilato de bencilo
I-162:
4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-1-carboxilato de etilo
I-163:
Ácido 2-[4-(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]benzoico
I-164:
2-[4-(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]-N-isopropilacetamida
I-165:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-166:
N-[2-(aminocarbonil)fenil]-4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida
I-167:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-168:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-169:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-170:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-171:
9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-172:
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-173:
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-174:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-175:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanona
I-176:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona
I-177:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-178:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-179:
4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida
I-180:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-181:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-dipropilamino-etil)-piperazin-1-il]-metanona
I-182:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanona
I-183:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona
I-184:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-185:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-186:
(3-Amino-azetidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-187:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilaminometil-azetidin-1-il)-metanona
I-188:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(R)-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-189:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il-metanona
I-190:
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-191:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-192:
4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(3-metilamino-propil)-benzamida
I-193:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-194:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-ciclohexanocarboxílico
I-195:
9-cloro-N-(4-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-196:
N-[amino(imino)metil]-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida
I-197:
Ácido 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-198:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-199:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-200:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-201:
N-[2-(aminometil)-1,3-benzoxazol-5-il]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-202:
9-cloro-N-[4-({4-[3-(dietilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-203:
9-cloro-N-[4-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-204:
9-cloro-N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-205:
9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-[4-({4-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-206:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-nitrofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-207:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-208:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-209:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-210:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-211:
N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]benceno-1,4-diamina
I-212:
2-Cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoato de metilo
I-213:
Ácido 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-2-carboxílico
I-214:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-215:
N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-216:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-217:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-218:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida
\newpage
I-219:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida
I-220:
3-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamida
I-221:
9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-222:
9-cloro-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-223:
9-cloro-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-224:
N-(4-{[3-(aminometil)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-225:
9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-226:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-227:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-228:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-229:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-230:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzonitrilo
I-231:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-232:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
I-233:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-234:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-235:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-236:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-237:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-238:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-239:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)guanidina
I-240:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2- (metilamino)etil]benzamida
I-241:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
I-242:
4-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-2-carboxilato de metilo
I-243:
Ácido 2-[(4-carboxifenil)amino]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxílico
I-244:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-245:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-246:
N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-247:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-248:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
I-249:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
I-250:
Ácido 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxílico
I-251:
N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-252:
Ácido 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-253:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-254:
N-(2-amino-2-metilpropil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida
I-255:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]benzamida
I-256:
N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-257:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-258:
N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-259:
N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-260:
Ácido 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-2-carboxílico
I-261:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-262:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{imino[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]metil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-263:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-264:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-265:
N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]-N'-pirimidin-2-ilbenceno-1,4-diamina
I-266:
Ácido 4-{[9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-267:
9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-268:
Ácido 4-{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-269:
7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-9-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-in-1-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-270:
9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-271:
Ácido 4-({9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)benzoico
I-272:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-273:
Ácido 4-[(9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoico
I-274:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
I-275:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-276:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-277:
2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
I-278:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)(imino)metil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-279:
2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ol
I-280:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-281:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-282:
9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-283:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-284:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-285:
9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-286:
N-{3-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-4-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-287:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-288:
4-Amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidina-4-carboxilato de metilo
I-289:
Ácido 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidina-4-carboxílico
I-290:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-291:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-292:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-293:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-294:
2-Amino-4-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo
I-295:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-296:
9-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-297:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxamida
I-298:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-299:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-300:
Ácido 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-carboxílico
I-301:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
I-302:
2-amino-N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-metilpropanamida
I-303:
etil (2R)-4-amino-2-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato
I-304:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazina-2-carboxamida
I-305:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxamida
I-306:
9-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-307:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-308:
2-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo
I-309:
9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-310:
9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-311:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazina-2-carboxamida
I-312:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-313:
N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)piperidina-4-carboxamida
I-314:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-315:
9-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-316:
9-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-317:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-318:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-319:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-320:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-321:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-322:
9-cloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-7-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-323:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-324:
9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-325:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-326:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-327:
9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-328:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-329:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-330:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-331:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)etanona
I-332:
N-[3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-333:
4-[(9-cloro-7-{2-fluoro-6-[(2-hidroxietil)amino]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
I-334:
4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
I-335:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
I-336:
4-[(9-cloro-7-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
I-337:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-338:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-yodofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-339:
4-{[9-cloro-7-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-340:
4-[(9-cloro-7-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida
I-341:
4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-342:
4-({7-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluorofenil]-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida
I-343:
7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxamida
I-344:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidina-4-carboxamida
I-345:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-346:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-347:
Ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxílico
I-348:
4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(metilamino)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida
I-349:
2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
I-350:
N-1H-benzimidazol-2-il-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-351:
Ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxílico
I-352:
3-amino-1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)propan-1-ona
I-353:
1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3-(dimetilamino)propan-1-ona
I-354:
Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-carboxílico
I-355:
2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
I-356:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-357:
2-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo
I-358:
Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carboxílico
I-359:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-360:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-361:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-362:
Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-4-carboxílico
I-363:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-364:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(5-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-365:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-366:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)propil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-367:
N-[3-(3-aminopropil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-368:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-369:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-370:
7-(2,6-difluorofenil)-2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-N-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxamida
I-371:
Ácido 2-{[4-(aminocarbonil)fenil]amino}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepina-9-carboxílico
I-372:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida
I-373:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-374:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-375:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-4-(metilamino)piperidina-4-carboxamida
I-376:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-377:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-378:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida
I-379:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida
I-380:
N-{4-[(aminooxi)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-381:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-382:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-383:
3-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida
I-384:
3-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)pirrolidina-3-carboxamida
I-385:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-386:
4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida
I-387:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)-3-metilpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-388:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-389:
Ácido 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-390:
4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
I-391:
4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida
I-392:
Ácido 4-[(9-metoxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoico
I-393:
2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-9-metoxi-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona
I-394:
9-metoxi-2-[(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona
I-395:
Ácido 4-[(8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il)amino]benzoico
I-396:
2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona
I-397:
2-[(3-metoxifenil)amino]-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona
I-398:
9-cloro-2-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona
I-399:
Ácido 4-{[4-amino-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-400:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-401:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-402:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-403:
9-cloro-N-[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-404:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[2-(metilamino)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-405:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)pirrolidina-3-carboxamida
I-406:
1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidina-3-carboxamida
I-407:
1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)piperidina-3-carboxamida
I-408:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-409:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-410:
{2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-411:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-412:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(dimetilamino)-4-metilpiperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-413:
N-{4-[(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-414:
9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-415:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-416:
2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-4-metilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-417:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(3-fluoro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-418:
9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-419:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluoro-N-metilbenzamida
I-420:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-421:
N-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-422:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-423:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-424:
Ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-il]amino}benzoico
I-425:
7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-amina
I-426:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,10-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[2,3-e]azepin-2-amina
I-427:
7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-furo[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina
I-428:
4-(2,6-difluorofenil)-2-metil-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-9-amina
I-429:
N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5,9-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,4-e]azepin-2-amina
I-430:
Ácido 4-{[4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[4,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoico
I-431:
Metilamida del ácido 1-{4-[4-(2,6-difluoro-fenil)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10-triaza-benzo[e]azulen-9-ilamino]-benzoil}-4-dimetilamino-piperidina-4-carboxílico
I-432:
4-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-furo[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazina-2-carboxamida
I-433:
4-(4-{[4-(2,6-difluorofenil)-6H-isoxazolo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazina-2-carboxamida
I-434:
4-(2,6-difluorofenil)-9-[(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-3,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-2(1H)-ona
I-435:
2-amino-N-(3-{[7-(2,6-difluorofenil)-8,10-dimetil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[3,4-e]azepin-2-il]amino}fenil)-N,2-dimetilpropanamida
I-436:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-437:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N-metil-1-(metilamino)ciclohexanocarboxamida
I-438:
7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-metoxi-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona
I-439:
9-cloro-N-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-440:
1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5,5-trimetilpiperazin-2-ona
I-441:
9-cloro-N-[4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)fenil]-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-442:
N-[4-(1-amino-1-metiletil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-443:
N-[4-(2,5-diazaspiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5H-isotiazolo[5,4-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina
I-444:
4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-9-[(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-1,6-dihidro-2H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-2-ona
I-445:
4-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-amina
I-446:
Ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-[1]benzofuro[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoico
I-447:
7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]tieno[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina
I-448:
9-bromo-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-amina
I-449:
7-(2-fluorofenil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-5,12-dihidropirimido[4',5':5,6]azepino[4,3-b]indol-2-amina
I-450:
1-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9,10-dimetil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidina-3-carboxamida
I-451:
{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-452:
[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metilaminometil-benzotiazol-6-il)-amina
I-453:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
\newpage
I-454:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-455:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-456:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-457:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-458:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-459:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-460:
Ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-461:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-462:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-isobutil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-463:
Ácido 4-(7-Benzofuran-2-il-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
I-464:
Ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-465:
Ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-466:
Ácido 4-(9-cloro-7-tiofen-2-il-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
I-467:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2H-pirazol-3-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-468:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-etinil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-469:
Ácido 4-[7-(2-Aminometil-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-470:
Ácido 4-[9-cloro-7-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-471:
Ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-472:
Ácido 4-[8-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-473:
Ácido 4-[8-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-474:
Ácido 4-[11-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-475:
Ácido 4-[11-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-476:
Ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridazina-3-carboxílico
I-477:
Ácido 2-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-1H-imidazol-4-carboxílico
I-478:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-479:
Ácido 4-[4-Aminometil-9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-480:
Ácido 4-(9-Aminometil-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico
I-481:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(2-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-482:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-il}(imino)metil]benzamida
I-483:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida
I-484:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(3-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida
I-485:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-486:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida
I-487:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
I-488:
1-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino](imino)metil]pirrolidina-3-carboxamida
I-489:
1-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino](imino)metil]piperidina-3-carboxamida
I-490:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{4-[(ciclo- propilcarbonil)amino]piperidin-1-il}(imino)metil]benzamida
I-491:
4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(dimetilamino)(imino)metil]benzamida
I-492:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]ciclopropanocarboxamida
I-493:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
I-494:
Ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)benzoico
I-495:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-496:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metilfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-497:
Ácido 4-{[7-(2-Bromo-6-clorofenil)-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-498:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-499:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-N-metilbenzamida
I-500:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]-N-metilbenzamida
I-501:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamida
I-502:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-503:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-504:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
I-505:
N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
I-506:
N-[[(5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
I-507:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-508:
4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]-N-metilbenzamida
I-509:
N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-510:
N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-511:
3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamida
I-512:
N-(5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-N,3,5-trimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-513:
N-[[(3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida
I-514:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-515:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-516:
N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboximidamida
I-517:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-518:
5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
I-519:
N-[2-(Aminometil)-1H-benzimidazol-6-il]-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-520:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-benzimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-521:
9-Cloro-N-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-benzimidazol-6-il}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-522:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-523:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-benzimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-524:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-525:
9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-526:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
\newpage
I-527:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-528:
{3-[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-529:
3-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por:
I-52:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-135:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-174:
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-175:
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-177:
9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-179:
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-183:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
I-190:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-191:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona
I-196:
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-197:
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-199:
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-220:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-232:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-234:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-235:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-240:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-241:
N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-242:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-263:
9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-286:
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-293:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-310:
4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazina-2-carboxamida
I-318:
N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-326:
9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-341:
4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
I-383:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida
I-380:
9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina
I-396:
4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por un especialista en la técnica y/o por referencia a las vías sintéticas establecidas en los Esquemas 1, 2 y 3 mostrados a continuación. Un especialista en la técnica reconocerá que ser posibles variaciones en las condiciones de reacción, incluyendo variaciones en el disolvente, reactivos, catalizadores y temperatura de reacción, para cada una de las reacciones descritas a continuación. Las vías sintéticas alternativas también son posibles.
El Esquema 1 representa una vía sintética general para la reparación de compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de los anillos A y B es un anillo fenilo opcionalmente sustituido. Un especialista en la técnica apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) en al que uno o ambos anillos A y B es diferente de fenilo pueden prepararse mediante una vía análoga a la indicada en el Esquema 1, mediante la selección apropiada del material de partida cetona en el Procedimiento G.
Los procedimientos para la síntesis de dimetilaminometileno-benzo[c]azepin-5-onas de fórmula v (véase el Esquema 1) se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.947.585, 4.022.801 y 4.028.381. Los procedimientos para la conversión de compuestos de fórmula v en pirimido[5,4-d][2]benzazepinas que carecen de un sustituyente Anillo C también se conocen y se han descrito, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.318.854 y 4.547.581. Los compuestos de la presente invención (fórmula IIa), que incluyen el Anillo C, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula v con aril o heteroarilguanidinas, como se ilustra en el Esquema 1.
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Esquema 1
Vía general para la síntesis de N-Aril-(7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-aminas
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Los procedimientos para la síntesis de diarilcetonas amino-sustituidas de fórmula (i) se conocen, y los procedimientos sintéticos ejemplares se describen en los Ejemplos. La conversión de (i) en la diarilcetona yodo-sustituida de fórmula (ii) puede realizarse por diazotización de la amina y desplazamiento de yoduro, como se ejemplifica en el Procedimiento G. El compuesto (iii) puede prepararse a partir de (ii) por acoplamiento cruzado del yoduro de arilo con una propargilamina protegida, de acuerdo con el Procedimiento I. En el Esquema 1, una diarilcetona yodo-sustituida se acopla con N-Boc-propargilamina, pero los especialistas en la técnica reconocerán que pueden usarse otras diarilcetonas sustituidas con halógeno y otras propargilaminas protegidas. Además, puede emplearse una diversidad de catalizadores, bases, disolventes y temperaturas para la reacción de acoplamiento cruzado. Para los compuestos en los que el Anillo B es diferente de fenilo, la preparación de (iii) puede realizarse como alternativa mediante el Procedimiento J, en el que la amida de Weinreb de un ácido 2-yodobenzoico se acopla con N-Boc-propargilamina, seguido de un Anillo B litiado.
La conversión por etapas de (iii) en (iv) puede realizarse por tratamiento secuencial con sulfato de mercurio (II), HCl/dioxano y N,N-diisopropiletilamina, de acuerdo con el Procedimiento K. Como alternativa, (iii) puede convertirse en (iv) por tratamiento secuencial con HCl acuoso/dioxano y carbonato sódico, de acuerdo con el Procedimiento L. Los especialistas en la técnica reconocerán que las arilalquinas pueden hidratarse con una diversidad de otros ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético y ácido sulfúrico. Además, una diversidad de condiciones básicas pueden promover la formación de enlaces azepina imina.
El tratamiento de (iv) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal en diversos disolventes y a diversas temperaturas produce (v). El Ejemplo 11 ilustra la conversión de (iv) en (v) en tolueno a 80ºC. La conversión de (v) en el compuesto pirimido (IIa) se realiza por tratamiento con una aril o heteroarilguanidina. La reacción puede realizarse sometiendo una mezcla de reacción que contiene (v), una aril o heteroarilguanidina, y N,N-diisopropiletilamina en DMF a irradiación de microondas, de acuerdo con el Procedimiento Q. Como alternativa, la última reacción puede realizarse en presencia de carbonato potásico en etanol a reflujo, de acuerdo con el Procedimiento R.
En algunas realizaciones, la preparación de (IIa) puede realizarse como alternativa mediante el Procedimiento S, en el que (v) se trata primero con clorhidrato de guanidina para formar una 5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamina. La conversión de la amina en el correspondiente yoduro, seguido del acoplamiento cruzado con una heteroarilamina produce después el compuesto (IIa), en el que el Anillo C es heteroarilo.
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Esquema 2
Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (A-1) 
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El Esquema 2 representa una vía sintética general para la preparación de compuestos de fórmula (A-1) en la que el Anillo A es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el Anillo B es un anillo arilo, heterociclilo, cicloalifático o heteroarilo opcionalmente sustituido y el Anillo C es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido.
Los procedimientos para la síntesis de \beta-cetonitrilos heterocíclico-sustituidos de fórmula (vi) se conocen y se describen en la bibliografía, por ejemplo, Katritzky y col, JOC (2003), 68 (12), 4932-4934 y Bergman y col, Synthesis (2004), 16, 2760-2765. El tratamiento de los compuestos (vi) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal en diversos disolventes y a diversas temperaturas produce la enaminona intermedia (vii). Los procedimientos para la síntesis de las enaminonas intermedias de fórmula (vii) se han descrito con detalle en la Solicitud Internacional PCT WO
00/78731.
La preparación de cianopirimidina (viii) puede realizarse por tratamiento de la enaminona (vii) con una guanidina mono-sustituida, como se muestra en la Etapa 2. La reacción puede realizarse calentando a reflujo una mezcla de reacción que contiene (vii) y una guanidina en etanol en presencia de carbonato potásico. Los procedimientos para la síntesis de las pirimidinas intermedias de fórmula (viii) se ha descrito con detalle en la Solicitud Internacional PCT WO 00/78731.
Como se muestra en la Etapa 3, el compuesto (viii) puede reducirse en la amina (ix) por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo níquel Raney, como se describe por Price y col, J. Am. Chem. Soc. 68: 766-9 (1946). Como alternativa, la reducción puede realizarse con un agente reductor tal como LiAlH_{4} como se describe por Thurkauf y col, Bioorg. & Med. Chem. Letters 13 (17): 2921-2924, (2003).
La conversión de la amina (ix) en la amida (x) puede realizarse por reacción de (ix) con un cloruro de ácido en presencia de una base, o como alternativa, con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento. Después, la amida (x) puede convertirse en el compuesto deseado de fórmula (A-1) calentando con un reactivo de ciclodeshidratación tal como ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo/ácido metanosulfónico, oxicloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo/cloruro de estaño (IV).
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Esquema 3
Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (A-1) 
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El Esquema 3 muestra otra vía sintética general para la preparación de compuestos de fórmula (A-1) en la que el Anillo A es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el Anillo B es un anillo arilo, heterociclilo, cicloalifático o heteroarilo opcionalmente sustituido y el Anillo C es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido.
Los procedimientos para la síntesis de ácidos carboxílicos heterocíclico-sustituidos de fórmula (xii) se conocen bien y se describen ampliamente en la bibliografía. La condensación del compuesto (xii) con un éster de \beta-alanina produce la amida (xiii). Los procedimientos para la síntesis de amidas intermedias de fórmula (xiii) se han descrito con detalle en la bibliografía, por ejemplo, Portevin y col, Tetrahedron Letters, 44 (52): 9263-9265 (2003) y El-Naggar y col, J. Indian Chem. Soc., 59 (6): 783-6 (1982).
La preparación del ácido (xiv) puede realizarse por tratamiento del éster (xiii) con una solución acuosa diluida de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o de litio. Los ejemplos de esta transformación se han descrito por Portevin y col, Tetrahedron Letters, 44 (52): 9263-9265 (2003)
El compuesto (xiv) puede ciclarse en la azepinadiona (xv) por tratamiento con un reactivo de ciclodeshidratación, por ejemplo ácido polifosfórico (PPA), como se describe por Annoura y col, Tetrahedron Letters 36 (3): 413-16 (1995).
La preparación de enaminonas (xvi) puede realizarse por tratamiento de compuestos (xv) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. La reacción puede realizarse en diversos disolventes y a diversas temperaturas.
La preparación de pirimidinoazepinona (xvii) puede realizarse por tratamiento con enaminona (xvi) con una guanidina mono-sustituida. La reacción puede realizarse calentando a reflujo una mezcla de reacción que contiene (xvi) y una guanidina en un disolvente alcohólico en presencia de carbonato potásico.
La conversión de pirimidinoazepinona (xvii) en cloruro de imidoílo (xviii) puede realizarse por reacción de (xvii) con un reactivo clorinante, típicamente POCl_{3} o SOCl_{2}. Después, el compuesto (xviii) puede someterse a acoplamiento cruzado con un ácido organoborónico usando catálisis de paladio, produciendo la azepina (xi), siguiendo el procedimiento de Nadin y col, J. Org. Chem., 68 (7), 2844-2852 (2003).
Los compuestos de esta invención son inhibidores de quinasa Aurora. Los compuestos pueden ensayarse in vitro o in vivo para su capacidad para unirse a y/o inhibir una quinasa Aurora. Los ensayos in vitro incluyen ensayos para determinar la inhibición de la capacidad de una quinasa Aurora para fosforilar una proteína o péptido sustrato. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del compuesto para unirse a una quinasa Aurora. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de unirse, aislando el complejo inhibidor/quinasa Aurora y determinando la cantidad de enlace radiomarcado. Como alternativa, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con la quinasa Aurora unida a un radioligando conocido. Los compuestos también pueden ensayarse para su capacidad para afectar a las funciones celulares o fisiológicas mediadas por la actividad de la quinasa Aurora. Los ensayos para cada una de estas actividades se describen en los Ejemplos y/o se conocen en la técnica.
En otro aspecto, por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de la quinasa Aurora en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea la inhibición de la quinasa Aurora con un inhibidor de quinasa Aurora de fórmula (I). En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora interactúa con y reduce la actividad de todas las enzimas de la familia de quinasa Aurora en la célula. En ciertas realizaciones preferidas, el inhibidor de quinasa Aurora inhibe selectivamente una enzima quinasa Aurora en la célula.
Preferiblemente, el procedimiento de acuerdo con este aspecto de la invención provoca una inhibición de la proliferación celular de las células contactadas. La frase "inhibir la proliferación celular" se usa para indicar una capacidad de un inhibidor de quinasa Aurora para inhibir el número de células o crecimiento celular en células contactadas comparado con células no contactadas con el inhibidor. Puede realizarse una valoración de la proliferación celular contando las células usando un contador de células o mediante un ensayo de la viabilidad celular, por ejemplo, un ensayo MTT, XTT o WST. Cuando las células están en crecimiento sólido (por ejemplo, un tumor sólido u órgano), tal valoración de la proliferación celular puede realizarse midiendo el crecimiento, por ejemplo, con calibres, y comparando el tamaño del crecimiento de las células contactadas con las células no contactadas.
Preferiblemente, el crecimiento de las células contactadas con el inhibidor se retarda en al menos aproximadamente un 50% comparado con el crecimiento de las células no contactadas. En diversas realizaciones, la proliferación celular de las células contactadas se inhibe en el menos aproximadamente un 75%, al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95% comparado con las células no contactadas. En algunas realizaciones, la frase "inhibir la proliferación celular" incluye una reducción en el número de células contactadas, comparado con las células no contactadas. De esta manera, un inhibidor de quinasa Aurora que inhibe la proliferación celular en una célula contactada puede inducir a la célula contactada a experimentar un retardo en el crecimiento, a experimentar un secuestro del crecimiento, a experimentar una muerte celular programada (es decir, apoptosis) o a experimentar la muerte celular necrótica.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) que se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Si las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se utilizan en estas composiciones, las sales preferiblemente se derivan de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Para revisiones de sales adecuadas, véase, por ejemplo, Berge y col, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams y Wilkins, 2000.
Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácidos adecuadas incluyen las siguientes:: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición de bases adecuadas incluyen, sin limitación, sales amónicas, sales de metales alcalinos, tales como sales sódica y potásica, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento para indicar un material que es compatible con un sujeto receptor, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, y que es adecuado para liberar un agente activo en el sitio diana sin terminar la actividad del agente. La toxicidad o efectos secundarios, si los hay, asociados con el vehículo, preferiblemente son proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable para el uso deseado del agente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como procesos de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización o emulsionamiento convencionales, entre otros. Las composiciones pueden producirse en diversas formas, incluyendo gránulos, precipitados o partículas, polvos, incluyendo polvos congelados, polvos secados por rotación o secados por nebulización, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse en forma de suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido, tal como, pero sin limitación, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de éstos. Los tensioactivos, agentes de suspensión o agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables pueden añadirse para la administración oral o parenteral. Las suspensiones pueden incluir aceites, tales como, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz o aceite de oliva. La preparación de suspensiones también puede contener ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones en suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitación, etanol, isopropilalcohol, hexadecilalcohol, glicerol y propilenglicol. También pueden usarse éteres, tales como, pero sin limitación, poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua, en las formulaciones en suspensión.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueo de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
De acuerdo con una realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oral, parenteralmente, mediante una nebulización para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de corta actuación, liberación rápida o actuación prolongada. Además, los compuestos pueden administrarse en un medio local más que sistémico, tal como administración (por ejemplo, por inyección) en el sitio del tumor.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convenientemente aceites fijados como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grados, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de soluciones inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas y otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección tal como bolo de inyección o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria puede estar en forma de ampollas o en contenedores multi-dosis.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Éstas pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando al diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por administración tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, cetearilalcohol, 2-octildodecano, bencilalcohol y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica y de pH ajustado, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril isotónica y de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden repararse en forma de soluciones en solución salina, empleando bencilalcohol u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersante convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas relacionadas con un trastorno mediado por la quinasa Aurora. Como se usa en este documento, el término "trastorno mediado por quinasa Aurora" incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección que se provoca o caracterizada por un aumento en la expresión o actividad de la quinasa Aurora, o que requiere actividad de la quinasa Aurora. El término "trastorno mediado por quinasa Aurora" también incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección en la que la inhibición de la actividad de la quinasa Aurora es beneficiosa. Los trastornos mediados por quinasa Aurora incluyen trastornos proliferativos. Los ejemplos no limitantes de trastornos proliferativos incluyen trastornos proliferativos inflamatorios crónicos, por ejemplo, psoriasis y artritis reumatoide; trastornos oculares proliferativos, por ejemplo, retinopatía diabética; trastornos proliferativos benignos, por ejemplo, hemangiomas; y cáncer.
Preferiblemente, la composición se formula para administración a un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por quinasa Aurora. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son aquellas que se formulan para administración oral, intravenosa o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención también están dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro agente terapéutico. Preferiblemente, tal otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se trata.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se indica una cantidad suficiente para provocar una disminución detectable en la actividad de la quinasa Aurora o en la gravedad de un trastorno mediado por la quinasa Aurora. La cantidad de inhibidor de quinasa Aurora necesaria dependerá de la eficacia del inhibidor para el tipo celular dado y del periodo de tiempo requerido para tratar el trastorno. También debería entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, tiempo de administración, velocidad de secreción, combinaciones de fármacos, juicio del médico y gravedad de la enfermedad particular que se trate. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en una composición de esta invención típicamente no será mayor de la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional variará de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por quinasa Aurora. El procedimiento comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, pro ejemplo, en un paciente con un trastorno proliferativo, como se ha discutido anteriormente. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.
Como se usa en este documento, el término "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por una proliferación celular incontrolada o no regulada, diferenciación celular disminuida, capacidad inapropiada para invadir el tejido rodeante y/o capacidad de establecer un nuevo crecimiento en sitio ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero sin limitación, tumores sólidos y tumores de transmisión hemática. El término "cáncer" abarca enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílago, sangre y vasos sanguíneos. El término "cáncer" también abarca cánceres primarios y metastáticos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos que pueden tratarse mediante los procedimientos de la invención incluyen cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de pecho, incluyendo cáncer de pecho metastático; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata independiente de andrógeno y dependiente de andrógenos; cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma metastático de células renales; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma bronquialveolar (BAC) y adenocarcinoma del pulmón; cáncer ovárico, incluyendo, por ejemplo, cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer cervical; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, incluyendo tumores neuroendocrinos metastáticos; tumores cerebrales, incluyendo, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma adulto multiforme y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de hueso; y sarcoma de tejido suave.
En algunas otras realizaciones, el cáncer es una malignidad hematológica. Los ejemplos no limitantes de malignidad hematológica incluyen leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielogenosa crónica (CML), incluyendo CML acelerado y CML de fase ráfaga (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma no Hodgkin (NHL), incluyendo linfoma folicular y linfoma de células manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS), incluyendo anemia refractoria (RA), anemia refractoria con sideroblastos en anillo (RARS); (anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, el compuesto o composición de la invención se usa para tratar un cáncer en el que se amplifica la actividad de una quinasa Aurora. En algunas realizaciones, el compuesto o composición de la invención se usa para tratar a un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en el cáncer seleccionado entre el grupo compuesto por cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer de pecho, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer de pecho, cáncer colorrectal y cáncer pancreático.
En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora de la invención se administra junto con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico también puede inhibir la quinasa Aurora o puede operar mediante un mecanismo diferente. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se trata. El inhibidor de quinasa Aurora de la invención puede administrarse con el otro agente terapéutico en una forma de dosificación unitaria o en forma de una forma de dosificación separada. Cuando se administra en forma de una forma de dosificación separada, el otro agente terapéutico puede administrarse antes, a la vez, o después de la administración del inhibidor de quinasa Aurora de la invención.
En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora de la invención se administra junto con un agente terapéutico seleccionado entre el grupo compuesto por agentes citotóxicos, radioterapia e inmunoterapia. Los ejemplos no limitantes de agentes citotóxicos adecuados para el uso junto con los inhibidores de quinasa Aurora de la invención incluyen: antimetabolitos, incluyendo, por ejemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracil o 5-fluorouracil/leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y metotrexato; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo, por ejemplo, etoposide, teniposide, camptotecina, topotecano, irinotecano, doxorubicina y daunorubicina; alcaloides vinca, incluyendo, por ejemplo vincristina y vinblastina; taxanos, incluyendo, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; atentes de platino, incluyendo, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y oxaliplatina; antibióticos, incluyendo, por ejemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorubicina, idarubicina, doxorrubicina y doxorrubicina liposomal pegilada; agentes alquilantes tales como melfalano, clorambucilo, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, streptozocina, decarbazina y ciclofosfamida; talidomida y análogos relacionados, incluyendo, por ejemplo, CC-5013 y CC-4047; inhibidores de la proteína tirosina quinasa, incluyendo, por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitinib; anticuerpos, incluyendo, por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; y temozolomida.
Para que esta invención se entienda mejor, se han establecido los siguientes ejemplos preparativos y de ensayo. Estos ejemplos ilustran cómo fabricar o ensayar compuestos específicos, y no se han construido para limitar el alcance de la invención de modo alguno.
Ejemplos Definiciones
AcOH
ácido acético
ATP
trifosfato de adenosina
BSA
albúmina de suero bovino
Boc
terc-butoxicarbonilo
DMF
N,N-dimetilformamida
DTT
ditiotreitol
EDTA
ácido etilenodiaminatetraacético
EtOAc
acetato de etilo
Et_{2}O
éter dietílico
MeOH
metanol
MTT
metiltiazoletetrazolio
XTT
sal inerte de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida
WST
sal sódica de disulfonato de (4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benceno
PKA
proteína quinasa dependiente de cAMP
PPA
ácido polifosfórico
TBTU
Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF
tetrahidrofurano
h
horas
min
minutos
m/z
masa a carga
MS
espectro de masas
HRMS
espectro de masas de alta resolución
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Ejemplo 1
Procedimiento A para la síntesis de compuestos de fórmula (i) (véase el Esquema 1)
93
(2-Amino-4-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1h)
Se añadió gota a gota 3-anisidina (1,0 g, 8,0 mmol) a una solución agitada de BCl_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 8,8 ml, 8,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) a 0ºC. Se añadió en una porción AlCl_{3} (1,15 g, 8,8 mmol) seguido de 2-fluorobenzonitrilo (1,6 ml, 16,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió a 0ºC. Se añadió HCl (2 N, 30 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC y se agitó vigorosamente durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite pardo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Hexanos:EtOAc, 4:1), proporcionando 1h (1,1 g, 56%), EM m/z = 246 (M+H).
(2-Amino-3-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1b)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron o-tolilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1b (rendimiento del 20%) EM m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1c)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron 3-fluoro-fenilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1c (rendimiento del 25%) EM m/z = 234 (M+H).
(2-Amino-4-bromo-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1e)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron 3-bromo-fenilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1e (rendimiento del 15%) EM m/z = 294/296 (M+H).
(2-Amino-4-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1g)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron m-tolilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1g (rendimiento del 44%) EM m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4,5-dicloro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ad)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron 3,4-dicloroanilina y 2-fluorobenzonitrilo en 1ad (rendimiento del 17%) EM m/z = 284 (M+H).
(2-Amino-5-isopropil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ag)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1h, se convirtieron 4-isopropilanilina y 2-fluorobenzonitrilo en 1ag (rendimiento del 22%) EM m/z = 258 (M+H).
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Ejemplo 2
Procedimiento B para la síntesis de compuestos de fórmula (i)
94
(2-Amino-5-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1af)
Se disolvió 2-yodofluorobenceno (2,0 ml, 17 mmol) en THF anhidro (20 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió a -20ºC. Se añadió lentamente una solución de cloruro de isopropilmagnesio (8,5 ml, 17,0 mmol) y la solución se agitó durante 20 min. Después, se añadió 2-nitro-5-metilbenzaldehído (2,7 g, 16,5 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a -20ºC y después se inactivó con NH_{4}Cl saturado acuoso. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y H_{2}O (100 ml). La porción orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (80 ml). Después, se añadieron gel de sílice (20,3 g) y clorocromato de piridinio (5,4 g, 25 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 3:2), proporcionando la 2-nitro-benzofenona (3,7 g, 14 mmol). La benzofenona se disolvió en ácido acético glacial (50 ml), MeOH (50 ml) y H_{2}O desionizada (10 ml). Se añadió polvo de hierro (<10 micras, 1,0 g) con agitación vigorosa y la suspensión se calentó a 60ºC. Después de 20 min, se añadió más polvo de hierro (2,0 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. Después de enfriar, se añadió gel de sílice (12,5 g) y los componentes volátiles se retiraron al vacío. El polvo resultante se suspendió en EtOAc (100 ml) y se trató cuidadosamente con NaOH 1 N hasta que se hizo básico hasta tornasol. La suspensión se filtró y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 1:3), proporcionando 1af (3,1 g, 94%) EM m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4-trifluorometil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1f)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1af, se convirtió 2-nitro-4-trifluorometil-benzaldehído en 1f (rendimiento del 46%) EM m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-5-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1j)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1af, se convirtió 5-Fluoro-2-nitro-benzaldehído en 1j (rendimiento del 60%) EM m/z = 234 (M+H).
(2-Amino-5-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ah)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1af, se convirtió 5-metoxi-2-nitro-benzaldehído en 1ah (rendimiento del 62%) EM m/z = 246 (M+H).
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Ejemplo 3
Procedimiento C para la síntesis de compuestos de fórmula (i) 
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95 
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(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-metil-fenil)-metanona (1m)
Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,3 ml, se convirtió 45 mmol) a una suspensión de Na_{2}CO_{3} (3,8 g, 36 mmol) y ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (3,1 g, 18 mmol) en THF (60 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 16 h y después se le añadió H_{2}O (200 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con MeOH/H_{2}O (1/1, 100 ml) y después se secó al vacío, proporcionando 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (4,3 g, 92%). A una suspensión de la benzoxazinona (5,0 g, 19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota cloruro de o-tolilmagnesio (2 M en THF, 48 mmol). La mezcla se dejó calentar a -30ºC y se agitó durante 1 h. Después, se añadió HCl 1 N (100 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0,1 N (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando N-[4-cloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (6,3 g, 93%). La amino-benzofenona acilada (3,5 g, 10 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) que contenía KOH (3 M, 30 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H_{2}O (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío, proporcionando 1m (2,4 g, 98%) EM m/z = 246 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-metoxi-fenil)-metanona (1n)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1n (rendimiento del 84%) EM m/z = 262 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-dimetilaminometil-fenil)-metanona (1q)
A una solución de N-[4-cloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (5,1 g, 14,6 mmol) y N-bromosuccinimida (2,85 g, 16 mmol) en CCl_{4} (150 ml) se le añadió 2,2'-azobisisobutirilnitrilo (0,2 g, 1,5 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml). La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al vacío, proporcionando N-[2-(2-bromometil-benzoil)-4-cloro-fenil]-benzamida (4,6 g, 74%). Se saturó una solución de la benzamida (2,3 g, 5,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con dimetilamina, se agitó durante 16 h y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH (50 ml) y se le añadió KOH (0,9 g, 16 mmol) en H_{2}O (5 ml). La solución se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró al vacío y después se diluyó con EtOAc (150 ml) y H_{2}O (50 ml). La porción orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 18:80:2 de MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NHOH), proporcionando 1q (0,9 g, rendimiento del 53%) EM m/z =
289 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-metanona (1r)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1r (rendimiento del 36%) EM m/z = 250 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (1s)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1s (rendimiento del 64%) EM m/z = 262 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (1x)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1x (rendimiento del 63%) EM m/z = 292 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-dimetoxi-fenil)-metanona (1z)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1z (rendimiento del 62%) EM m/z = 292 (M+H).
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Ejemplo 4
Procedimiento D para la síntesis de compuestos de fórmula (i)
96
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (1ac)
A una solución de 1-fluoro-3-metoxi-benceno (19,6 g, se convirtió 155 mmol) en THF (180 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexanos (62 ml, 155 mmol). La solución se agitó a -78ºC durante 3 h y después se añadió a una suspensión de 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (38,8 g, 150 mmol) en THF (280 ml) a -20ºC. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta que la solución se hizo homogénea. Después, se añadieron HCl 1 N (150 ml) seguido de EtOAc (250 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La porción orgánica se recogió y se lavó con H_{2}O (250 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 250 ml) y H_{2}O (250 ml). Después, la porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad, al vacío, proporcionando la N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida en forma de un sólido naranja (42,7 g). A una solución de N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida (42,7 g, 110 mmol) en MeOH (540 ml) se le añadió KOH (56,4 g, 1 mole) en H_{2}O (100 ml). La solución se dejó calentar a reflujo durante 16 h. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml). Después, la porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 15%/hexanos), proporcionando 1ac (19,6 g, 47%) EM m/z = 280 (M+H).
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Ejemplo 5
Procedimiento E para la síntesis de compuestos de fórmula (i)
97
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona (1t)
A cloruro de p-fluorobenzoílo (49,7 g, 314 mmol), calentado a 120ºC, se le añadió p-cloroanilina (17,8 g, 139 mmol) durante 10 min. Después, la mezcla se calentó a 180ºC y se le añadió ZnCl_{2} (23,8 g, 174 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a 205ºC durante 2 h. Después de enfriar a 120ºC, se añadió cuidadosamente HCl 3 N (125 ml) y la mezcla se mantuvo a 120ºC durante 1 h. Después, la porción acuosa caliente se decantó y el residuo restante se lavó con HCl 3 N caliente (2 x 125 ml). El residuo se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 3 N (2 x 50 ml), NaOH 5 N (2 x 50 ml) y H_{2}O (3 x 50 ml) y después se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 15 g (29%) de la N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida en forma de un polvo amarillo oscuro. Al un matraz que contenía la amino-benzofenona acilada (6,7 g, 18 mmol) se le añadió 1:1 de HCl conc.:AcOH (700 ml) y la mezcla resultante se calentó a 105ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 5 N (2 x 50 ml) y H_{2}O (3 x 50 ml) y después se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 5 al 25%/hexanos) y se recristalizó en hexanos, proporcionando 1t (3,4 g, 76%) EM m/z = 250 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (1u)
A una solución de N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida (6,0 g, 16 mmol), preparada como se ha descrito anteriormente para el compuesto 1s, en MeOH (400 ml) se le añadió NaOH 5 N (50 ml) y la solución resultante se dejó calentar a reflujo durante 16 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 5 al 25%/hexanos) y se recristalizó en MeOH, proporcionando 1u (3,5 g, 83%) en forma de un polvo amarillo claro EM m/z = 262 (M+H).
(2-Amino-5-metil-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aj)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1t, se convirtieron p-toluidina y cloruro de 2,6-difluorobenzoílo en 1aj (rendimiento del 16%) EM m/z = 248 (M+H).
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Ejemplo 6
Procedimiento F para la síntesis de compuestos de fórmula (i)
98
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aa)
Se disolvió 4-cloro-N-Boc-anilina (3,4 g, se convirtieron 15 mmol) en THF seco sin inhibidor (40 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. Se enfrió t-BuLi (1,7 M en pentano, 20 ml, 34 mmol) en un baño de hielo seco/acetona y se añadió a la solución de Boc-anilina, mediante una cánula, durante 20 min. La solución amarilla se agitó a -78ºC durante 30 min, se calentó a -30ºC durante 2,5 h más y después se enfrió a -78ºC. Se disolvió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (2,8 g, 16 mmol) en THF seco (30 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de argón. Se añadió la anilina o-litiada, mediante una cánula, a la solución de cloruro de ácido durante 30 min. La solución se agitó durante 20 min más antes de inactivarse con HCl 1 N (50 ml). La solución se diluyó con EtOAc y la porción orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad al vacío. El aceite naranja resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de Hexanos:EtOAc), proporcionando la amino-benzofenona protegida con Boc (3,3 g, 60%). La N-Boc-aminobenzofenona se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (50 ml) y se le añadió ácido trifluoroacético (50 ml). Después de agitar durante 1 h, la solución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) que contenía NaHCO_{3}. La porción orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad al vacío, proporcionando, cuantitativamente, 1aa EM m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-fenil)-metanona (1v)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,3-difluoro-benzoílo en 1v (rendimiento del 14%) EM m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (1w)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo en 1w (rendimiento del 20%) EM m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-difluoro-fenil)-metanona (1y)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo en 1y (rendimiento del 10%) EM m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-metanona (1ab)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo en 1ab (rendimiento del 42%) EM m/z = 284 (M+H).
(2-amino-5-clorofenil)-(2-(trifluorometil)fenil)metanona (1o)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo en 1o (rendimiento %) EM m/z = (M+H).
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Ejemplo 7
Procedimiento G y Procedimiento H para la síntesis de compuestos de fórmula ii (véase el Esquema 1)
99
(5-Cloro-2-yodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa)
Procedimiento G: Se disolvió (2-amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aa) (2,6 g, 9,7 mmol) en ácido acético (10 ml) y HCl concentrado (4 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,7 g, 10,7 mmol) en H_{2}O (6 ml) para mantener la temperatura entre 0-5ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota EtOAc enfriado (20 ml) y la solución se agitó durante 20 min. Se añadieron gota a gota yodo (1,5 g, 5,8 mmol) y yoduro potásico (1,9 g, 11,6 mmol) en H_{2}O (10 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con tiosulfato sódico saturado acuoso (4 x 100 ml). Las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Después, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (3 x 50 ml) y H_{2}O (2 x 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío, produciendo 2aa (3,3 g, 90%) en forma de un sólido amarillo claro.
Éster metílico del ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (2i)
Procedimiento H: A una solución de 2 g (1 g, 3 mmol) en t-butanol (25 ml) y H_{2}O (25 ml) se le añadió KMnO_{4} (3,8 g, 24 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió THF (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con MeOH (20 ml) y se acidificó con HCl concentrado. La solución se diluyó con H_{2}O (10 ml) y el precipitado resultante se recogió, proporcionando ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (1 g, 92%) en forma de un sólido blanco. El ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (0,5 g, 1,4 mmol) en MeOH (6 ml) que contenía HCl concentrado (100 \mul) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 30 min a 140ºC. El precipitado resultante se recogió, proporcionando 2i (0,4 g, 79%) en forma de un sólido blanco EM m/z = 385 (M+H).
Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-yodo-benzoil)-benzoico (2p)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2m en 2p (rendimiento del 81%) EM m/z = 401 (M+H).
Éster metílico del ácido 3-(2-fluorobenzoil)-4-yodobenzoico (2ai)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2af en 2ai (rendimiento del 60%) EM m/z = 385 (M+H).
Éster metílico del ácido 3-(2,6-difluorobenzoil)-4-yodobenzoico (2ak)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2aj en 2ak (rendimiento del 58%) EM m/z = 403 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 2, establecidos en la Tabla 1 mostrada a continuación, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Procedimiento G o el Procedimiento H, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 2aa y 2i.
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TABLA 4 Ejemplos Ilustrativos de Compuestos de Fórmulas 1-5
100
101 
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Ejemplo 8
Procedimiento I para la síntesis de compuestos de fórmula iii (véase el Esquema 1)
102
Éster terc-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2,6-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (3aa)
Se suspendieron (5-cloro-2-yodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa) (5,5 g, 14,5 mmol), éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2,5 g, 16 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,6 g, 0,9 mmol) y Cu(I)I (0,2 g, 0,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) y la mezcla se roció con nitrógeno durante 30 min. Se añadió dietilamina (8 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 15%/hexanos), produciendo 3aa (3,6 g, 61%) en forma de un sólido blanco, EM m/z = 406 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, establecidos en la Tabla 4, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Procedimiento I, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 3aa.
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Ejemplo 9
Procedimiento J para la síntesis de compuestos de fórmula iii (véase el Esquema 1)
103
3-(4-cloro-2-picolinoilfenil)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (3al)
Se recogió ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (2,8 g, 10 mmol) en cloruro de metileno seco (80 ml) y se le añadieron DMF (50 \mul, cat.) seguido de cloruro de tionilo (2,4 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml) y se usó sin purificación adicional. El cloruro de 5-cloro-2-yodobenzoílo (10 mmol) se recogió en cloruro de metileno seco (50 ml) y se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,1 g, 11 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió piridina (2,4 g, 30 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 12 h y después se inactivó con salmuera saturada (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) usando cloruro de metileno como eluyente, proporcionando 5-cloro-2-yodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,1 g, 95%) EM m/z = 326 (M+H).
La amida de Weinreb (3,1 g, 9,5 mmol) y éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2,9 g, 19 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento H, proporcionando éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-2-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inilcarbámico (2,7 g, 80%), EM m/z = 353 (M+H). A este producto, disuelto en THF seco (40 ml) y enfriado a -78ºC, se le añadió piridina litiada, preparada a partir de 2-bromopiridina (4,2 g, 26,6 mmol) y n-butillitio (14,3 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 22,8 mmol) en THF seco (40 ml) en una atmósfera de argón a -78ºC. La mezcla resultante se calentó gradualmente a -40ºC durante 1 h y después se inactivó con salmuera (20 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g) usando cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno como eluyente, dando 3al (2,14 g, 76%): EM m/z = 371 (M+H).
3-(4-cloro-2-(3-fluoropicolinoil)fenil)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (3am)
De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 3al, se convirtieron éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-2-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inilcarbámico y 2-bromo-3-fluoropiridina en 3am (rendimiento del 45%): EM m/z = 389 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, establecidos en la Tabla 4, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Procedimiento J, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 3al y 3am.
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Ejemplo 10
Procedimiento K y Procedimiento L para la síntesis de compuestos de fórmula iv (véase el Esquema 1)
104
8-Cloro-1-(2-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4k)
Procedimiento K: Una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (9,2 g, 23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) que contenía ácido fórmico (9,18 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió sulfato de mercurio (II) (2,1 g, 7,1 mmol) y la reacción se agito durante 2 h a 0ºC. La mezcla se diluyó con H_{2}O (20 ml) y NH_{4}OH (20 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío, produciendo éster terc-butílico del ácido [3-[4-cloro-2-(2-fluorobenzoil)-fenil]-3-oxopropil]-carbámico 8,9 g (95%) en forma de un sólido pardo. Este material (8,9 g, 22 mmol) se disolvió en HCl (4 N en dioxano, 185 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la solución se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y se le añadió diisopropiletilamina (18 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 10 al 50%/hexanos), proporcionando 4k (2,9 g, 46%) en forma de un sólido pardo EM m/z = 288 (M+H).
8-Cloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa)
Procedimiento L: Una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2,6-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (5,6 g, 15 mmol) se disolvió en dioxano (200 ml). Se añadió HCl 5 N (ac.) (200 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después a 60ºC durante 2 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se le añadió Na_{2}CO_{3} hasta que el pH de la solución fue básico en la prueba. La mezcla se dejó en agitación durante 2 h. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando 4aa (4,2 g, 100%) EM m/z = 306 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 4, establecidos en la Tabla 4, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Procedimiento K y Procedimiento l, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 4k y 4aa.
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Ejemplo 11
Procedimiento M para la síntesis de compuestos de fórmula v (véase el Esquema 1)
105
8-Cloro-4-dimetilaminometileno-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5aa)
Se disolvió 8-cloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) (4,2 g, 15 mmol) en tolueno (100 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (19 ml) y se calentó a 80ºC durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 75%/hexanos), produciendo 5aa (2,6 g, 78%) en forma de un sólido pardo claro EM m/z = 361 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 5, establecidos en la Tabla 4, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Procedimiento M, como se ha descrito anteriormente para 5aa.
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Ejemplo 12
Preparación de aril o heteroarilguanidinas mediante los Procedimientos N, O u P
106 
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N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-guanidina
Procedimiento N: A una solución agitada vigorosamente de 3,4-dimetoxianilina (15,3 g, 0,1 mol) en EtOH (60 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota ácido nítrico (al 69%, 9,0 ml, 0,1 mol). Se añadió una solución de cianamida (4,6 g, 0,1 mol) en H_{2}O (8,5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOH (50 ml), se enfrió a 4ºC y las agujas doradas resultantes se recogieron y se secaron al vacío, proporcionando N-(3,4-dimetoxi-fenil)-guanidina en forma de la sal del ácido nítrico (14,7 g, 57%) EM m/z = 196 (M+H).
N-Piridin-3-il-guanidina
Procedimiento O: A una mezcla de 3-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol), 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (4,0 g, 13,8 mmol) y Et_{3}N (15 ml) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió cloruro de mercurio (4,0 g, 14,8 mmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco denso. La mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con Et_{2}O. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad al vacío y el sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 15%/hexanos), produciendo la guanidina bis-Boc protegida (3,1 g, 88%). A una solución de este material (3,1 g, 9,3 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 60 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con Et_{2}O, proporcionando la N-piridin-3-il-guanidina en forma de la sal clorhidrato (1,2 g, 74%) EM m/z = 173 (M+H).
Guanidinobenzoato de t-butilo, sal HCl
Procedimiento P: A una solución de 4-aminobenzoato de t-butilo (2,0 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron 1,3-bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (5,6 g, 15,5 mmol), Et_{3}N (5,0 ml, 36 mmol) y cloruro de mercurio (3,37 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y los filtrados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (1:1 de CH_{2}Cl_{2}/hexanos a CH_{2}Cl_{2} al 100% y después EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 4-(2,3-bis(benciloxicarbonil)guanidino)benzoato de terc-butilo (3,9 g, 75%). En una botella a presión se cargó con hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (2 g) seguido de una solución de 4-(2,3-bis(benciloxicarbonil)guanidina)benzoato de t-butilo (3,9 g, 7,7 mmol) en EtOAc (80 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 344,737 kPa (50 psi) a temperatura ambiente durante una noche. La solución se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó al vacío, proporcionando guanidinobenzoato de t-butilo (1,8 g, 100%). A la guanidina (855 mg, 3,6 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió HCl 2 M en Et_{2}O (1,9 ml, 3,8 mM). La solución se concentró y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío, produciendo (840 mg, 85%) de la sal HCl.
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Ejemplo 13
Procedimiento Q, Procedimiento R y Procedimiento S para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
107
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-52)
Procedimiento Q: Una solución de 8-cloro-4-dimetilaminometileno-1-(2-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5k) (0,22 g, 0,64 mmol), clorhidrato del ácido 4-guanidino-benzoico (0,15 g, 0,70 mmol) y diisopropiletilamina (i-Pr_{2}EtN) (0,23 ml, 1,32 mmol) en DMF (2,5 ml) se sometió a irradiación por microondas (300 W) durante 300 seg a 250ºC. La mezcla se enfrió y después se vertió en H_{2}O (100 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota HCl 1 N a pH = 3 seguido de EtOAc (50 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó vacío, produciendo I-52 en forma de un sólido castaño (0,13 g, 47%).
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-135)
Procedimiento R: Se calentaron a reflujo 8-cloro-4-dimetilaminometileno-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5aa) (2,6 g, 7,1 mmol), clorhidrato del ácido 4-guanidino-benzoico (1,7 g, 7,8 mmol) y K_{2}CO_{3} \cdot 1,5 H_{2}O (2,6 g, 15,6 mmol) en EtOH (50 ml) durante 14 h. La mezcla se enfrió y después se vertió en H_{2}O (400 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota HCl 1 N a pH = 3. Después, se añadió EtOAc (400 ml) y la porción orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró. Los sólidos se disolvieron en EtOAc, se filtraron a través de gel de sílice, se concentraron a sequedad al vacío y se secaron al vacío, produciendo I-135 en forma de un sólido blanco (1,4 g, 42%).
Ácido 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico (I-364)
Procedimiento S: Se combinaron 8-cloro-4-dimetilaminometileno-1-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[c]azepin-5-ona (5aa) (3,6 g, 10 mmol), clorhidrato de guanidina (1,06 g, 11 mmol), carbonato potásico (4,6 g, 33 mmol) y etanol (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitaron a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua con agitación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución salina, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, dejando un sólido pardo. El sólido se agitó con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter y después se secó al vacío, proporcionando 9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamina (3,16 g, 89%) en forma de un sólido pardo claro EM m/z = 357 (M+H). Se combinaron amina (2,0 g, 5,6 mmol), diyodometano (7,7 g, 28,6 mmol), yoduro de cobre (I) (1,1 g, 5,6 mmol), tetrahidrofurano seco (40 ml) e isoamilnitrilo (2,0 g, 16,8 mmol) en un matraz de fondo redondo y se agitaron a temperatura de reflujo durante 1 hora. La solución púrpura oscura se enfrió a temperatura ambiente y después se transfirió a un embudo de decantación que contenía HCl 1 N (250 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con hidróxido amónico (3%), cloruro amónico saturado y solución salina saturada y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dejando un aceite oscuro. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, de CH_{2}Cl_{2} a acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina en forma de un sólido amarillo pálido (1,3 g, 50%) EM m/z = 468 (M+H).
Una mezcla de 9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina (200 mg, 0,43 mmol), 2-aminooxazol-5-carboxilato de etilo (81,2 mg, 0,52 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd_{2}(dba)_{3}) (935 mg, 0,034 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol), K_{3}PO_{4} en polvo (183 mg, 0,86 mmol) y tolueno desgasificado se sometió a irradiación por microondas (300W) durante 20 minutos a 145ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se evaporó, dejando un sólido pardo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de CH_{2}Cl_{2} a éter dietílico al 50% en CH_{2}Cl_{2}), produciendo éster etílico del ácido 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico en forma de un polvo amarillo (103 mg, 48%) EM m/z = 496 (M+H). Se agitaron éster etílico del ácido 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico (91 mg, 0,18 mmol), metanol (1 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y LiOH 1 N (3,7 ml, 3,7 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) con agitación y la solución transparente resultante se acidificó mediante la adición lenta de HCl 1 N. Se formó un precipitado amarillo. Se añadió éter dietílico (10 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y después se secó al vacío, produciendo I-364 en forma de un polvo amarillo (78 mg, rendimiento del 93%) EM m/z = 468 (M+H).
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Ejemplo 14
Procedimiento T para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
108
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (I-9)
Se añadió 1-metil-piperazina (0,03 ml, 0,3 mmol) a una solución de I-52 (0,1 g, 0,2 mmol), TBTU (0,08 g, 0,2 mmol) y Et_{3}N (0,06 ml, 0,4 mmol) en DMF (5 ml). La solución se dejó en agitación durante 30 min y después se diluyó con NaOH 0,1 N (50 ml) y EtOAc (50 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH, 94:5:1), produciendo I-9 (0,07 g, 47%).
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Ejemplo 15
Procedimiento U para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
109
4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-imino-metil]-benzamida (I-237)
Se agitó una mezcla de I-135 (4,8 g, 10 mmol) y DMF (100 ml) y se le añadió en una porción hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (2,9 g, 11 mmol), seguido de diisopropiletilamina (3,9 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutes. Después, se añadió sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (3,2 g, 11 mmol) en forma de un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió en solución salina (500 ml) y el precipitado blanquecino se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo 1-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-2-metil-isotiourea en forma de un sólido amarillo pálido (5,81 g, 100%) EM m/z = 549 (M+H).
Una solución de la benzoil-metilisotiourea (250 mg, 0,5 mmol), 3-dimetilaminopirrolidina (58 mg, 0,5 mmol), trietilamina (50 mg, 0,5 mmol) y tolueno (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo pardo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH_{3} 7 N al 1% en MeOH/CH_{2}Cl_{2} a NH_{3} al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}), produciendo I-237 en forma de un sólido amarillo (154 mg, 54%) EM m/z = 615 (M+H).
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Ejemplo 16
Procedimiento V para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
110
[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-{4-[(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-imino-metil]-fenil}-amina (I-251)
Se añadió gas HCl anhidro a una suspensión agitada de I-236 (1,9 g, 4,4 mmol) en etanol absoluto (75 ml) a 0ºC hasta que se dio como resultado una solución homogénea. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante tres días. Se añadió éter dietílico (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo la sal HCl de éster etílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencimídico en forma de un polvo amarillo brillante (2,4 g, 94%) EM m/z = 504 (M+H).
Una mezcla del benzimidato de etilo (100 mg, 0,17 mmol), 2,6-dimetilpiperazina (200 mg, 8,8 mmol) y etanol absoluto (1 ml) se sometió a irradiación por microondas (300W) durante 7,5 minutos a 120ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 ml). El precipitado resultante se recogió y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH_{4}OH al 0,25%/MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} al 97,75% a NH_{4}OH al 2,5%/MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} al 77,5%), produciendo I-251 en forma de un sólido amarillo pálido (30 mg, 30%).
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Ejemplo 17
Procedimiento W para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
111
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-amida del ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (I-280)
Una mezcla de [9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina (I-212, 500 mg, 1,05 mmol), cloruro de estaño dihidrato (1,42 g, 6,3 mmol) y acetato de etilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 28 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La reacción amarillo mostaza se vertió en ~50 g de hielo picado con agitación y se le añadió una solución sat. de NaHCO_{3} para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando N-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-benceno-1,4-diamina en forma de un sólido naranja/amarillo (500 mg, 100%) EM m/z = 448 (M+H). Una solución de este producto (50 mg, 0,1 mmol), cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo (89 mg, 0,6 mmol) y diisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol), en dioxano (0,5 ml) se sometió a irradiación por microondas (300W) durante 60 minutos a 160ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por RP-HPLC (C_{18}, CH_{3}CN del 0 al 100% en HCO_{2}H acuoso al 0,1%), produciendo I-280 en forma de un sólido amarillo pálido (6 mg, 10%) EM m/z = 574 (M+H).
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Ejemplo 18
Procedimiento X para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
112
4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilben- zamida (I-340)
Una solución de I-334 (49 mg, 0,1 mmol) en etilenodiamina (200 \mul) se sometió a irradiación por microondas (300W) durante 20 minutos a 140ºC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH_{4}OH al 1%/MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} al 97% a NH_{4}OH al 2,5%/MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} al 77,5%), produciendo I-340 en forma de un sólido amarillo pálido (46 mg, 87%) EM m/z = 530 (M+H).
Ciertos compuestos ejemplares de la invención se prepararon mediante los procedimientos Q a X, empleando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para I-52, I-135, I-236, I-237, I-280 y I-340. Los datos HREM se recogieron en temporizador Sciex Qstar® de espectrómetro de masas en vuelo acoplado a una HPLC Agilent. Los (M+H)^{+} determinados experimentalmente para ciertos compuestos ejemplares se presentan en la Tabla 2 y estuvieron en un error de 10 ppm de los (M+H)^{+} calculados.
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Ejemplo 19
Procedimiento Y para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
113
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-72)
Se disolvió [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-71, 49 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (1,8 ml). Se añadió ácido acético (0,43 ml) y la solución se agitó y se enfrió a 0ºC. Después se añadió polvo de cinc (20 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadieron más polvo de cinc (10 mg, 0,15 mmol) y ácido acético (0,22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El polvo amarillo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo), produciendo [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-72) en forma de un sólido naranja (32 mg, 65%): EM m/z = 477.
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Ejemplo 20
Procedimiento Z para la síntesis de compuestos de fórmula (I) 
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114 
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Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-387)
A una solución de I-135 (1,0 g, 2,1 mmol) en THF (20 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (1 M en THF, 21 mmol). La solución se dejó en agitación durante 1 h y después el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N. Después, la solución se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y el aceite pardo resultante se purificó por RP-HPLC (C18, CH_{3}CN del 0 al 100% en agua que contenía ácido fórmico al 0,1%, proporcionando, después de la liofilización, I-387 (0,3 g, 30%).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Espectro de Masas de Alta Resolución de los Compuestos Ejemplares de Fórmula (A)
115
116
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118
119
120
Ejemplo 21
Expresión y Purificación de Enzimas Quinasas Aurora Purificación y Expresión de la Enzima Aurora A
La Aurora A recombinante de ratón con una etiqueta de hexahistidina en el extremo aminoterminal (His-Aurora A) se expresó usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto. (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
Se purificó la Aurora A recombinante de ratón soluble a partir de las células de insecto usando agarosa Ni-NTA (Qiagen) como describe el fabricante y adicionalmente se purificó por una columna de exclusión por tamaño (Amersham Pharmacia Biotech).
Purificación y Expresión de la Enzima Aurora B
La Aurora B recombinante de ratón con una etiqueta de hexahistidina en el extremo amino terminal (His-Aurora B) se expresó usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto. (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
Se purificó Aurora B recombinante de ratón soluble a partir de las células de insecto usando agarosa Ni-NTA (Qiagen) como describe el fabricante.
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Ejemplo 22
Ensayos de la Enzima Quinasa Aurora Ensayo Quinasa DELFIA® de Aurora A
La reacción enzimática de Aurora A de ratón ascendía a 25 \mul y contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl_{2} 2.5 mM, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, Fluoruro Sódico 5 mM, DTT 5 mM, ATP 250 \muM, sustrato peptídico 10 \muM (Biotina-\beta-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH_{2}), y enzima Aurora A murina recombinante 500 pM. La mezcla de la reacción enzimática, con y sin inhibidores de Aurora, se incubó durante 15 min a temperatura ambiente antes de la terminación con 100 \mul de tampón de parada (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, y EDTA 100 mM). Se transfirió un total de 100 \mul de la mezcla de la reacción enzimática a pocillos de una placa de 96 pocillos recubierta de Neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, cloruro sódico 150 mM, y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 \mul de la mezcla de reacción de anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0,05%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs), e IgG anti-conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocillos se lavaron y después se liberó el europio unido usando 100 \mul de Solución de Intensificación (Perkin Elmer). El europio se cuantificó usando Wallac^{TM} EnVision (Perkin Elmer).
Los compuestos I-1 a I-12, I-14 a I-32, I-34, I-37, I-39, I-45, I-52 a I-55, I-57 a I-59, I-63 a I-69, I-73 a I-75, I-80, I-85, I-86, I-91, I-93 a I-96, I-98 a I-103, I-109, I-111 a I-113, I-117, I-118, I-120, I-126, I-128 a I-131, I-134 a I-138, I-142, I-145, I-147 a I-151, I-157, I-160 a I-163, I-165, I-166, I-168 a I-171, I-173 a I-199, I-202 a I-211, I-213 a I-217, I-219 a I-235, I-237 a I-301, I-304 a I-310, I-313 a I-327, I-329 a I-335, I-337 a I-341, I-343, I-350 a I-355, I-357 a I-360, e I-362 a I-376 mostraron en este ensayo valores de IC_{50} menores o iguales a 1.0 \muM.
Los compuestos I-1 a I-12, I-14 a I-22, I-24 a I-32, I-52 a I-55, I-57, I-58, I-63, I-65 a I-67, I-69, I-73, I-86, I-93, I-98 a I-100, I-102, I-103, I-111 a I-113, I-117, I-128, I-130, I-135, I-145, I-147, I-148, I-160, I-161, I-163, I-171, I-174 a I-199, I-204 a I-206, I-208 a I-211, I-213 a I-217, I-219 a I-229, I-231 a I-235, I-237 a I-244, I-246 a I-257, I-259 a I-270, I-272, I-274, I-277, I-278, I-280 a I-301, I-304 a I-310, I-313 a I-319, I-321, I-323 a I-327, I-329 a I-334, I-337, I-338, I-341, I-343, I-350, I-351, I-353, I-355, I-357, I-359, I-362, I-365 a I-368, y I-371 a I-376 mostraron en este ensayo valores de IC_{50} menores o iguales 100 nM.
Ensayo Quinasa DELFIA®de Aurora B
La reacción enzimática de Aurora B de ratón ascendiendo a 25 \mul contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl_{2} 2.5 mM, Surfact-AMPS-20 al 0.025%, Glicerol al 1%, DTT 1 mM, ATP 1M, sustrato peptídico 3 \muM (Biotina-\beta-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH_{2}), y enzima Aurora A murina recombinante 20 mM. La mezcla de la reacción enzimática, con o sin inhibidores de Aurora, se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de la terminación con 100 \mul de tampón de parada (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, y EDTA 100 mM). Se transfirió un total de 100 \mul de la mezcla de la reacción enzimática a pocillos de una placa de 96 pocillos recubierta de Neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, cloruro sódico 150 mM, y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 \mul de la mezcla de reacción del anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0,5%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs), e IgG anti-conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocillos se lavaron y después se liberó el europio unido usando 100 \mul de Solución de Intensificación (Perkin Elmer). El europio se cuantificó usando Wallac^{TM} EnVision (Perkin Elmer).
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Ejemplo 23
Ensayo Celular Ensayos de Fosforilación de Aurora
La inhibición de la actividad de Aurora A o Aurora B en sistemas de células completas puede calcularse determinando el descenso de fosforilación de los sustratos de Aurora. Por ejemplo, puede usarse la determinación del descenso de fosforilación de la histona H3 en la Serina 10, un sustrato de Aurora B, para medir la inhibición de la actividad de Aurora B en un sistema de células completas. Alternativamente, puede usarse cualquier sustrato conocido de Aurora B en métodos de ensayo similares para calcular la inhibición de la actividad de Aurora B. Igualmente, la inhibición de Aurora A puede determinarse usando métodos análogos y sustratos conocidos de Aurora A para detección.
En un ejemplo específico, se sembraron células HeLa en una placa de cultivo celular de 96 pocillos (10 \times 10^{3} células/pocillo) y se incubaron durante toda la noche a 37ºC. Las células se incubaron con inhibidores de Aurora durante 1 hora a 37ºC, se fijaron con paraformaldehido al 4% durante 10 minutos y después se permeabilizaron con TritonX-100 al 0.5% in PBS. Las células se incubaron con anti-pHisH3 de ratón (1:120, Cell Signaling Technologies) y anticuerpos marcadores antimitóticos de conejo (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc.) durante 1 hora a temperatura ambiento. Tras el lavado con PBS las células se tiñeron con IgG anti-conejo Alexa 488 (1:180, Molecular Probes) e IgG anti-ratón Alexa 594 (1:180) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después el ADN se tiñó con solución de Hoechst (2 \mug/ml). El porcentaje de células pHisH3 y antimitóticas positivas se cuantificó usando Discovery I y MetaMorph (Universal Imaging Corp.). La inhibición de Aurora B se determinó calculando el descenso de células pHisH3 positivas.
Ensayos de Antiproliferación
Se sembraron células HCT-116 (1000) u otras células tumorales en 100 \mul de medio cultivo celular apropiado (5A de McCoy para HCT-116, Invitrogen) complementado con suero bovino fetal al 10% (Invitrogen) en placas de cultivo celular de 96 pocillos y se incubaron durante toda la noche a 37ºC. Se añadieron a los pocillos los inhibidores de Aurora y se incubaron las placas durante 96 horas a 37ºC. Se añadió reactivo MTT o WST (10 \mul, Roche) en cada pocillo y se incubaron durante 4 horas 37ºC como describe el fabricante. En el caso de MTT, el colorante metabolizado se solubilizó durante toda la noche de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se leyó la densidad óptica de cada pocillo a 595 nm (principal) y a 690 nm (referencia) en el caso de MTT, y a 450 nm en el caso de WST usando un espectrofotómetro (Molecular Devices). En el caso de MTT, a los valores de la longitud de onda principal se les restaron los valores de densidad óptica de referencia. El porcentaje de inhibición se calculó usando como 100% los valores de un control de DMSO.
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Ejemplo 24
Ensayos In vivo Modelo de Eficacia Tumoral In vivo
Se inyectaron en condiciones asépticas células HCT-116 (1 \times 10^{6}) u otras células tumorales en 100 \mul de solución salina tamponada con fosfato en el espacio subcutáneo del lado dorsal derecho de ratones desnudos hembras CD-1 (de 5-8 semanas de edad, Charles River) usando una aguja del número 23. Empezando el 7º día después de la inoculación, los tumores se miden dos veces a la semana usando un pie de rey. Los volúmenes del tumor se calcularon usando procedimientos estándar (0,5 x (longitud x ancho^{2})). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 200 mm^{3} se les inyectó a los ratones i.v. en la vena de la cola inhibidores de Aurora (100 \mul) a diversas dosis y programaciones. Todos los grupos controles recibieron sólo vehículo. Dos veces a la semana se midió el tamaño del tumor y el peso corporal, y el estudio se terminó cuando los tumores control alcanzaron aproximadamente los 2000 mm^{3}.
Aunque la invención precedente se ha descrito con cierto detalle con el propósito de aclarar y hacer comprensible, estas realizaciones en particular se consideran como ilustrativas y no restrictivas. Un especialista en la técnica apreciará a partir de la lectura de esta descripción que pueden hacerse diversos cambios en forma y detalle sin apartarse del alcance real de la invención, que se va a definir en las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas.
La patente y la bibliografía específica referida en este documento establecen un conocimiento disponible para aquellos especialistas en la técnica. A no ser que se defina otra cosa, todos los términos científicos usados en este documento tiene el mismo significado que comúnmente entiende un especialista en la técnica a la cual pertenece esta invención. Las patentes expedidas, solicitudes, y referencias que se citan en este documento se incorporan en al documento como referencia con el mismo alcance que si se indicara que cada una fuera específica e individualmente se incorpora como referencia. En el caso de contradicciones, se seguirá la presente descripción, incluyendo las definiciones.

Claims (56)

1. Un compuesto de fórmula (A):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde:
R^{f1} es hidrógeno o R^{f1} y R^{f2} juntos forman un enlace;
R^{f2} es hidrógeno o R^{f2} forma un enlace con R^{f1} o R^{x};
cada uno de R^{x} y R^{y} independientemente es hidrógeno, flúor o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido: o R^{x} y R^{y}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
G es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido o el anillo B cuando R^{f1} es hidrógeno; y G es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5}, un grupo alifático opcionalmente sustituido o el anillo B cuando R^{f1} y R^{f2} forman juntos un enlace;
el anillo A es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido;
el anillo B es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido;
el anillo C es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido;
R^{a} es hidrógeno, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -SO_{2}R^{1}, o un grupo alifático C_{1-3} que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{3} ó R^{7};
R^{e} es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4}) SO_{2}N(R^{4})_{2} o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7};
R^{1} es un grupo alifático C_{1-6} o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{6} es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
cada uno de R^{x} y R^{y} es independientemente hidrógeno, flúor o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos R^{3};o R^{x} y R^{y}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R^{e} es hidrógeno, -OH, -NHR^{4}, -SH o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7};
R^{f1} y R^{f2} forman juntos un enlace;
G es -H, -OH, -NH_{2}, -O(alquilo C_{1-3}), -NH(alquilo C_{1-3}), -N(alquilo C_{1-3})_{2}, alquilo C_{1-3}, fluoroalquilo C_{1-3}, -O-L^{1}-R^{7}, -N(alquilo C_{1-3})-L^{1}-R^{7} o -L^{1}-R^{7}; y
L^{1} es un enlace covalente o alquileno C_{1-3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (A-1):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde:
el anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido;
el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo opcionalmente sustituido;
el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático opcionalmente sustituido;
R^{e} es hidrógeno, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -SR^{5} o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7};
cada uno de R^{x} y R^{y} es independientemente hidrógeno, flúor o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; o R^{x} y R^{y}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la fórmula (C):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
el anillo B está sustituido con 0-2 grupos R^{c} seleccionados independientemente y 0-3 grupos R^{2c} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6};
cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c};
T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, en donde T^{1} o una de sus porciones forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 miembros;
R^{2c} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5},
-C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7c} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
el anillo C está sustituido con 0-2 grupos R^{d} independientemente seleccionados y 0-3 grupos R^{2d} independientemente seleccionados o grupos alifáticos C_{1-6};
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d};
T^{2} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})-, y en donde T^{2} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros;
T^{3} es un cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y en donde T^{3} o una de sus porciones forma parte opcionalmente un anillo de 3-7 miembros;
V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -C(NR^{4})=N-, -C(OR^{5})=N-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}-, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-, -P(O)(R^{5})-, -P(O)(OR^{5})-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR^{5})-N(R^{5})-;
R^{2d} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6},
-SO_{2}R^{6}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7d} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{3b} es independientemente un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}, o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forma un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{6} es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido;
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{10} es independientemente -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde cada uno de R^{x} y R^{y} es independientemente hidrógeno, flúor o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos R^{3}; o R^{x} y R^{y}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el anillo A es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciclopenteno, ciclohexeno, 2H-pirrolo, pirrolo, pirrolino, pirrolidino, oxazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazolidino, pirazolo, pirazolino, pirazolidino, isoxazolo, isotiazolo, oxadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioxano, morfolino, ditiano, tiomorfolino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino y triazino.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el anillo A es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en furano, tieno, pirrolo, oxazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, isoxazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirimidino y pirazino.
8. El compuesto de la reivindicación 3, en donde:
cada átomo de carbono del anillo saturado sustituible en el anillo A está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R^{5})_{2}, =N-N(R^{4})_{2}, =N-OR^{5}, =N-NHC(O)R^{5}, =N-NHCO_{2}R^{6}, =N-NHSO_{2}R^{6}, =N-R^{5} o -R^{b};
cada átomo de carbono del anillo no saturado sustituible en el anillo A está no sustituido o sustituido con-R^{b};
cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en el anillo A está no sustituido o sustituido con -R^{9b};
un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo A está opcionalmente oxidado;
cada R^{b} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N
(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2}, -P(O)(OR^{5})_{2}, un grupo alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos R^{b} adyacentes, considerados junto con los átomos del anillo intercalado, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros condensado y opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo que consiste en O,
N y S;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocicliclo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteoarilo de 5 a 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{6} es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido;
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R^{9b} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2} o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7}; y
cada R^{10} es independientemente -CO_{2}R^{5} o -C(O)N(R^{4})_{2}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde:
cada R^{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, fluoroalifático C_{1-6}, -R^{2b}, -R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}; o dos R^{b} adyacentes, considerados junto con los átomos del anillo intercalado, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros condensado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;
T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} o R^{3b}, en donde T^{1} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros;
cada R^{3b} es independientemente un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} o R^{7}, o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
cada R^{2b} es independientemente halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N
(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}; y
cada R^{7b} es independientemente un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
124
125
estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible del anillo y en cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anillo; o
en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
126
estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible del anillo y en cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anillo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la fórmula (B):
127
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde:
el anillo A está sustituido con 0-3 R^{b};
el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido; y
el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde:
el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático mono- o bicíclico;
cada átomo de carbono sustituible del anillo saturado en el anillo B está no sustituido o está sustituido con =O, =S, =C(R^{5})_{2} o R^{c};
cada átomo de carbono sustituible del anillo saturado en el anillo B está no sustituido o está sustituido con R^{c};
cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo en el anillo B está no sustituido o sustituido con R^{9c};
cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c};
T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde T^{1} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros;
R^{2c} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5},
-C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7c} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R^{9c} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2} o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7}; y
el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático mono- o bicíclico;
cada átomo de carbono sustituible del anillo saturado en el anillo C está no sustituido o está sustituido con =O, =S, =C(R^{5})_{2} o R^{d};
cada átomo de carbono sustituible del anillo no saturado en el anillo C está no sustituido o está sustituido con R^{d};
cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo en el anillo C está no sustituido o está sustituido con R^{9d};
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d};
T^{2} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y en donde T^{2} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros;
T^{3} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y en donde T^{3} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros;
V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -C(NR^{4})=N-, -C(OR^{5})=N-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}-, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-, -P(O)(R^{5})-, -P(O)(OR^{5})-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR^{5})-N(R^{5})-;
R^{2d} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})(R^{10}), -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{10}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6},
-SO_{2}R^{6}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7d} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{9d} es independientemente -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2} o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7}.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde:
el anillo A está sustituido con 0-3 R^{b};
el anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido;
R^{a} es hidrógeno, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -SO_{2}R^{1} o un grupo alifático C_{1-3} que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{3} ó R^{7};
R^{1} es un grupo alifático C_{1-6} o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{b} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2}, -P(O)(OR^{5})_{2}, un grupo alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{e} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7};
cada R^{f1} y R^{f2} son cada uno hidrógeno o R^{f1} y R^{f2} forman juntos un enlace;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerados junto con el átomo de nitrógeno, forman una anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{6} es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
\newpage
14. El compuesto de la reivindicación 13, que tiene la fórmula (II):
129
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde:
R^{e} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7};
el anillo A está sustituido con 0-3 R^{b};
cada R^{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático C_{1-6}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b};
cada R^{2b} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7b} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
el anillo B es un anillo arilo o heteroarilo sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2c} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6};
cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c};
cada R^{2c} es independientemente -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2};
cada R^{7c} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde T^{1} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros;
el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo sustituido con 0-2 R^{d} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2d} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6};
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-6}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d};
T^{2} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está interrumpida opcionalmente por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y en donde T^{2} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros;
T^{3} es una cadena de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}, en donde la cadena de alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}- o -SO_{2}N(R^{4})- y en donde T^{3} o una de sus porciones forma parte opcionalmente de un anillo de 3-7 miembros;
V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SO_{2}N(R^{4})-, -N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)-, -NR^{4}C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})CO_{2}-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R^{4})-, -C(NR^{4})=N-, -C(OR^{5})=N-, -N(R^{4})-N(R^{4})-, -N(R^{4})SO_{2}-, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})-, -P(O)(R^{5})-, -P(O)(OR^{5})-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR^{5})-N(R^{5})-;
R^{2d} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2} o -P(O)(OR^{5})_{2}; y
cada R^{7d} es independientemente un grupo o arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(alquilo C_{1-3}), -CN, -N(R^{4})_{2}, -C(O)(alquilo C_{1-3}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -C(O)NH_{2} y -C(O)NH(alquilo C_{1-3});
cada R^{3b} es independientemente un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7}, o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forma un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R^{4} en el mismo átomo de nitrógeno, considerado junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno, un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R^{6} es independientemente un grupo alifático o arilo opcionalmente sustituido; y
cada R^{7} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde el anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde el anillo B es un anillo de fenilo o piridilo sustituido o no sustituido.
17. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la fórmula (IIa):
130
en donde:
el anillo A está sustituido con 0-2 R^{b} seleccionados independientemente; y
el anillo B está sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente.
18. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado por al menos una de las siguientes características:
(a)
cada R^{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b} y -T^{1}-R^{7b}, donde T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con flúor, y cada R^{2b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{5} y -C(O)N(R^{4})_{2};
(b)
cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c}, donde T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con flúor y cada R^{2c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en-halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}; y
(c)
R^{e} es hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
cada uno de R^{b2} y R^{b3} es independientemente hidrógeno o R^{b};
R^{b} se selecciona del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y R^{2b};
R^{2b} se selecciona del grupo que consiste en -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2};
cada uno de R^{c1} y R^{c5} es independientemente hidrógeno o R^{c};
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y R^{2c}; y
R^{2c} se selecciona del grupo que consiste en -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde:
R^{e} es hidrógeno;
cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3},
en donde opcionalmente cada uno de R^{b3} y R^{c1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde cada uno de R^{b3} y R^{c1} es independientemente cloro, flúor, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi.
23. El compuesto de la reivindicación 17, en donde:
el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbocíclico mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 sustituyentes R^{d} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2d} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6};
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d};
V es -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -N(R^{4})-, -C(O)- o -C(O)N(R^{4})-;
T^{2} es una cadena de alquileno C_{1-6}, en donde T^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -halo, -grupo alifático C_{1-3}, -OH y -O(alquilo C_{1-3}) o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y en donde T^{2} opcionalmente está interrumpido por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-; y
T^{3} es una cadena de alquileno C_{1-4}, en donde T^{3} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -halo, -grupo alifático C_{1-3}, -OH y -O(alquilo C_{1-3}) o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y en donde T^{3} está opcionalmente interrumpido por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^{4})-, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-;
R^{2d} es -halo, -NO_{2}, -CN, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5}, -SR^{6}, -S(O)R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)N(R^{4})_{2}, -NR^{4}CO_{2}R^{6}, -O-CO_{2}R^{5}, -OC(O)N(R^{4})_{2}, -O-C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)-C(O)R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}, -C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})-OR^{5}, -N(R^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R^{6}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -P(O)(R^{5})_{2}, -P(O)(OR^{5})_{2}; y
cada R^{7d} es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde el anillo C es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo y ftalimidilo.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde:
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d}; y
cada R^{2d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{5}.
\newpage
26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde el anillo C está sustituido con al menos un R^{7d} seleccionado del grupo que consiste en:
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133 
\vskip1.000000\baselineskip
estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible del anillo o en cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anillo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en donde el anillo C está sustituido con al menos un -T^{2}-R^{2d} o -T^{2}-R^{7d}, donde:
T^{2} es una cadena de alquileno C_{1-6}, en donde T^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{3b} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -halo, -grupo alifático C_{1-3}, -OH y -O(grupo alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y en donde T^{2} está opcionalmente interrumpido por -C(R^{5})=C(R^{5})-, -C\equivC-, -O-, -C(O)-, -NR^{4}C(O)R^{5}, -N(R^{4})C(O)- o -N(R^{4})-; y
R^{2d} se selecciona del grupo que consiste en -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(O)-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N
(R_{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2} y -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde el anillo C está sustituido con un -T^{2}-R^{2d} o-T^{2}-R^{7d}, y opcionalmente otro sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, -grupo alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}.
29. El compuesto de la reivindicación 25, en donde el anillo C está sustituido con al menos un -V-T^{3}-R^{2d} o -V-T^{3}-R^{7d}, donde:
V es -N(R^{4})-, -O-, -C(O)N(R^{4})-, -C(O)- o -C\equivC-;
T^{3} es una cadena de alquileno C_{1-4}, que está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R^{3b} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -halo, -grupo alifático C_{1-3}, -OH y -O(grupo alifático C_{1-3}) o dos sustituyentes R^{3b} en el mismo átomo de carbono, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; y
R^{2d} se selecciona del grupo que consiste en -halo, -OR^{5}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2} y -SO_{2}N
(R_{4})_{2}.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde el anillo C está sustituido con un -V-T^{3}-R^{2d} o -V-T^{3}-R^{7d}, y opcionalmente otro sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, grupo alifático C_{1-3} y -OR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde:
V es -C(O)N(R^{4})-;
T^{3} es una cadena de alquileno C_{2-4};
R^{2d} es -N(R^{4})_{2}, donde cada R^{4} es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}, o -N(R^{4})_{2} es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S; y
R^{7d} es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido,
en donde opcionalmente:
R^{2d} es -N(R^{4})_{2} y -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo; y
R^{7d} es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo.
32. El compuesto de la reivindicación 25, en donde el anillo C está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, -halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{5}.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{5}.
34. El compuesto de la reivindicación 32, en donde el anillo C está sustituido con al menos un -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6}.
35. El compuesto de la reivindicación 32, en donde:
el anillo C está sustituido con al menos un -C(O)-N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, o -NR^{4}C(O)R^{5}; donde:
-N(R^{4})_{2} es un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S; y
R^{5} es un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde el anillo C está sustituido con al menos un -C(O)N(R^{4})_{2} o -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2} y -N(R^{4})_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo.
37. El compuesto de la reivindicación 32, en donde:
(a) el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula:
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134 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
el anillo D está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo;
X es O ó NH;
W^{1} es hidrógeno, -C(O)R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
(b) el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula:
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135 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
el anillo D está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono sustituibles del anillo;
X es O ó NH;
W^{2} es R^{n} ó -T^{6}-R^{n};
T^{6} es una cadena de alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con R^{3} ó R^{3b}; y
R^{n} es -N(R^{4})_{2} o -C(O)N(R^{4})_{2}; y
R^{z} es hidrógeno, -CO_{2}R^{5}, C(O)N(R^{4})_{2}, -C(O)R^{5} o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7}; o R^{z} y W^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático o de heterociclilo de 4 a 7 miembros; o
(c) al menos un sustituyente del anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
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136 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es O ó NH; o
\newpage
(d) al menos un sustituyente en el anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
137
donde X es O ó NH y cada R^{4z} es independientemente hidrógeno o -CH_{3}.
38. El compuesto de la reivindicación 35, en donde el anillo C está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
138
donde X es O ó NH y cada R^{4z} es independientemente hidrógeno o -CH_{3}.
39. El compuesto de la reivindicación 36, en donde el anillo C está sustituido con al menos un -C(O)N(R^{4})_{2} o -C(=NH)N(R^{4})_{2}, en donde un R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-3} y el otro R^{4} es un heterociclilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en donde el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
139
donde X es O ó NH; o
en donde el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
140
en donde X es O ó NH y cada R^{4z} es independientemente H ó CH_{3}.
41. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene la fórmula (IV):
141 
\newpage
en donde:
el anillo A está sustituido con 0-2 R^{b};
el anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente y 0-2 R^{2c} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6};
R^{e} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3} opcionalmente sustituido con R^{3} ó R^{7};
R^{g} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} y R^{2d};
cada uno de R^{h} y R^{k} es independientemente hidrógeno o R^{d};
cada R^{d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2d}, R^{7d}, -T^{2}-R^{2d}, -T^{2}-R^{7d}, -V-T^{3}-R^{2d} y -V-T^{3}-R^{7d}; y
cada R^{2d} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -NR^{4}C(O)R^{5}.
42. El compuesto de la reivindicación 41, en donde cada uno de Rg y Rk es hidrógeno y Rh es -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2} o -N(R^{4})C(O)R^{5}.
43. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene la fórmula (V):
142
en donde:
el anillo A está sustituido con 0-3 R^{b};
el anillo B está sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2c} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6}; y
el anillo C está sustituido con 0-2 R^{d} seleccionados independientemente y 0-3 R^{2d} seleccionados independientemente o grupos alifáticos C_{1-6}.
44. El compuesto de la reivindicación 43, en donde:
el anillo A está sustituido con 0-2 R^{b}, donde cada R^{b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2b}, R^{7b}, -T^{1}-R^{2b}, y -T^{1}-R^{7b};
el anillo B está sustituido con 0-2 R^{c} seleccionados independientemente, donde cada R^{c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alifático C_{1-3}, R^{2c}, R^{7c}, -T^{1}-R^{2c} y -T^{1}-R^{7c};
T^{1} es una cadena de alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituida con flúor;
cada R^{2b} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2};
cada R^{2c} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -NO_{2}, -C(R^{5})=C(R^{5})_{2}, -C\equivC-R^{5}, -OR^{5} y -N(R^{4})_{2}; y
R^{e} es hidrógeno.
45. El compuesto de la reivindicación 44, que tiene la fórmula (Va):
143
en donde:
R^{e} es hidrógeno;
cada uno de R^{b2} y R^{b3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3}, y -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
cada uno de R^{c1} y R^{c5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3}, y -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3};
R^{g} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alifático C_{1-3} y R^{2d}; y
cada uno de R^{h} y R^{k} es independientemente hidrógeno o R^{d}.
46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde cada uno de R^{g}, R^{h} y R^{k} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alifático C_{1-3}, -halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -N(R^{4})C(O)R^{5}.
47. El compuesto de la reivindicación 46, en donde al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que consiste en -CO_{2}R^{5}, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5} y -N(R^{4})C(O)R^{5}.
48. El compuesto de la reivindicación 45, en donde:
R^{e}, R^{b2}, R^{g} y R^{k} son cada uno hidrógeno;
R^{b3} y R^{c1} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en -halo, un -grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3};
R^{c5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, un grupo alifático C_{1-3}, fluoroalifático C_{1-3} y -OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
R^{h} es -CO_{2}H, -C(O)N(R^{4})_{2}, -C(=NR^{4})N(R^{4})_{2}, -C(O)N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})C(=NR^{4})-N(R^{4})-C(O)R^{5}, en donde R^{5} es un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido y -N(R^{4})_{2} es un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
49. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico;
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico;
Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-benzoico;
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico;
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona;
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona;
{4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona;
{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona;
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
N-{4-[(3-Aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
N-{4-[(4-Aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
N-{4-[(3-Aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
4-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazina-2-carboxamida;
N-{4-[(3-Aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
9-Cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina;
4-Amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
N-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida;
9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina; y
4-Amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
50. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
51. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
52. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, para inhibir la actividad de Aurora-quinasa en una célula.
53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, para tratar un trastorno mediado por Aurora-quinasa.
54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el trastorno mediada por Aurora-quinasa es un cáncer.
55. El compuesto de la reivindicación 54, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
56. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por Aurora-quinasa seleccionado del grupo que consiste en cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2565411C (en) * 2004-05-14 2010-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
CN101068815B (zh) * 2004-10-04 2012-09-05 千禧药品公司 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物
WO2006046735A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP1876178B1 (en) 2005-04-28 2015-05-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
MX2007013257A (es) * 2005-05-05 2008-01-21 Chroma Therapeutics Ltd Conjugados de ester de alfa-aminoacido-farmaco hidrolizables por carboxilesterasa.
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
JP2009530274A (ja) * 2006-03-15 2009-08-27 ワイス ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物
JP2009530342A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法
ATE533744T1 (de) * 2006-05-19 2011-12-15 Wyeth Llc N-benzoypyrrolidin-3-ylamine als histamin-3 antagonisten
US7718648B2 (en) 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2012203952B2 (en) * 2006-11-16 2014-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AU2014280932B2 (en) * 2006-11-16 2016-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
AR066721A1 (es) * 2007-05-24 2009-09-09 Wyeth Corp Derivados de benzo[d]imidazol-1-il, composicion farmaceutica, proceso de preparacion y uso.
TW200914457A (en) 2007-05-31 2009-04-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyrimidodiazepinone derivative
US7803825B2 (en) * 2007-07-16 2010-09-28 Wyeth Llc Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
BRPI0816320A2 (pt) * 2007-09-04 2015-03-24 Biolipox Ab Composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto de combinação, e, processos para a preparação deu um composto, de uma formulação farmacêutica, e de um produto de combinação
JP2010539180A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 ワイス・エルエルシー ヒスタミン３拮抗薬としてのイソキノリニルおよびイソインドリニル誘導体
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
JP2009108036A (ja) * 2007-09-28 2009-05-21 Fujifilm Corp 新規アセチレン化合物、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該化合物及び／又は該ポリマーを含む組成物、該組成物を硬化させてなる硬化物
JP5555186B2 (ja) * 2008-02-29 2014-07-23 クロマ セラピューティクス リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
GB0803747D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
EP2276346B1 (en) 2008-04-30 2016-11-23 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
JP5684719B2 (ja) 2008-12-05 2015-03-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｌｋ阻害剤としての５，７−ジヒドロ−６ｈ−ピリミド［５、−４ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン
MX2011006725A (es) * 2008-12-22 2011-09-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20.
CA2754946A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
CA2754941A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
EP2406219A1 (en) 2009-03-12 2012-01-18 Biolipox AB Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
CN102341371A (zh) 2009-03-12 2012-02-01 比奥里波克斯公司 用作ltc4合酶抑制剂的双芳族化合物
US8546377B2 (en) * 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) * 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
CA2788774A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
EP2545036A1 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Biolipox AB Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
CN103804391A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN103408552B (zh) * 2013-07-25 2015-07-01 苏州明锐医药科技有限公司 阿立塞替的制备方法
EP3076963A4 (en) 2013-12-06 2017-09-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
EP3324976A4 (en) 2015-07-21 2019-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ADMINISTRATION OF KINASE AURORA INHIBITOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN112062768B (zh) * 2020-07-20 2021-08-31 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用
CA3239690A1 (en) * 2021-12-14 2023-06-22 Prazer Therapeutics Inc. Novel compound for degrading target protein or polypeptide by using polyubiquitination

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4022801A (en) 1974-06-03 1977-05-10 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4028381A (en) 1975-05-05 1977-06-07 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
KR840000062B1 (ko) 1979-02-07 1984-01-31 에프. 호프만-라롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트 벤즈아제핀 유도체의 제조방법
US4481142A (en) 1979-02-07 1984-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines
US4318854A (en) 1979-02-07 1982-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates in the production of 2-benzazepines
US4547581A (en) 1979-02-07 1985-10-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation
ZA80492B (en) * 1979-02-07 1981-01-28 Hoffmann La Roche Benzazepine derivatives
CA1138863A (en) 1979-02-07 1983-01-04 Norman W. Gilman Benzazepine-derivatives
US4469633A (en) 1980-05-16 1984-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
NL8102182A (nl) 1981-05-04 1982-12-01 Philips Nv Kleurenbeeldbuis.
EP0273697A3 (en) 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CN1084747C (zh) 1996-03-08 2002-05-15 曾尼卡有限公司 作为神经活性剂的吡咯并苯并氮杂䓬衍生物
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
WO1999016770A1 (fr) 1997-09-29 1999-04-08 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives de triazolobenzazepine tricyclique, leur procede de production et antiallergique
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60120198T2 (de) * 2000-09-15 2007-05-10 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US6653301B2 (en) * 2000-12-21 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
WO2003013545A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonisits
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CA2565411C (en) * 2004-05-14 2010-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
AU2005306458B2 (en) 2004-11-17 2011-02-17 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
US20090203671A1 (en) 2007-11-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Method of treating cancer
JO3434B1 (ar) * 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري

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Publication number Publication date
US7572784B2 (en) 2009-08-11
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CY1113192T1 (el) 2016-04-13
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WO2005111039A2 (en) 2005-11-24
HRP20080120T5 (hr) 2012-07-31
MY139355A (en) 2009-09-30
KR20070011606A (ko) 2007-01-24
IL179063A0 (en) 2007-03-08
HK1102500A1 (en) 2007-11-23
RS52436B (en) 2013-02-28
KR101792651B1 (ko) 2017-11-20
DE602005003951D1 (de) 2008-01-31
TW200604192A (en) 2006-02-01
JP5827708B2 (ja) 2015-12-02

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JP2007537268A5 (es)
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