ES2391577T3 - Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa - Google Patents

Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Va):o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde:Rc es hidrógeno;cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Rc1 y Rc5 seselecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5',donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático;Rg es hidrógeno;cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo queconsiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(>=NR4)-N(R4)2, -C(O)N(R4)C(>=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o-NR4C(O)R5;cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo oheterociclilo, opcionalmente sustituido;R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)>=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,-NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2,-C(>=NR4)-N(R4)2, -C(>=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(>=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o-P(O)(OR5)2;cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido; ycada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; donde el término "alifático"significa hidrocarburos C1-12 de cadena lineal, ramificada o cíclica completamente saturados o que contienen una omás unidades de insaturación, pero no son aromáticos.

Description

Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa
5 Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben las enzimas Aurora quinasas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer.
10 Antecedentes de la invención
Según la American Cancer Society, se estima que en 2004 se diagnosticó por primera vez cáncer a 1.4 millones de norteamericanos y aproximadamente 560 000 víctimas murieron de esta enfermedad. Si bien los avances médicos
15 han aumentado las tasas de supervivencia al cáncer, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces.
El cáncer se caracteriza por una reproducción celular descontrolada. La mitosis es una etapa del ciclo celular durante la cual una serie de fenómenos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en dos 20 células hijas. Varios tratamientos anticancerígenos actuales, que incluyen los taxanos y los alcaloides de la vinca, actúan inhibiendo la maquinaria mitótica. El progreso de la mitosis es regulado en gran medida por fenómenos de proteólisis y fosforilación que son mediados por quinasas mitóticas. Los integrantes de la familia de Aurora quinasas
(p. ej., Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan el progreso de la mitosis a través de la modulación de la separación del centrosoma, la dinámica del huso, el punto de control del ensamblaje del huso, la alineación de los cromosomas, 25 y la citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). La sobreexpresión y/o amplificación de las Aurora quinasas se ha vinculado a la oncogenia en varios tipos de tumores entre otros de colon y mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO,17: 3062 (1998); Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). Por otra parte, la inhibición de la Aurora quinasa en células tumorales resulta en detención de la mitosis y apoptosis, lo que sugiere que esas quinasas son objetivos importantes para el
30 tratamiento del cáncer (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). En US 2003/055068 se describen compuestos de pirazol como inhibidores de la aurora-2. Dado el papel fundamental de la mitosis en el progreso de prácticamente todas las neoplasias, se espera que los inhibidores de las Aurora quinasas tengan aplicación en un amplio rango de tumores humanos. Por consiguiente existe la necesidad de nuevos inhibidores de la Aurora quinasa.
35 Descripción de la invención
Esta invención proporciona compuestos que inhiben la Aurora quinasa. Estos compuestos son útiles para inhibir la Aurora quinasa in vitro o in vivo y son especialmente útiles para el tratamiento de los trastornos de proliferación 40 celular incluido el cáncer. Los inhibidores de la Aurora quinasa de la invención tienen la fórmula (Va):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Re1 y Rc5 se
45 selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; Rg es hidrógeno;cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que consiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o -NR4C(O)R5; cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2; cada R4 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.Cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, opcionalmente sustituido.Cada R6 es independientemente un grupo alifático
o arilo, opcionalmente sustituido.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (Va), así como usos de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de la Aurora quinasa y para tratar trastornos mediados por la Aurora quinasa.
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos precedentemente en general, y se ilustran además mediante las clases, subclases y especies dadas a conocer en este documento. A los términos utilizados en este documento se les debe conferir los significados definidos a continuación, a menos que se indique lo contrario.
Según se usa en este documento, el término "Aurora quinasa" se refiere a cualquiera de una familia de serina/treonina quinasas involucradas en el progreso de la mitosis. Diversas proteínas celulares que tienen un papel fundamental en la división celular son sustratos para la fosforilación por las enzimas Aurora quinasas, incluidas, pero no exclusivamente, histona H3, p 53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa II alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus), Ndc10p (en levadura en gemación) y D-TACC (en Drosophila). Las enzimas Aurora quinasas son ellas mismas sustratos para la autofosforilación, p. ej., en Thr288. A menos que el contexto indique lo contrario, el término "Aurora quinasa" se refiere a cualquier proteína Aurora quinasa de cualquier especie, incluidas, pero no exclusivamente, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferentemente Aurora A o B. Preferentemente la Aurora quinasa es una Aurora quinasa humana.
La expresión "inhibidor de Aurora quinasa" o "inhibidor de la Aurora quinasa" se usa para dar a entender un compuesto que tiene una estructura como la definida en este documento, que es capaz de interaccionar con una enzima Aurora quinasa e inhibir su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la Aurora quinasa significa reducir la capacidad de una Aurora quinasa para fosforilar un sustrato peptídico o proteico. En diversas realizaciones, dicha reducción de la actividad de la Aurora quinasa es al menos de alrededor de 50%, al menos de alrededor de 75%, al menos de alrededor de 90%, al menos de alrededor de 95% o al menos de alrededor de 99%. En diversas realizaciones, la concentración de inhibidor de Aurora quinasa necesaria para reducir la actividad enzimática de la Aurora quinasa es menor de alrededor de 1 μM, menor de alrededor de 500 nM, menor de alrededor de 100 nM o menor de alrededor de 50 nM.
En algunas realizaciones, dicha inhibición es selectiva, es decir, el inhibidor de la Aurora quinasa reduce la capacidad de una Aurora quinasa para fosforilar un sustrato peptídico o proteico a una concentración que es menor que la concentración de inhibidor necesaria para producir otro efecto biológico no relacionado, por ejemplo, la reducción de la actividad enzimática de una quinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa también reduce la actividad enzimática de otra quinasa, preferentemente de una que esté implicada en el cáncer.
El término "alrededor" se usa en este documento con el significado de aproximadamente, en el entorno de, más o menos, o casi. Cuando el término "alrededor" se usa junto con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los límites en más y en menos de los valores numéricos indicados. En general, el término "alrededor" se usa en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en un 10%.
Según se usa en este documento, el término "comprende" significa "incluye, pero no exclusivamente".
El término "alifático", según se usa en este documento significa hidrocarburos C1-12 de cadena lineal, ramificada o cíclica, completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o sin sustituir, y sus híbridos, como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En diversas realizaciones, el grupo alifático tiene 1 a 12, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4, o 1 a 3 carbonos.
Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", utilizados solos o como parte de un residuo mayor, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. A los efectos de la presente invención, el término "alquilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula sea un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturación en otros átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo y hexilo.
A los efectos de la presente invención, el término "alquenilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no exclusivamente, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentilo y 1-hexenilo.
A los efectos de la presente invención, el término "alquinilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, pero no exclusivamente, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.
Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" utilizados solos o como parte de un residuo mayor, se refieren a un sistema de anillo alifático cíclico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a alrededor de 14 átomos, donde el sistema de anillo alifático está opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalifáticos incluyen, pero no exclusivamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclootenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Según se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.
Los términos "arilo" y "ar-", utilizados solos o como parte de un residuo mayor, p. ej., "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un residuo aromático C6 a C14 que comprende uno a tres anillos aromáticos, que están opcionalmente sustituidos. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo C6-10 arilo. Los grupos arilo incluyen, pero no exclusivamente, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo", según se usa en este documento, también incluye grupos en los cuales un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de dichos sistemas de anillo fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono, bi, tri o policíclico, preferentemente mono, bi o tricíclico, más preferentemente mono o bicíclico. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido. Preferentemente, el grupo aralquilo es un C6-10 aril(C1-6)alquilo, incluidos, pero no exclusivamente, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de un residuo mayor, p. ej., heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos aromáticos que tienen 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electronesg compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroátomos" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", según se usan en este documento, también incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4Hquinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1"4-oxazin-3-(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono, bi, tri o policíclico, preferentemente mono, bi o tricíclico, más preferentemente mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar de manera intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de dichos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas. Según se usa en este documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable y se refieren a un residuo heterocíclico estable monocíclico de 3 a 7 átomos, o a un residuo heterocíclico bicíclico, fusionado de 7 a 10 átomos o unido por puente de 6 a 10 átomos, que puede ser saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferentemente uno a cuatro, heteroátomos, como los definidos antes. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable, y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no exclusivamente, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "residuo heterocíclico" y "radical heterocíclico", se usan en este documento de manera intercambiable, y también incluyen grupos en los cuales un anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono, bi, tri o policíclico, preferentemente mono, bi o tricíclico, más preferentemente mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un residuo de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre los átomos del anillo. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar los anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no tiene la intención de incluir los residuos arilo o heteroarilo, según se los definió en este documento.
La expresión "grupo enlazador" o "enlazador" significa un residuo orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores contienen habitualmente un átomo como oxígeno o azufre, una unidad como -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos como una cadena alquileno. La masa molecular de un enlazador está habitualmente en el rango de alrededor de 14 a 200, preferentemente en el rango de 14 a 96 con una longitud de hasta alrededor de seis átomos. En algunas realizaciones, el enlazador es una cadena C1-6 alquileno.
El término “alquileno” hace referencia a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, donde n es un número entero positivo, preferentemente entre 1 y 6, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 1 y 2 o entre 2 y 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno del metileno son reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos más adelante para un grupo alifático sustituido. Una cadena alquileno también puede estar sustituida en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
Una cadena alquileno también puede estar opcionalmente interrumpida por un grupo funcional. Una cadena alquileno está "interrumpida" por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna es reemplazada por el grupo funcional. Los ejemplos de "grupo funcionales interruptores" adecuados incluyen -C(R*)=C(R^)-, -C:C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR*)=N-, -N(R+)-N(R+)- o -N(R+)S(O)2-. Cada R+, es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo, aromático o no aromático, de 5-8 átomos, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. Cada R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido. Cada R^ es independientemente hidrógeno, -CO2R*, -C(O)N(R+)2, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de cadenas C3-6 alquileno que han sido "interrumpidas" con -O- incluyen -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2- y -(CH2)4O(CH2)-. Otros ejemplos de cadenas alquileno que están "interrumpidas" con grupos funcionales incluyen -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2)4-, -(CH2)2GCH2-, -(CH2)2G(CH2)2-, -(CH2)2G(CH2)3-, (CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2- y -(CH2)4G(CH2)-, donde G es uno de los grupo funcionales "interruptores" enumerados antes.
El término "sustituido", según se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos del residuo designado son reemplazados, siempre que la sustitución produzca un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es aquel en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se lo mantiene a una temperatura entre alrededor de -80°C y alrededor de +40 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad durante el tiempo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. La frase "uno o más sustituyentes", según se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes comprendido entre uno y el máximo número posible de sustituyentes basado en el número de sitios de enlace disponibles, siempre que se cumplan las condiciones de estabilidad y factibilidad química mencionadas precedentemente.
5 Un grupo arilo (que incluye el residuo arilo en aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y análogos) o heteroarilo (que incluye el residuo heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxi y análogos) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)(R^), -C:C-R^, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2Ro, -SO3R*, -SO2N(R+)2, -N(R+)2,
10 -NR+C(O)R*, -NR4C(O)N(R+)2, -NR+CO2R° -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2' -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2' -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)N(R+)2, o dos sustituyentes adyacentes, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 átomos, que tiene 0-3 átomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en
15 N, O y S. En dichos sustituyentes, R° es un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido, y R+, R*y R^ son los definidos antes.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no
20 aromático incluyen, pero no exclusivamente, los enumerados antes para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo, y los siguientes: =O, =S, =C(R*)2, =N-NHR*, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° o =N-R*, donde cada R* y R° es según se lo definió antes.
Los sustituyentes adecuados en el átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R*, -N(R*)2,
25 -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C( = S)N(R*)2, -C( = NH)-N(R*)2 y -NR*SO2R*; donde cada R* es según se lo definió antes.
Resultará evidente para los expertos en el área que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, todas esas formas tautoméricas de los compuestos están comprendidas por el alcance de la 30 invención. A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de la presente invención están comprendidos por el alcance de la invención. Ambos isómeros estereoquímicos el R y el S, así como su mezclas, están comprendidos por el alcance de la
35 invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en este documento también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la estructura presente, excepto por el remplazo de un átomo de hidrógeno por
40 un deuterio o tritio, o el remplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están comprendidos por el alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en este documento también tienen la intención de incluir las formas solvatadas e hidratadas de los compuestos descritos. También están comprendidas por el alcance
45 de la invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Va), así como las formas solvatadas e hidratadas de dichas sales.
Los compuestos de la invención se pueden representar por la fórmula (B): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Rx y Ry son hidrógeno; la variable Re es la definida antes para la fórmula (Va), y donde los anillos A, B y C son los que se definen a continuación.
El anillo A tiene la fórmula A-i:
donde cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático. En ciertas realizaciones, cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo,
10 trifluorometilo y metoxi.
El anillo B tiene la fórmula B-i:
15 donde cada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático. En ciertas realizaciones, cada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
20 En los compuestos de fórmula (B) anterior, el anillo C tiene la fórmula:
donde Rg es hidrógeno, y cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que consiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, 25 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o -NR4C(O)R5.
Cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido.
30 Cada R2d es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R3, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2.
35 En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2d,
R2d R7d
R7d, -T2-R2d y -T2-R7d, donde es como se describió antes, y T2 y se describen a continuación. T2 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)
40 N(R4)-, -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, y donde T2 o una porción de ésta forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 átomos. Cada R3b es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos.
45 Cada R7d es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -SO2N(R4)2. En algunas otras realizaciones, cada R2d es independientemente -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5 y -C(O)N(R4)2.
En algunas realizaciones, T2 es una cadena C1-6 alquileno, que esta opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R3b seleccionados independientemente del grupo que consiste en -halo, -C1-3 alifático, -OH y -O(C1-3 alifático), o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos. En algunas realizaciones, T2 está opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)- o -N(R4)-.
En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-3 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d y -T2-R7d, donde R2d se selecciona del grupo que consiste en of -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -SO2N(R4)2.
cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno sustituible del anillo.
15 En algunas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un -T2-R2d o -T2-R7d, donde: T2 es una cadena C1-6 alquileno, donde T2 está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R3b seleccionados independientemente del grupo que consiste en -halo, -C1-3 alifático, -OH y -O(C1-3 alifático), o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos, y donde T2 esta opcionalmente interrumpida por -C(R5)=C(R5)-, -C:C-, -O-, -C(O)-, -NR4C(O)R5, -N(R4)C(O)- o -N(R4)-; yR2d se selecciona del grupo que consiste en -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -SO2N(R4)2.
En algunas de dichas realizaciones, el anillo C está sustituido con un -T2-R2d o -T2-R7d, y opcionalmente otro
25 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático y -OR5, donde R5 es hidrógeno o C1-3 alifático. En algunas realizaciones, T2 es una cadena C1-6 alquileno, que está opcionalmente interrumpida por -C(O)N(R4)- o -N(R4)C(O)-.
En algunas realizaciones, el anillo C está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-3 alifático, -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -SO2N(R4)2. Otras posibles selecciones para los sustituyentes del anillo C en estas realizaciones incluyen -C(=NR4)N(R4)2, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)C(=NR4)N(R4)2 y -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5. El anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CO2R5 -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)C(O)R5 y -NR4C(O)R5. En ciertas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un -CO2R5 donde R5 es
35 hidrógeno o C1-6 alifático.
En algunas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un -C(O)-N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2 o -NR4C(O)R5, donde -N(R4)2 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, y R5 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno. En algunas de dichas realizaciones, -N(R4)2 es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. En algunas otras de dichas realizaciones, -N(R4)2 es un heterociclilo bicíclico espiro o unido por puente.
En ciertas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula D-i:
45 donde: el anillo D está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo; X es O o NH; W1 es hidrógeno, -C(O)R5, -C(O)N(R1)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2' o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, el anillo D en la fórmula D-i está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-3 alifático, -CO2R3, -C(O)N(R4)2 y -T5-Rm, donde T5 es una cadena C1-3 alquileno y Rm es -OR5, -N(R4)2, -CO2R5 o -C(O)N(R4)2. En algunas de dichas realizaciones, el anillo D en la fórmula D-1 está
55 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-3 alifático, -CO2H, -CO2(C1-3 alquil), -C(O)N(C1-3 alquil)2, -C(O)NH(C1-3 alquil), -C(O)NH2, -(C1-3 alquil)-OH, -(C1-3 alquileno)-O(C1-9 alquil),-(C1-3 alquileno alquileno)-NH(C1-3 alquil), -(C1-3 alquileno)-N(C1-3 alquil)2, -(C1-3 alquileno)-CO2H, -(C1-3 alquileno)-CO2(C1-3 alquil), -(C1-3 alquileno)-C(O)NH2, -(C1-3 alquileno)-C(O)NH(C1-3 alquil) y -(C1-3 alquileno)-C(O)N(C1-3 alquil)2.
En ciertas otras realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene una de las fórmulas D-ii a D-v siguientes:
donde:
10 el anillo D está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono sustituibles del anillo; X es O o NH; W2 es R7 o -T6-Rn; T6 es una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b; y Rn es -N(R4)2 o -C(O)N(R4)2; y
15 Rz es hidrógeno, -CO2R5, C(O)N(R4)2, -C(O)R5 o un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3 o R7; o R2 y W2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 4 a 7 átomos.
En algunas realizaciones, el anillo D en las fórmulas D-ii a D-v está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en C1-3 alifático, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, -OR5, -N(R4)2 y -T5-Rm, donde T5 es una 20 cadena C1-3 alquileno y Rm es -OR5, -N(R4)2, -CO2R3 o -C(O)N(R4)2.
En ciertas realizaciones, al menos un sustituyente del anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
30 y
donde X es O o NH. En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente del anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
y
10 donde X es O o NH, y cada R42 es independientemente hidrógeno o -CH3. En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente del anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un -C(O)N(R4)2 o -C(=NH)N(R4)2' donde un R4 es hidrógeno o C1-3 alquilo, y el otro R4 es un heterociclilo o heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
donde X es O o NH.
En algunas otras de dichas realizaciones, el anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
donde X es O o NH, y cada R4z es independientemente H o CH3.
20 La invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), en el que Rg es hidrógeno, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona el grupo que consiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o -NR4C(O)R5.
25 En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), donde: Re, Rb2, Rg y Rk son, cada uno, hidrógeno; Rb3 y Rc1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; Rc5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es
30 hidrógeno o C1-3 alifático; y Rh es -CO2H, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 o -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, donde R5 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, y -N(R4)2 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 átomos opcionalmente sustituido que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
35 11
Se considera que los compuestos que contienen cualquier combinación de los valores preferidos para las variables descritas en este documento están comprendidos por el alcance de la presente invención.
La tabla 1 muestra ejemplos específicos de los compuestos de la invención y ejemplos adicionales provistos sólo como referencia (marcados con*).
Tabla 1. Inhibidores de la Aurora quinasa
Los compuestos de la tabla 1 anterior también se pueden identificar mediante los nombres químicos siguientes: I-1: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-benzamida I-2: N-(2-amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida I-3: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida I-4: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida I-5: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida I-6: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida I-7: 4-[9-cloro-7-(Z-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida I-8: [4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-piperazin-1-il-metanona I-9: [4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil](4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-10: [4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-11: [4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-12: [4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-13: {4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-14: {4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-15: 2-[3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona I-16: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida 1-17: (4-amino-piperidin-1-il)-[4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-metanona I-18:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-il)-metanona I-19: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida I-20: 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida I-21: 4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]
benzamida
I-23:
4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-24:
4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilammo]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida
I-25:
2-{3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]
acetamida
I-26:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
I-27:
4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
I-28:
{4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
I-29:
4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-30:
4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-31:
4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-32:
4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida
I-33:
4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-34:
4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
I-35:
[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-piridin-2-il-amina*
I-36:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina*
I-37:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-metoxi-fenil)-amina*
I-38:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-etoxi-fenil)-amina*
I-39:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-metoxi-fenil)-amina*
I-40:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metoxi-fenil)-amina*
I-41:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina*
I-42:
[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina*
I-43:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-cloro-fenil)-amina*
I-44:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-cloro-fenil)-amina*
I-45:
4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenol*
I-46:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina*
I-47:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina*
I-48:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-piridin-4-il-metil-fenil)-amina*
I-49:
4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzonitrilo* I-50: [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina* I-51: ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-52: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-53: ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-54: ácido 4-(9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico I-55: ácido 4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-56: ácido 4-[9-cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-57: ácido 4-[9-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-58: ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-59: ácido 4-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-60: ácido 4-[10-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-61: ácido 4-[10-bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-62: ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-63: 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[45-e]azepin-2-ilamino]-benzamida I-64: 3-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida I-65: ácido {3-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético* I-66: 2-{3-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida* I-67: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulfónico* I-68: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencenosulfonamida* I-69: 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida I-70: [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-amina* I-71: [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-72: [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-73: [9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-74: (9-cloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-75: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-76: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-isopropil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-77: (3,4-dimetoxi-fenil)-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-78: [10-bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-79: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-trifluorometil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-80: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-81:
(3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina*
I-82:
(3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-11-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina*
I-83:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina*
I-84:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-amina*
I-85:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
I-86:
ácido 4-[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi-benzoico
I-87:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dicloro-fenil)-amina*
I-88:
[9-cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina*
I-89:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetil-fenil)-amina*
I-90:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-fenil-amina*
I-91:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-92:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-93:
(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-{4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}
metanona
I-94:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-95:
4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida
I-96:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-97:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-98:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-azetidin-1-il)-metanona
I-99:
4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida
I-100:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)
metanona
I-101:
ácido 4-[9-cloro-7-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-102:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
I-103:
(3-amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona
I-104:
éster metílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-105:
éster metílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico*
I-106:
ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-fosfónico*
I-107:
N-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida*
I-108:
N-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-acetamida*
I-109:
ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoiilamino}-succínico
I-110:
[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina*
I-111:
{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona
I-112:
ácido 1-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}pirrolidin-2-carboxílico I-113: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona I-114: [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2-H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina* I-115: N-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamida I-116: ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico I-117: N-(3-amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida I-118: ácido 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-propiónico I-119: ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridina-2-carboxílico I-120: 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida I-121: ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico I-122: ácido 5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico I-123: ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-nicotínico I-124: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida* I-125: ácido 2-cloro-5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-126: ácido {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético* I-127: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-trifluorometil-benzoico I-128: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida I-129: N-(3-amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida I-130: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-metilamino-propil)-benzamida I-131: N-(2-amino-2-metil-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida I-132: ácido 2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-10-carboxílico* I-133: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoico I-134: ácido 2-cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-135: ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-136: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoico I-137: ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-138: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-139: [9,10-dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-140: ácido 4-[9,10-dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-141: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzoico I-142: N-(2-amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida I-143: ácido 4-(9-cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico I-144:
[7-(2-bromo-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-145: 2-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona I-146: ácido 3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-147: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-benzamida I-148: 4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida I-149: ácido {3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acético I-150: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida I-151: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida I-152: (9-cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* I-153: ácido 4-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-154: (3,4-dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* I-155: ácido 4-[9-cloro-7-(4-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-156: ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-157: 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]benzamida* I-158: 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida* I-159: {4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona* I-160: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida I-161: 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida I-162: ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-163: {3-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-164: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amida I-165: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-166: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-167: 4-(4-[(9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoil)piperazin-1-carboxilato de bencilo I-168: 4-(4-([9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)benzoil)piperazin-1-carboxilato de etilo I-169: ácido 2-[4-(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]benzoico I-170: 2-[4-(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il]-Nisopropilacetamida 1-171: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-172: N-[2-(aminocarbonil)fenil]-4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida I-173: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-174:
ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-175: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-176: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3-dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-177: 9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-178: 9-cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-179: 9-cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-180: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-181: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1il]-metanona I-182: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]metanona I-183: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)metanona I-184: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-185: 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilbenzamida I-186: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)metanona I-187: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin2-ilamino]-fenil}-[4-(2-dipropilamino-etil)-piperazin-1-il]metanona I-188: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-piperazin-1il]-metanona I-189: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]metanona I-190: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5 e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-191: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona I-192: (3-amino-azetidin-1-il)-[4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-metanona I-193: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-azetidin-1-il)-metanona I-194: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(R)-metil-piperazin-1-il)metanona I-195: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il-metanona I-196: (3-amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona I-197: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)metanona I-198: 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(3-metilamino-propil)
benzamida I-199: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)metanona I-200: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-ciclohexanocarboxílico* I-201: 9-cloro-N-(4-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina I-202: N-[amino(imino)metil]-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida I-203: ácido 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-204: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-205: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-206: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-207: N-[2-(aminometil)-1,3-benzoxazol-5-il]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* I-208: 9-cloro-N-[4-({4-[3-(dietilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2amina I-209: 9-cloro-N-[4-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2amina I-210: 9-cloro-N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin2-amina I-211: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-[4-({4-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina I-212: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-nitrofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-213: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina I-214: 9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-215: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina I-216: 9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-217: N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]benceno-1,4-diamina* I-218: 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoato de metilo I-219: ácido 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxílico I-220: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-221: N-[4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-222: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-223: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[4-(dimetilamino)piperidin-1il](imino)metil]benzamida I-224: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida
I-225: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-Nmetilbenzamida I-226: 3-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-Nmetilbenzamida I-227: 9-cloro-N-(3-{[(3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-228: 9-cloro-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-229: 9-cloro-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-230: N-(4-{[3-(aminometil)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-231: 9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-232: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-233: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-234: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-235: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-236: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzonitrilo* I-237: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il](imino)metil]benzamida I-238: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1il)(imino)metil]benzamida I-239: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-240: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-241: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-242: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-243: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-244: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[(4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-245: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)guanidina* I-246: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida I-247: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida I-248: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxilato de metilo I-249: ácido 2-[(4-carboxifenil)amino]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico* I-250: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2
amina I-251: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-252: N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida I-253: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-254: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2(metilamino)etil]benzamida I-255: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-Nmetilbenzamida I-256: ácido 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico* I-257: N-(3-aminopropil)-4-([9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)-N-metilbenzamida I-258: ácido 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-259: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1il](imino)metil]benzamida I-260: N-(2-amino-2-metilpropil)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}benzamida I-261: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[3(metilamino)propil]benzamida I-262: N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-264: N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida I-265: N-(2-aminoetil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida I-266: ácido 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxílico I-267: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-268: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{imino[(3-metilamino)pirrolidin-1-il]metil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-269: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-270: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina* I-271: N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]-N-pirimidin-2-ilbenceno-1,4-diamina* I-272: ácido 4-{[9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico* I-273: 9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-274: ácido 4-{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-275: 7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-9-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-in-1-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-276: 9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-277: ácido 4-{[9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico
I-278: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-279: ácido 4-[(9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoico* I-280: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida I-281: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin2-amina I-282: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin2-amina I-283: 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2(metilamino)etil]benzamida I-284: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)(imino)metil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-285: 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ol* I-286: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-287: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometill)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-288: 9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-289: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometill)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-290: 9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-291: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-292: N-{3-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]-4-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-293: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-294: 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4-carboxilato de metilo I-295: ácido 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4carboxílico I-296: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometill)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-297: 9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-298: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-299: N-{4-[(3-aminopirrolidin-2-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-300: 2-amino-4-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo I-301: ácido 4-{[9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico* I-302: 9-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-303: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9
carboxamida* I-304: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-305: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-306: ácido 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-5carboxílico* I-307: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida I-308: 2-amino-N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-metilpropanamida I-309: (2R)-4-amino-2-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo I-310: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2carboxamida I-311: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxamida* I-312: 9-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-313: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina I-314: 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihydro-1H-imidazol-5carboxilato de etilo* I-315: 9-cloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-316: 9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-317: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-carboxamida I-318: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-319: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-piperidin-4-carboxamida I-320: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2il]amino}benzoico* I-321: 9-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-322: 9-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-323: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-324: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-325: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-326: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-327: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-328: 9-cloro-N-(3,4-dimetoxifenil)-7-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-329: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-330:
9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-331: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[(4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-332: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-333: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-334: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida I-335: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2il]amino}benzoico* I-336: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida* I-337: 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)etanona* I-338: N-[3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-339: 4-[9-cloro-7-{2-fluoro-6-[(2-hidroxietil)amino]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida* I-340: 4-[(7-{2-[2-(aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamida* I-341: 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4carboxamida I-342: 4-[(9-cloro-7-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-Nmetilbenzamida* I-343: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)propin-1-in-1-il]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-344: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-yodofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-345: 4-{[9-cloro-7-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida* I-346: 4-[(9-cloro-7-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-Nmetilbenzamida* I-347: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida* I-348: 4-({7-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluorofenil]-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida* I-349: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9carboxamida* I-350: 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidin-4carboxamida I-351: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-352: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-353: ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico* I-354: 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(metilamino)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida* I-355: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida* I-356: N-1H-bencimidazol-2-il-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* I-357:
ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico* I-358: 3-amino-1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)propan-1-ona* I-359: 1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3-(dimetilamino)propan-1-ona* I-360: ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-carboxílico* I-361: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2,3-tiazol-4-carboxilato de etilo* I-362: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina* I-363: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo* I-364: ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-5-carboxílico* I-365: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina* I-366: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-367: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina* I-368: ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazol-4-carboxílico* I-369: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina* I-370: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(5-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina* I-371: ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-372: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenill)-N-{3-[3-(dimetilamino)propil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-373: N-[3-(3-aminopropil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* I-374: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina* I-375: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1,3-oxazol-2-il)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina* I-376: 7-(2,6-difluorofenil)-2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-N-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9carboxamida* I-377: ácido 2-{[4-(aminocarbonil)fenil]amino}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico* I-378: 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-4-(metilamino)piperidin4-carboxamida I-379: N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-380: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-381: 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-4-(metilamino)piperidin-4carboxamida I-382: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5-trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-383:
N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida I-384: N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida I-385: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida I-386: N-{4-[(aminooxi)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-387: ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-388: ácido 4-{[9-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico* I-389: 3-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpirrolidin-3carboxamida I-390: 3-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)pirrolidin-3carboxamida I-391: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-392: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)benzamida I-393: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3-dimetilamino)-3-metilpirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-394: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-395: ácido 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-396: 4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-Nmetilpiperidin-4-carboxamida I-397: 4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N,Ndimetilpiperidin-4-carboxamida I-398: ácido 4-[(9-metoxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoico I-399: 2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-9-metoxi-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona I-400: 9-metoxi-2-[(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona I-401: ácido 4-[(8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il)amino]benzoico I-402: 2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona I-403: 2-[(3-metoxifenil)amino]-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona I-404: 9-cloro-2-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona I-405: ácido 4-{[4-amino-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-406: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin2-amina I-407: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[(4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-408: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico* I-409: 9-cloro-N-[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-410: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2-(metilamino)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4
d][2]benzazepin-2-amina I-411: 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)pirrolidin3-carboxamida I-412: 1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidin-3carboxamida I-413: 1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3(metilamino)piperidin-3-carboxamida I-414: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-415: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-416: {2-cloro-4-([9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)-3-metil-3-metilaminopiperidin-1-il}-metanona I-417: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-418: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(4-dimetilamino)-4-metilpiperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-419: N-{4-[(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-420: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-421: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-422: 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-4-metilaminopiperidin-1-il)-metanona I-423: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(3-fluoro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-424: 9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-425: N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluoro-Nmetilbenzamida I-426: N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida I-427: N-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida I-428: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-429: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina I-430: ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-il]amino}benzoico* I-431: 7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-amina* I-432: N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,20-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[2,3
e]azepin-2-amina* I-433: 7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-furo[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2amina* I-434: 4-(2,6-difluorofenil)-2-metil-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5e]azepin-9-amina* I-435: N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5,9-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,4e]azepin-2-amina* I-436: ácido 4-{[4-{2,6-difluorofenil)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[4,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoico* I-437: metilamida del ácido 1-{4-[4-(2,6-difluoro-fenil)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10-triaza-benzo[e]azulen-9-ilamino]-benzoil}-4dimetilamino-piperidin-4-carboxílico* I-438: 4-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-furo[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-carboxamida* I-439: 4-(4-{[4-(2,6-difluorofenil)-6H-isoxazol[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2carboxamida* I-440: 4-(2,6-difluorofenil)-9-[(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-3,6-dihidroimidazo[4,5c]pirimido[4,5-e]azepin-2(1H)-ona* I-441: 2-amino-N-(3-{[7-(2,6-difluorofenil)-8,10-dimetil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[3,4-e]azepin-2-il]amino}fenil)-N,2dimetilpropanamida* I-442: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-443: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N-metil-1(metilamino)ciclohexanocarboxamida* I-444: 7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-metoxi-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan6-ona* I-445: 9-cloro-N-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-446: 1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5,5-trimetilpiperazin-2-ona* I-447: 9-cloro-N-[4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)fenil]-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-448: N-[4-(1-amino-1-metiletil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-449: N-[4-(2,5-diazaspiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5H-isotiazolo[5,4-c]pirimido[4,5-e]azepin-2amina* I-450: 4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-9-[(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-1,6-dihidro-2Hpirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-2-ona* I-451: 4-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-amina* I-452: ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-[1]benzofuro[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoico* I-453: 7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-5H-pirido[4',3',4,5]tieno[3,2c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina* I-454: 9-bromo-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2e]azepin-2-amina* I-455: 7-(2-fluorofenil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-5,12-dihidropirimido[4',5':5,6]azepino[4,3-b]indol-2-amina* I-456: 1-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9,10-dimetil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-3(metilamino)pirrolidin-3-carboxamida* I-457:
{3-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona I-458: [9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-{2-metilaminometil-benzotiazol-6-il)-amina* I-459: ácido 4-[9-cloro-7-(2-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-460: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-461: ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-462: ácido 4-[9-cloro-7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-463: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-464: ácido 4-[9-cloro-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-465: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-466: ácido 4-[9-cloro-7-(3-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-467: ácido 4-[9-cloro-7-(2,3-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-468: ácido 4-[9-cloro-7-(2-isobutil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-469: ácido 4-[7-benzofuran-2-il-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-470: ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-471: ácido 4-[9-cloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-472: ácido 4-(9-cloro-7-tiofen-2-il-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico* I-473: ácido 4-[9-cloro-7-(2H-pirazol-3-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-474: ácido 4-[9-cloro-7-(2-etinil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-475: ácido 4-[7-(2-aminometil-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-476: ácido 4-[9-cloro-7-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-477: ácido 4-[9-cloro-7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-478: ácido 4-[8-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-479: ácido 4-[8-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-480: ácido 4-[11-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-481: ácido 4-[11-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-482: ácido 6-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridazin-3-carboxílico* I-483: ácido 2-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-1H-imidazol-4-carboxílico* I-484: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-485: ácido 4-[4-aminometil-9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico* I-486: ácido 4-(9-aminometil-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoico* I-487: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(2-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-488: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1
il}(imino)metil]benzamida I-489: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamida I-490: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(3-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida I-491: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il](imino)metil]benzamida I-492: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzamida I-493: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1il)(imino)metil]benzamida I-494: 1-[[(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-amino](imino)metil]pirrolidin-3carboxamida I-495: 1-[[(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-amino](imino)metil]piperidin-3carboxamida I-496: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1il}(imino)metil]benzamida I-497: 4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(dimetilamino)(imino)metil]benzamida I-498: N-[[(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2il]amino}fenil)amino](imino)metil]ciclopropanocarboxamida I-499: N-[[(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentanocarboxamida I-500: ácido 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)benzoico I-501: ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-diclorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-502: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metilfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico* I-503: ácido 4-{[7-(2-bromo-6-clorofenil)-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-504: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-505: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]N-metilbenzamida I-506: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1il](imino)metil]-N-metilbenzamida I-507: 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1il)(imino)metil]benzamida I-508: 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il](imino)metil]benzamida I-509: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-510: N-[[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentancarboxamida I-511: N-[[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentancarboxamida I-512: N-[[(5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3
(dimetilamino)ciclopentancarboxamida I-513: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazincarboximidamida* I-514: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1il](imino)metil]-N-metilbenzamida I-515: N-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1carboximidamida* I-516: N-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1carboximidamida* I-517: 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1il](imino)metil]benzamida I-518: N-(5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1carboximidamida* I-519: N-[[(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3(dimetilamino)ciclopentancarboxamida I-520: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina* I-521: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1carboximidamida* I-522: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1carboximidamida* I-523: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina* I-524: 5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona* I-525: N-[2-(aminometil)-1H-bencimidazol-6-il]-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-526: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-527: 9-cloro-N-{2-[(dimetilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-528: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-529: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-bencimidazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-530: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-531: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-532: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina* I-533: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* I-534: {3-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona I-535: 3-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamida
En una realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: I-52: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico
I-135: ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-174: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoico I-175: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-177: 9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-179: 9-cloro-N-(4-{[(3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-amina I-183: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-{4-dimetilamino-piperidin-1-il}metanona I-190: ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico I-191: {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanona I-196: (3-amino-pirrolidin-1-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona I-197: {4-[9-cloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)metanona I-199: {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)metanona I-220: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-232: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-234: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-235: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-240: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-241: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-242: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-286: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina I-293: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-310: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2carboxamida I-318: N-{4-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-3-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-326: 9-cloro-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2amina I-341: 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4carboxamida I-383: N-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-Nmetilbenzamida I-380: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin
5 2-amina I-396: 4-amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-Nmetilpiperidin-4-carboxamida
10 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por los técnicos con experiencia en el área y/o por referencia a las rutas de síntesis que se exponen en los esquemas 1, 2 y 3 a continuación. Un técnico con experiencia en el área comprenderá que son posibles variaciones en las condiciones de reacción, incluidas variaciones en el solvente, los reactivos, los catalizadores y la temperatura de reacción, para cada una de las reacciones que se describen más adelante. También son posibles rutas de síntesis alternativas.
15 El esquema 1 describe una ruta de síntesis general para la preparación de un compuesto de la invención donde cada uno de los anillos A y B es un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
Los métodos para la síntesis de dimetilaminometileno-benzo[c]azepin-5-onas de fórmula v (véase Esquema 1)
20 fueron descritos en las patentes de los Estados Unidos números 3,947,585; 4,022,801 y 4,028,381. Los métodos para la conversión de los compuestos de fórmula v a pirimido[5,4-d][2]benzazepinas que carecen de un anillo C sustituyente también son conocidos y fueron descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos números 4,318,854 y 4,547,581. Los compuestos de la presente invención que incluyen un anillo C, se pueden preparar
procedimientos de síntesis ejemplares en los Ejemplos. La conversión de (i) a la diarilcetona sustituida con yodo de fórmula (ii), se puede llevar a cabo mediante diazotación de la amina y desplazamiento del yoduro, como se 30 ejemplifica en el método G. El compuesto (iii) se puede preparar a partir de (ii) mediante acoplamiento cruzado del yoduro de arilo con una propargilamina protegida, según el método 1. En el esquema 1, una diarilcetona sustituida
con yodo se acopla con N-Boc-propargilamina, pero los técnicos con experiencia en el área comprenderán que se pueden usar otras diarilcetonas sustituidas con halógeno y otras propargilaminas protegidas. Además, se pueden emplear diversos catalizadores, bases, solventes y temperaturas para la reacción de acoplamiento cruzado.
5 La conversión paso a paso de (iii) en (iv) se puede efectuar mediante tratamiento secuencial con sulfato de mercurio(II), HCl/dioxano y N,N-diisopropiletilamina, según el método K. Alternativamente, (iii) se puede convertir en
(iv) mediante tratamiento secuencial con HCl acuoso/dioxano y carbonato de sodio, según el método L. Los técnicos con experiencia en el área comprenderán que se pueden hidratar arilalquinos con una diversidad de otros ácidos fuertes, como ácido trifluoroacético y ácido sulfúrico. Además, diversas condiciones básicas pueden promover la
10 formación del enlace azepina imina.
El tratamiento de (iv) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal en distintos solventes a diferentes temperaturas produce (v). El ejemplo 11 ilustra la conversión de (iv) en (v) en tolueno a 80 °C. La conversión de (v) en un compuesto pirimido (IIa) se lleva a cabo mediante tratamiento con una arilguanidina. La reacción se puede realizar
15 sometiendo una mezcla de reacción que contiene (v), una arilguanidina y N,N-diisopropiletilamina en DMF a irradiación de microondas, según el método Q. Alternativamente, la última reacción se puede realizar en presencia de carbonato de potasio en etanol a reflujo, según el método R.
20 El esquema 2 describe una ruta de síntesis general para la preparación de compuesto de fórmula (A-1). En los compuestos de la invención el anillo A, el anillo B y el anillo C son los definidos para un compuesto de fórmula (Va).
Los métodos para la síntesis de� -cetonitrilos sustituidos con un heterociclo de fórmula (vi) son conocidos y se
25 describen en la bibliografía, por ejemplo Katritzky et al, JOC (2003), 68(12), 4932-4934 y Bergman et al, Synthesis (2004),16, 2760-2765. El tratamiento de los compuestos (vi) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal en distintos solventes y a varias temperaturas produce el producto intermedio enaminona (vii). Los métodos para la síntesis de productos intermedios enaminonas de fórmula (vii) fueron descritos en detalle en PCT Int. Appl. WO 00/78731.
30 La preparación de cianopirimidina (viii) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de la enaminona (vii) con una guanidina monosustituida, como se muestra en el paso 2. La reacción se puede realizar calentando a reflujo una mezcla de reacción que contenga (vii) y una guanidina, en etanol, en presencia de carbonato de potasio. Los métodos para la síntesis de productos intermedios pirimidina de fórmula (viii) fueron descritos en detalle en PCT Int. Appl. WO 00/78731.
35 Como se muestra en el paso 3, el compuesto (viii) se puede reducir a amina (ix) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo níquel Raney, como describen Price et al, J. Am. Chem. Soc. 68:766-9 (1946). Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo con un reductor como LiAlH, según describen Thurkauf et al, Bioorg. & Med. Chem. Letters 13(17):2921-2924, (2003).
5 La conversión de amina (ix) en amida (x) se puede llevar a cabo mediante reacción de (ix) con un cloruro de ácido en presencia de una base, o alternativamente, con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo acoplante. La amida (x) se puede convertir después en el compuesto deseado de fórmula (A-1) mediante calentamiento con un reactivo de ciclodeshidratación como ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo/ácido metanosulfónico, oxicloruro de fósforo, u oxicloruro de fósforo/cloruro de estaño(IV).
El esquema 3 describe otra ruta de síntesis general para la preparación de un compuesto de fórmula (A-1). En los compuestos de la invención el anillo A, el anillo B y el anillo C son los definidos para un compuesto de fórmula (Va).
15 Los métodos para la síntesis de ácidos carboxílicos sustituidos con heterociclo de fórmula (xii) son bien conocidos y están ampliamente descritos en la literatura. La condensación del compuesto (xii) con un éster de -alanina produce la amida (xiii). Los métodos para la síntesis de productos intermedios amida de fórmula (xiii) fueron descritos en la bibliografía, por ejemplo, Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003) y El-Naggar et al, J.Indian
20 Chem. Soc., 59(6):783-6 (1982).
La preparación del ácido (xiv) se puede llevar a cabo mediante tratamiento del éster (xiii) con una solución acuosa diluida de un hidróxido de un metal alcalino, p. ej., hidróxido de sodio o litio. Los ejemplos de esta transformación fueron descritos por Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003)
25 El compuesto (xiv) se puede ciclar para dar azepinadiona (xv) mediante tratamiento con un reactivo de ciclodeshidratación, por ejemplo ácido polifosfórico (PPA), como describen Annoura et al, Tetrahedron Letters 36(3):413-16 (1995).
La preparación de enaminonas (xvi) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de los compuestos (xv) con N,Ndimetilformamida dimetil acetal. La reacción se puede realizar en diversos solventes y a varias temperaturas.
La preparación de pirimidinoazepinona (xvii) se puede llevar a cabo mediante tratamiento de enaminona (xvi) con una guanidina monosustituida. La reacción se puede realizar calentando a reflujo una mezcla de reacción que contenga (xvi) y una guanidina, en un solvente alcohólico, en presencia de carbonato de potasio.
La conversión de pirimidinoazepinona (xvii) en cloruro de imidoilo (xviii) se puede llevar a cabo mediante reacción de
(xvii) con un reactivo de clorinación, generalmente POCl3 o SOCl2. El compuesto (xviii) se puede someter a acoplamiento cruzado con un ácido organoborónico usando un catalizador de paladio para producir azepina (xi), siguiendo el método de Nadin et al, J. Org. Chem., 68(7), 2844-2852 (2003).
Los compuestos de esta invención son inhibidores de la Aurora quinasa. Se puede evaluar, in vitro o in vivo, la capacidad de los compuestos para unirse a, o inhibir, una Aurora quinasa. Los ensayos in vitro incluyen ensayos para determinar la inhibición de la capacidad de una Aurora quinasa para fosforilar un sustrato proteico o peptídico. Alternativamente los ensayos in vitro cuantifican la capacidad del compuesto para unirse a una Aurora quinasa. La unión del inhibidor se puede medir mediante radiomarcado del inhibidor previo a la unión, aislando el complejo inhibidor/Aurora quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unida. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición en el cual se incuban nuevos inhibidores con Aurora quinasa unida a un radioligando conocido. También se puede evaluar la capacidad de los compuestos para afectar las funciones celulares o fisiológicas mediadas por la actividad de la Aurora quinasa. Los ensayos para cada una de esas actividades se describen en los ejemplos y/o son conocidos en el área.
En otro aspecto, por consiguiente, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la Aurora quinasa en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la cual se desea la inhibición de la Aurora quinasa con un inhibidor de la Aurora quinasa de la invención. En algunas realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa interacciona con, y reduce la actividad de, todas las enzimas de la familia de las Aurora quinasas en la célula. En algunas otras realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa interacciona con, y reduce la actividad de, unas pocas enzimas de la familia de las Aurora quinasas en la célula. En ciertas realizaciones preferidas, el inhibidor de la Aurora quinasa inhibe selectivamente una enzima Aurora quinasa en la célula.
Preferentemente, el método de acuerdo con este aspecto de la invención causa una inhibición de la proliferación celular de las células en contacto. La frase "inhibir la proliferación celular" se usa para indicar la capacidad de un inhibidor de la Aurora quinasa para inhibir la cantidad de células o el crecimiento de las células en las células en contacto con el inhibidor, en comparación con las células que no están en contacto. Una evaluación de la proliferación celular se puede realizar contando las células con un contador de células o mediante un ensayo de viabilidad celular, por ejemplo un ensayo MTT, XTT o WST. Cuando las células están en una neoplasia sólida ( p. ej. un tumor sólido o un órgano), dicha evaluación de la proliferación celular se puede llevar a cabo midiendo el crecimiento, p. ej., con calibres, y comparando el tamaño del tumor de las células en contacto con el inhibidor, con el de las células que no están en contacto.
Preferentemente, el crecimiento de células en contacto con el inhibidor se retrasa en al menos alrededor del 50% en comparación con el crecimiento de las células que no están en contacto. En diversas realizaciones, la proliferación celular de las células en contacto es inhibida en al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 90% o al menos alrededor de 95% en comparación con las células que no están en contacto. En algunas realizaciones, la frase "inhibir la proliferación celular" incluye una reducción en la cantidad de células en contacto, en comparación con las células que no están en contacto. Por lo tanto, un inhibidor de la Aurora quinasa que inhibe la proliferación celular en una célula en contacto puede inducir en la célula en contacto el retardo del crecimiento, la detención de crecimiento, la muerte celular programada (es decir, apoptosis), o la muerte celular.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención según se definió antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Si las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se utilizan en esas composiciones, las sales se derivan preferentemente de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Por una reseña de las sales adecuadas, véase p. ej, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Los ejemplos no limitantes de las sales de adición de ácido adecuadas incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición de base adecuadas incluyen, pero no exclusivamente, sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etilenodiamina, etanolamina y colina, y sales con aminoácidos como arginina, lisina y demás. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (V), en los que el anillo C está sustituido con -CO2H se pueden formular como las sales de sodio correspondientes.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferiores, por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen consecuentemente productos solubles o dispersables en agua o aceite.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento se refiere a un material que es compatible con un sujeto receptor, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, y que es adecuado para suministrar un principio activo en el sitio diana sin poner fin a la actividad de dicho principio activo. La toxicidad o los efectos adversos, si los hubiera, asociados con el vehículo son preferentemente acordes con una relación riesgo/beneficio razonable para el uso al que está destinado el principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar por métodos bien conocidos en el área como los procesos convencionales de granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización o emulsión, entre otros. Las composiciones se pueden producir en diversas formas que incluyen gránulos, precipitados o particulados, polvos, incluidos los polvos liofilizados, rotoevaporados o secados por aspersión, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas, usando un líquido como, pero no exclusivamente, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de éstos. Se pueden agregar tensioactivos, suspendentes o emulsionantes farmacéuticamente adecuados, para la administración oral o parenteral. Las suspensiones pueden incluir aceites, como, pero no exclusivamente, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación en suspensión también puede contener ésteres de ácidos grasos como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones en suspensión también pueden incluir alcoholes como, pero no exclusivamente, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. También se pueden usar éteres en las formulaciones en suspensión por ej., pero no exclusivamente, poli(etilenglicol), hidrocarburos del petróleo como aceite mineral y petrolato; y agua.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en esas composiciones incluyen, pero no exclusivamente, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de la lana.
De conformidad con una realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, preferentemente a un ser humano. Dichas composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante inhalación de aerosol, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intravenosa o subcutánea. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para que sean de acción rápida, de liberación rápida o de acción prolongada. Además, los compuestos se pueden administrar de forma local en vez de sistémica, como la administración (por ej., mediante inyección) en el sitio del tumor.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Esas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas utilizando dispersantes o humectantes y suspendentes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente que no sea tóxico y sea parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles, como solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicérido son útiles en la preparación de inyectables, porque son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Esas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante por ej. carboximetilcelulosa o dispersantes similares, que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluidas las emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados como Tweens, Spans y otros emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan corrientemente en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, sólidas, líquidas u otras, también se pueden utilizar con fines de formulación. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, como inyección en bolo o infusión continua. Una forma farmacéutica para inyección puede estar en ampollas o en envases multidosis.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluidas, pero no exclusivamente, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan habitualmente lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyente útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con emulsionantes y suspendentes. Si se desea, también se pueden agregar ciertos edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios por vía rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente que se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluidas las enfermedades oculares, cutáneas o del tubo digestivo inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de esas áreas o esos órganos.
La aplicación tópica para el tubo digestivo inferior se puede efectuar mediante la formulación de supositorios rectales (véase antes) o en una formulación en enema adecuada. También se pueden usar tópicamente formulaciones en parches transdérmicos. Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una pomada adecuada que contenga el principio activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no exclusivamente, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una loción o crema adecuada que contenga los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos adecuados se encuentran, pero no exclusivamente, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, con el pH ajustado, o preferentemente, como soluciones en solución salina estéril, isotónica, con el pH ajustado, con o sin conservante como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones se pueden formular en una pomada como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante un aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en el área de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros solubilizantes
o dispersantes convencionales adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas relacionadas con trastornos mediados por una Aurora quinasa. Según se usa en este documento, la expresión "trastorno mediado por una Aurora quinasa" incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección causado o caracterizado por un aumento en la expresión o actividad de una Aurora quinasa, o que requiere la actividad de la Aurora quinasa. La expresión "trastorno mediado por una Aurora quinasa" también incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección en que la inhibición de la actividad de las Aurora quinasas sea beneficiosa. Los trastornos mediados por Aurora quinasas incluyen los trastornos proliferativos. Los ejemplos no limitantes de trastornos proliferativos incluyen trastornos proliferativos inflamatorios crónicos, por ejemplo, psoriasis y artritis reumatoide; trastornos proliferativos oculares, por ejemplo, retinopatía diabética; trastornos proliferativo benignos, por ejemplo, hemangiomas; y cáncer.
Preferentemente, la composición se formula para administrar a un paciente que tiene, o corre el riesgo de tener, o puede sufrir una recaída de, un trastorno mediado por una Aurora quinasa. El término "paciente" según se usa en este documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son las formuladas para administración oral, intravenosa o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las formas farmacéuticas mencionadas precedentemente que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención se encuentra dentro de los límites de la experimentación de rutina y por consiguiente, bien comprendidas por el alcance de la invención actual. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro agente terapéutico. Preferentemente, ese otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a los pacientes que tienen la enfermedad o la afección que se está tratando.
Mediante "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere dar a entender una cantidad suficiente para causar una disminución detectable en la actividad de una Aurora quinasa o la gravedad de un trastorno mediado por una Aurora quinasa. La cantidad necesaria de inhibidor de Aurora quinasa dependerá de la eficacia del inhibidor para el tipo de célula dado y del espacio de tiempo necesario para tratar el trastorno. También se debe comprender que una dosis y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular, dependerán de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el género y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en una composición de esta invención no será generalmente mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que contuviera ese agente terapéutico como el único principio activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional variará entre alrededor de 50% y alrededor de 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que contenga ese agente como el único principio terapéuticamente activo.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que tiene, o corre el riesgo de tener, o puede sufrir una recaída de, un trastorno mediado por una Aurora quinasa. El método comprende el paso de administrar al paciente un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar para lograr un efecto terapéutico o profiláctico, por ejemplo, en un paciente con un trastorno proliferativo, como los mencionados antes. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.
Según se usa en este documento, el término "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por una proliferación celular descontrolada y sin regulación, una diferenciación celular disminuida, una inadecuada capacidad para invadir el tejido circundante y/o la capacidad para establecer nuevos tumores en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero no exclusivamente, tumores sólidos y tumores hematógenos. El término "cáncer" abarca enfermedades de piel, tejidos, órganos, hueso, cartílago, sangre y vasos. El término "cáncer" abarca además cánceres primarios y metastásicos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos que se pueden tratar mediante los métodos de la invención incluyen cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, incluido el cáncer de próstata dependiente e independiente de andrógenos; cáncer renal, incluido por ejemplo el carcinoma celular renal metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluido por ejemplo cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), carcinoma bronquioalveolar (BAC), y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovario, incluido por ejemplo el cáncer primario de peritoneo o epitelial progresivo de ovario; cáncer de cuello de útero; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello, que incluye por ejemplo carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales, incluidos, p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto; cáncer óseo; y sarcoma de tejidos blandos.
En algunas otras realizaciones, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielógena crónica (CML), incluidas CML en fase acelerada y CML en fase blástica (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma no hodgkiniano (NHL), incluidos linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocitos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS), que incluyen anemia resistente (RA), anemia resistente con sideroblastos en anillo (RARS), (anemia resistente con exceso de blastocitos (RAEB), y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición de la invención se usan para tratar un cáncer en el cual la actividad de la Aurora quinasa está amplificada. En algunas realizaciones, el compuesto o la composición de la invención se usan para tratar a un paciente que tiene, o corre el riesgo de tener, o puede sufrir una recidiva de, un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, colorrectal y pancreático.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa de la invención se administra conjuntamente con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico también puede inhibir la Aurora quinasa o puede actuar por un mecanismo diferente. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a los pacientes que tienen la enfermedad o la afección que se está tratando. El inhibidor de la Aurora quinasa de la invención se puede administrar con el otro agente terapéutico en una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas diferentes. Cuando se administra como formas farmacéuticas diferentes, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, simultáneamente, o luego de la administración del inhibidor de la Aurora quinasa de la invención.
En algunas realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa de la invención se administra conjuntamente con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en citotóxicos, radioterápicos e inmunoterápicos. Los ejemplos no limitantes de citotóxicos adecuados para usar en combinación con los inhibidores de la Aurora quinasa de la invención incluyen: antimetabolitos, incluidos, por ej., capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracilo o 5fluorouracilo/leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y metotrexato; inhibidores de la topoisomerasa , incluidos por ej., etopósido, tenipósido, camptotecina, topotecán, irinotecán, doxorubicina y daunorubicina; alcaloides de la vinca, incluidos, p. ej., vincristina y vinblastina; taxanos, incluidos, por ej., paclitaxel y docetaxel; agentes de platino, incluidos p. ej., cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; antibióticos, incluidos p. ej., actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorubicina, idarubicina, doxorubicina y doxorubicina liposómica pegilada; agentes alquilantes como melfalán, clorambucilo, busulfán, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina y ciclofosfamida; talidomida y análogos relacionados, incluidos, por ej., CC-5013 y CC-4047; inhibidores de la proteína tirosina quinasa, incluidos, por ej., mesilato de imatinib y gefitinib; anticuerpos, incluidos, por ej., trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; y temozolomida.
A fin de que esta invención se comprenda mejor, se divulgan los ejemplos preparativos y evaluadores siguientes. Estos ejemplos ilustran cómo preparar o probar compuestos específicos y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Definiciones
AcOH ácido acético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina sérica bovina Boc tert-butoxicarbonilo DMF N,N-dimetilformamida DTT ditiotreitol EDTA ácido etilenodiaminotetraacético EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico MeOH metanol MTT metiltiazoltetrazolio XTT sal interna de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida WST sal sódica de (4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3-bencenodisulfonato PKA proteína quinasa dependiente de AMPc PPA ácido polifosfórico TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano h horas min minutos m/z relación masa/carga MS espectro de masas HRMS espectrometría de masas de alta resolución
Ejemplo 1: Método A para la síntesis de compuestos de fórmula (i) (véase Esquema 1):
(2-Amino-4-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1h)
5 Se agregó gota a gota 3-anisidina (1.0 g, 8.0 mmol) a una solución en agitación de BCl3 (1M en CH2Cl2, 8.8 mL, 8.8 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 mL) a 0 °C. Se le agregó AlCl3 (1.15 g, 8.8 mmol) en una porción seguido de 2fluorobenzonitrilo (1.6 ml, 16.0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió hasta 0 °C, se le agregó HCl (2N, 30 mL) y la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó vigorosamente durante 30 min. Una vez que se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 × 50 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 4:1) para proporcionar 1h (1.1 g, 56%), MS m/z = 246 (M+H).
15 (2-Amino-3-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1b)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron o-tolilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1b (20% de rendimiento) MS m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1c)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron 3-fluoro-fenilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1c (25% de rendimiento) MS m/z = 234 (M+H).
25 (2-Amino-4-bromo-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1e)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron 3-bromo-fenilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1e (15% de rendimiento) MS m/z = 294/296 (M+H).
(2-Amino-4-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1g)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron m-tolilamina y 2-fluorobenzonitrilo en 1g (44% de rendimiento) MS m/z = 230 (M+H).
35 (2-Amino-4,5-dicloro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ad)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron 3.4-dicloroanilina y 2-fluorobenzonitrilo en 1ad (17% de rendimiento) MS m/z = 284 (M+H).
(2-Amino-5-isopropil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ag)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1h, se convirtieron 4-isopropilanilina y 2-fluorobenzonitrilo en 1ag (22% de rendimiento) MS m/z = 258 (M+H).
45 Ejemplo 2: Método B para la síntesis de compuestos de fórmula (i).
(2-Amino-5-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1af)
Se disolvió 2-yodofluorobenceno (2.0 mL, 17 mmol) en THF anhidro (20 mL) en atmósfera de argón y se enfrió hasta -20 °C. Se le agregó lentamente una solución de cloruro de isopropilmagnesio (8.5 mL, 17.0 mmol), y la solución se agitó durante 20 min. Después se le agregó 2-nitro-5-metilbenzaldehído (2.7 g, 165 mmol) en THF (20 mL), y la mezcla se agitó durante 20 min a -20 °C y después se detuvo con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se particionó entre EtOAc (100 mL) y H2O (100 mL). Se recogió la porción orgánica, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. Este material se disolvió en CH2Cl2 anhidro (80 mL). Después se le agregaron gel de sílice (20.3 g) y clorocromiato de piridinio (5.4 g, 25 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la mezcla se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 3:2) para dar la 2-nitro-benzofenona (3.7 g, 14 mmol). La
5 benzofenona se disolvió en ácido acético glacial (50 mL), MeOH (50 mL) y H2O desionizada (10 mL). Se agregó polvo de hierro (<10 μm, 1.0 g) con agitación vigorosa y la suspensión se calentó hasta 60 °C. Después de 20 min, se agregó más polvo de hierro (2.0 g) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de enfriar, se le agregó gel de sílice (12.5 g) y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. El polvo resultante se suspendió en EtOAc (100 mL) y se trató cuidadosamente con NaOH 1 N hasta reacción básica con el tornasol. La suspensión se filtró y la porción orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 1:3) para proporcionar 1af (3.1 g, 94%), MS m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4-trifluorometil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1f)
15 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1af, se convirtió 2-nitro-4-trifluorometil-benzaldehído en 1f (46% de rendimiento) MS m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-5-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1j)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1af, se convirtió 5-fluoro-2-nitro-benzaldehído en 1j (60% de rendimiento) MS m/z = 234 (M+H).
(2-Amino-5-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1ah)
25 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1af, se convirtió 5-metoxi-2-nitro-benzaldehído en 1ab (62% de rendimiento) MS m/z = 246 (M+H).
Ejemplo 3: Método C para la síntesis de compuestos de fórmula (i).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-metil-fenil)-metanona (1m)
Se agregó gota a gota cloruro de benzoilo (5.3 mL, 45 mmol) a una suspensión de Na2CO3 (3.8 g, 36 mmol) y ácido
35 2-amino-5-cloro-benzoico (3.1 g, 18 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se dejó en agitación durante 16 h y después se le agregó H2O (200 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con MeOH/H2O (1/1, 100 mL) y después se secó al vacío para dar 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxaxin-4-ona (4.3 g, 92%). A una suspensión de la benzoxazinona (5.0 g, 19 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) a -78 °C se le agregó gota a gota cloruro de o-tolilmagnesio (2 M en THF, 48 mmol). Se permitió que la mezcla se calentara hasta -30 °C y se agitó durante 1 h. Después se le agregó HCl 1 N (100 mL). Se recogió la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con CH2Cl2 (2 × 50 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0.1 N (2 × 50 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar N-[4-cloro-2-(2-metilbenzoil)-fenil]-benzamida (6.3 g, 93%). La aminobenzofenona acilada (3.5 g, 10 mmol) se disolvió en MeOH (50 mL) que contenía KOH (3 M, 30 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. Después la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H2O (50 mL) y
45 EtOAc (100 mL). Se recogió la fase orgánica, se lavó con H2O (3 × 50 mL), se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad al vacío para proporcionar 1m (2.4 g, 98%) MS m/z = 246 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-metoxi-fenil)-metanona (1n)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona en 1n (84% de rendimiento) MS m/z= 262 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-dimetilaminometil-fenil)-metanona (1g)
55 A una solución de N-[4-cloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (5.1 g, 14.6 mmol) y N-bromosuccinimida (2.85 g, 16 mmol) en CCl4 (150 mL) se le agregó 2,2'-azobisisobutrilnitrilo (0.2 g,1.5 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Después la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (150 mL) y se lavó con H2O (3 × 50 mL). La porción orgánica se secó en Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad al vacío para proporcionar N-[2-(2-bromometil-benzoil)-4-cloro-fenil]-benzamida (4.6 g, 74%). Una solución de la benzamida (2.3 g, 5.4 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se saturó con dimetilamina, se agitó durante 16 h y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH (50 mL) y se le agregó KOH (0.9 g, 16 mmol) en H2O (5 mL). La solución se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró al vacío y después se diluyó con EtOAc (150 mL) y H2O (50 mL). La porción orgánica se lavó con H2O (3 x 50 mL), se secó en Na2SO4 se purificó por cromatografía en columna
5 (gel de sílice, MeOH:CH2Cl2:NHOH 18:80:2) para proporcionar 1q (0.9 g, 53% de rendimiento) MS m/z = 289 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-metanona (1r) De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
en 1r (36% de rendimiento) MS m/z= 250 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (1s) De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
15 en 1s (64% de rendimiento) MS m/z= 262 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (1x) De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
en 1x (63% de rendimiento) MS m/z= 292 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-dimetoxi-fenil)-metanona (1z) De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1m, se convirtió 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
25 en 1z (62% de rendimiento) MS m/z= 292 (M+H). Ejemplo 4: Método D para la síntesis de compuestos de fórmula (i).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (1ac)
A una solución de 1-fluoro-3- metoxi-benceno (19.6 g, 155 mmol) en THF (180 mL), a -78 °C, se le agregó gota a gota n-butillitio 2.5 M en hexanos (62 mL, 155 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 3 h y después se agregó a una suspensión de 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (38.6 g,150 mmol) en THF (280 mL) a -20 °C. Se 35 permitió que la mezcla se calentara gradualmente hasta que la solución se tornó homogénea. Después se le agregaron HCl 1 N (150 mL) seguido de EtOAc (250 mL) y se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente. Se recogió la porción orgánica y se lavó con H2O (250 mL), NaHCO3 saturado (2 x 250 mL) y H2O (250 mL). Después la porción orgánica se secó en Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad, al vacío, para proporcionar la N-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida como un sólido anaranjado (42.7 g). A una solución de N-[4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida (42.7 g, 110 mmol) en MeOH (540 mL) se le agregó KOH (56.4 g, 1 mol) en H2O (100 mL). La solución se calentó a reflujo durante 16 h. Después se permitió que la solución se enfriara hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (250 mL) y se lavó con H2O (3 x 100 mL). La porción orgánica se secó después en Na2SO4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0 a 15% de
45 EtOAc/hexanos) para proporcionar 1ac (19.6 g, 47%) MS m/z = 280 (M+H).
Ejemplo 5: Método E para la síntesis de compuestos de fórmula (i).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona (1t)
A cloruro de p-fluorobenzoilo (49.7 g, 314 mmol), calentado a 120 °C, se le agregó p-cloroanilina (17.8 g, 139 mmol) en el transcurso de 10 min. Después la mezcla se calentó hasta 180 °C y se le agregó ZnCl2 (23.8 g,174 mmol) en el
transcurso de 10 min. La mezcla resultante se calentó a 205 °C durante 2 h. Después de enfriarla hasta 120 °C, se le agregó con cuidado HCl 3 N (125 mL) y la mezcla se mantuvo a 120 °C durante 1 h. Después la porción acuosa caliente se decantó y el residuo remanente se lavó con HCl 3 N caliente (2 x 125 mL). El residuo se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3 × 100 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 3 N (2 × 50 5 mL), NaOH 5 N (2 × 50 mL) y H2O (3 × 50 mL) y después se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 15 g (29%) de la N-[4cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida como un polvo amarillo oscuro. A un matraz que contenía la amino-benzofenona acilada (6.7 g, 18 mmol) se le agregó HCl conc.:AcOH 1:1 (700 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 105 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3 × 100
10 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 5 N (2 × 50 mL) y H2O (3 × 50 mL) y después se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5 a 25% de EtOAc/hexanos) y se recristalizó de hexanos para proporcionar 1t (3.4 g, 76%), MS m/z = 250 (M+H).
15 (2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (1u)
A una solución de N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-benzamida (6.0 g, 16 mmol), preparada como se describe antes para el compuesto 1s, en MeOH (400 mL) se le agregó NaOH 5 N (50 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La porción acuosa se
20 extrajo con CH2Cl2 (2 × 100 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 × 50 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5 a 25% de EtOAc/hexanos) y se recristalizó de MeOH para proporcionar 1u (3.5 g, 83%) como un polvo amarillo claro, MS m/z = 262 (M+H).
25 (2-Amino-5-metil-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aj)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1t, se convirtieron p-toluidina y cloruro de 2,6difluorobenzoilo en 1aj (16% de rendimiento) MS m/z = 248 (M+H).
30 Ejemplo 6: Método F para la síntesis de compuestos de fórmula (i).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aa)
35 Se disolvió 4-cloro-N-Boc-anilina (3.4 g,15 mmol) en THF seco exento de inhibidor (40 mL) en atmósfera de argón y se enfrió -78 °C. Se enfrió t-BuLi (1.7 M en pentano, 20 mL, 34 mmol) en un baño de hielo seco/acetona y se agregó a la solución de Boc-anilina, a través de una cánula, en el transcurso de 20 min. La solución amarilla se agitó a -78 °C durante 30 min, se calentó hasta -30 °C durante otras 2.5 h, y después se enfrió hasta -78 °C. Se disolvió cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (2.8 g, 16 mmol) en THF seco (30 mL) y se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de argón. Se
40 agregó la anilina o-litiada a través de una cánula, a la solución de cloruro de ácido en el transcurso de 30 min. La solución se agitó durante otros 20 min antes de detener con HCl 1 N (50 mL). La solución se diluyó con EtOAc y la porción orgánica se separó, se secó en MgSO4 y se concentró hasta sequedad al vacío. El aceite anaranjado resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 4:1) para proporcionar la aminobenzofenona protegida con Boc (3.3 g, 60%). La N-Boc-aminobenzofenona se disolvió en CH2Cl2 seco (50 mL) y se
45 le agregó ácido trifluoroacético (50 mL). Después de agitar durante 1 h, la solución se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (100 mL) y agua (100 mL) que contenía NaHCO3. La porción orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 se secó en MgSO4 y se concentró hasta sequedad al vacío para proporcionar, cuantitativamente, 1aa MS m/z = 268 (M+H).
50 (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-fenil)-metanona (1v)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,3difluoro-benzoilo en 1v (14% de rendimiento) MS m/z = 268 (M+H).
55 (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (1w) De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4difluoro-benzoilo en 1w (20% de rendimiento) MS m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-difluoro-fenil)-metanona (1v)
5 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4difluoro-benzoilo en 1y (10% de rendimiento) MS m/z = 268 (M+H).
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-metanona (1ab)
10 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2cloro-6-fluoro-benzoilo en 1ab (42% de rendimiento) MS m/z = 284 (M+H). (2-amino-5-clorofenil)-(2-(trifluorometil)fenil)metanona (1o)
15 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 1aa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2(trifluorometil) benzoilo en 1o (10% de rendimiento) MS m/z = (M+H).
Ejemplo 7: Método G y método H para la síntesis de compuestos de fórmula (ii) (véase Esquema 1).
(5-cloro-2-yodo)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa)
Método G: Se disolvió (2-amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (1aa) (2.6 g, 9.7 mmol) en ácido acético (10 mL) y HCl concentrado (4 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se le agregó gota a gota una solución de
25 NaNO2 (0.7 g,10.7 mmol) en H2O (6 mL) de modo de mantener la temperatura entre 0-5 °C. Luego de esta adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se le agregó gota a gota EtOAc frío (20 mL) y la solución se agitó durante 20 min. Se le agregaron gota a gota yodo (1.5 g, 5.8 mmol) y yoduro de potasio (1.9 g, 11.6 mmol) en H2O (10 mL) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso saturado (4 × 100 mL). Las porciones acuosas
30 combinadas se extrajeron con EtOAc (3 × 50 mL). Después las porciones orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 × 50 mL) y H2O (2 × 50 mL), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 2aa (33 g, 90%) como un sólido amarillo claro.
Éster metílico del ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (2i)
35 Método H: A una solución de 2g (1 g, 3 mmol) en t-butanol (25 mL) y H2O (25 mL) se le agregó KMnO4 (3.8 g, 24 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 18 h. Se le agregó THF (50 mL) y la solución se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con MeOH (20 mL) y se acidificó con HCl concentrado. La solución se diluyó con H2O (10 mL) y el precipitado resultante
40 se recogió para proporcionar ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (1 g, 92%) como un sólido blanco. El ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (0.5 g, 1.4 mmol) en MeOH (6 mL) que contenía HCl concentrado (100 μL) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 30 min a 140 °C. El precipitado resultante se recogió para proporcionar 2i (0.4 g, 79%) como un sólido blanco MS m/z = 385 (M+H).
45 Éster metílico del ácido 2-(5-cloro2-yodo-benzoil)-benzoico (2p)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 2i, se convirtió 2m en 2p (81% de rendimiento) MS m/z = 401 (M+H).
50 Éster metílico del ácido 3-(2-fluorobenzoil)-4-yodobenzoico (2ai)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 2i, se convirtió 2af en 2al (60% de rendimiento) MS m/z = 385 (M+H).
Éster metílico del ácido 3-(2,6-difluorobenzoil)-4-yodobenzoico (2ak)
De manera similar a la descrita antes para el compuesto 2i, se convirtió 2aj en 2ak (58% de rendimiento) MS m/z = 403 (M+H). Los compuestos ilustrativos de fórmula 2, que se exponen en la tabla 4 a continuación, se prepararon de manera
similar a la ilustrada por el método G o el método H, como se describe antes para los compuestos 2aa y 2i. Tabla 4. Ejemplos ilustrativos de los compuestos de fórmula 1-5 Ejemplo 8: Método I para la síntesis de compuestos de fórmula (iii) (véase Esquema 1).
1-5
Sustituyente Espectro de masas (M+H)
Rb1
Rb2 Rb3 Rc1 Rc2 Rc3 Rc4 Rc5 2 3 4 5
a
H H H H H H H H 309 336 236 291
b
Me H H F H H H H 341 368 268 323
c
H F H F H H H H 345 372 372 327
d
H Cl H F H H H H 361 388 288 343
e
H Br H F H H H H 405/407 432/934 332/334 367/389
f
H CF3 H P H H H H 395 412 322 377
g
H Me H F H H H H 341 368 268 323
h
H OMe H F H H H H 357 384 284 339
i
H CO2Me H F H H N H 385 412 312 367
j
H H F F H H H H 345 372 272 327
k
H H Cl F H H H H 361 388 286 343
l
H H Cl Cl H H H H 377 404 304 359
m
H H Cl Me H H H H 357 384 284 339
n
H H Cl OMe H H H H 373 400 500 355
o
H H Cl CF3 H H H H 411 438 338 393
p
H H Cl CO2Me H H H H 401 428 328 383
q
H H Cl CH2N(Me)2 H H H H 400 427 327 382
r
H H Cl H F H H H 361 389 288 343
s
H H Cl H OMc H H H 373 100 300 355
t
H H Cl H H F H H 361 388 288 343
u
H H Cl H H OMe H H 373 400 300 355
v
H H Cl F P H H H - 406 306 361
w
H H Cl F H F H H 406 306 361
x
H H Cl OMe H OMe H H 403 430 330 365
y
H H Cl F H H F H - 406 306 361
z
H H Cl OMe H H OMe H 403 430 330 385
aa
H H Cl F H H H F - 406 306 361
ab
H H Cl F H H H Cl - 422 322 377
ac
H H Cl F H H H OMe - 416 318 373
ad
H Cl Cl F H H H H 395 422 322 377
ae
H H H P H H H H - 354 254 309
af
H H Me F H H H H 341 368 268 323
ag
H H iPr F H H H H 369 - - -
1-5
Sustituyente Espectro de masas (M+H)
Rb1
Rb2 Rb3 Rc1 Rc2 Rc3 Rc4 Rc5 2 3 4 5
ah
H H OMe F H H H H 357 364 284 339
ai
H H CO2Mc F H H H H 385 412 312 367
aj
H H CH3 F H H H F 399 - - -
ak
H H CO2Mc F H H H F 403 430 330 385
al
H H Cl (piridilo) H H H H - 371 271 326
am
H H Cl (piridilo) H H H F - 389 289 344
5 Éster tert-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2,6-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (3aa)
Se suspendieron (5-cloro-2-yodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa) (5.5 g, 14.5 mmol), éster tert-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2.5 g, 16 mmol)), PdCl2(PPh3)2 (0.6 g, 0.9 mmol) y Cu(I)I (0.2 g, 0.9 mmol) en CH2Cl2 anhidro, (50 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 30 min. Se le agregó dietilamina (8 mL) y la solución se
10 agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0 a 15% de EtOAc/hexanos) para dar 3aa (3.6 g, 61%) como un sólido blanco, MS m/z = 406 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, que se exponen en la tabla 4, se prepararon de manera similar a la 15 ilustrada por el método I, como se describe antes para los compuestos 3aa.
Ejemplo 9: Método para la síntesis de compuestos de fórmula (iii) (véase Esquema 1).
20 3-(4-Cloro-2-picolinoilfenil)prop-2-inilcarbamato de tert-butilo (3a1)
Se tomó ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (2.8 g,10 mmol) en cloruro de metileno seco (80 mL) y se le agregó DMF (50 μL, cat.) seguida de cloruro de tionilo (2.4 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se hizo azeótropo con tolueno (2 x 10 mL) y se usó sin 25 purificación posterior. Se tomó el cloruro de 5-cloro-2-yodobenzoilo (10 mmol) en cloruro de metileno seco (50 mL) y se le agregó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1.1 g, 11 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se le agregó piridina (2.4 g, 30 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 12 h, y después se detuvo con solución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 × 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO4 anhidro,
30 se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (50 g) con cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 5-cloro-2-yodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (3.1 g, 95%) MS m/z = 326 (M+H).
La amida de Weinreb (3.1 g, 9.5 mmol) y éster tert-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2.9 g, 19 mmol) se acoplaron según el método H para proporcionar éster tert-butílico del ácido 3-(4-cloro-2(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inil-carbámico (2.7 g, 80%), MS m/z = 353 (M+H). A este producto disuelto en 5 THF seco (40 mL) y enfriado a -78 °C, se le agregó piridina litiada, preparada a partir de 2-bromopiridina (4.2 g, 26.6 mmol) y n-butillitio (14.3 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 22.8 mmol) en THF seco (40 mL) en atmósfera de argón a -78 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente hasta -40 °C en el transcurso de 1 h y después se detuvo con solución saturada de cloruro de sodio (20 mL). Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 × 20 mL) Los extractos orgánicos se secaron con MgSO4, se filtraron y se
10 evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (100 g) usando cloruro de metileno a 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente, para dar 3a1 (2.14 g, 76%): MS m/z = 371 (M+H). 3-(4-Cloro-2-(3-fluoropicolinoil)fenil)prop-2-inilcarbamato de tert-butilo (3am)
15 De manera similar a la descrita antes para el compuesto 3a1, se convirtieron éster tert- butílico del ácido 3-(4-cloro2-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inil-carbámico y 2-bromo-3-fluoropiridina en 3am (45% de rendimiento): MS m/z = 389 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, que se exponen en la tabla 4, se prepararon de manera similar a la 20 ilustrada por el método J, como se describe antes para los compuestos 3al y 3am.
Ejemplo 10: Método K y método L para la síntesis de compuestos de fórmula (iv) (véase Esquema 1).
25 8-Cloro-1-(2-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4k)
Método K: Una solución de éster tert-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico
(9.2 g, 23 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) que contenía ácido fórmico (9.18 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se le agregó sulfato de mercurio(II) (2.1 g, 7.1 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con H2O (20 mL) y 30 NH4OH (20 mL). Se recogió la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 100 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron en MgSO4, se filtraron y los solventes se evaporaron al vacío para dar éster tert-butílico del ácido [3-[4-cloro-2-(2-fluorobenzoil)-fenil]-3-oxopropil]-carbámico 8.9 g (95%) como un sólido marrón. Este material (8.9 g, 22 mmol) se disolvió en HCl (4 N en dioxano, 185 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después la solución se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (250 mL) y se le
35 agregó diisopropiletilamina (18 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,10 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4k (2.9 g, 46%) como un sólido marrón MS m/z = 288 (M+H).
8-Cloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) 40 Método L: Una solución de éster tert-butílico del ácido {3-[4-cloro-2-(2,6-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico
(5.6 g, 15 mmol) se disolvió en dioxano (200 mL). Se le agregó HCl 5 N (aq) (200 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después a 60 °C durante 2 h. La solución se diluyó con CH2Cl2, (200 mL) y se le agregó Na2CO3 hasta que el pH de la solución fue básico al tornasol. La mezcla se dijo en agitación durante 2 h.
45 La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 × 100 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 × 50 mL), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar 4aa (4.2 g, 100%) MS m/z = 306 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 4, que se exponen en la tabla 4, se prepararon de manera similar a la 50 ilustrada por el método K y el método L, como se describe antes para los compuestos 4k y 4aa.
Ejemplo 11: Método M para la síntesis de compuestos de fórmula (v) (véase Esquema 1).
8-Cloro-4-dimetilaminometileno-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5aa)
5 Se disolvió 8-cloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) (4.2 g, 15 mmol) en tolueno (100 mL) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (19 mL) y se calentó a 80 °C durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0 a 75% de EtOAc/hexanos) para dar 5aa
(2.6 g, 78%) como un sólido marrón pálido MS m/z = 361 (M+H).
10 Los compuestos ilustrativos de fórmula 5, que se exponen en la tabla 2, se prepararon de manera similar a la ilustrada por el método M, como se describe antes para el compuesto 5aa.
Ejemplo 11: Preparación de arilguanidinas (o heteroarilguanidinas sólo como referencia) por los métodos N, O o P. 15
N-(3,4-dimetoxi-fenil)-guanidina
Método N: A una solución en agitación vigorosa de 3,4-dimetoxianilina (15.3 g, 0.1 mol) en EtOH (60 mL) a 0 °C se
20 le agregó gota a gota ácido nítrico (69%, 9.0 mL, 0.1 mol) . Se le agregó una solución de cianamida (4.6 g, 0.1 mol) en H2O (8.5 mL) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después la mezcla se diluyó con EtOH (50 mL), se enfrió hasta 4 °C y las agujas doradas resultantes se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar N-(3,4dimetoxi-fenil)-guanidina como la sal del ácido nítrico (14.7 g, 57%) MS m/z = 196 (M+H).
25 N-piridin-3-il-guanidina (sólo como referencia)
Método O: A una mezcla de 3-aminopiridina (1.0 g, 10.6 mmol), 1,3-bis(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
(4.0 g, 13.8 mmol) y Et3N (15 mL) en CH2Cl2 (100 mL) se le agregó cloruro mercúrico (4.0 g, 14.8 mmol). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h, tiempo durante el cual se formó 30 un precipitado blanco denso. La mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con Et2O. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad al vacío y el sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 15% EtOAc/hexanos) para dar la guanidina protegida con bis-Boc (3.1 g, 88%). A una solución de este material (3.1 g, 9.3 mmol) en MeOH (2 mL) se le agregó HCl (4 N en dioxano, 60 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se trituró con Et2O para proporcionar la N-piridin-3-il
35 guanidina como la sal de clorhidrato (1.2 g, 74%) MS m/z = 173 (M+H).
Sal de HCl de guanidinobenzoato de t- butilo
Método P: A una solución de 4-aminobenzoato de t-butilo (2.0 g, 10.3 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) se le agregó 1,3
40 bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (5.6 g, 15.5 mmol), Et3N (5.0 mL, 36 mmol) y cloruro mercúrico (3.37 g, 12.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y los filtrados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (CH2Cl2/hexanos 1:1 a 100% de CH2Cl2, y después 10% de EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2,3bis(benciloxicarbonil)guanidino)benzoato de t-butilo (3.9 g, 75 °C). Se cargó una botella de presión con hidróxido de
45 paladio al 20% sobre carbón (2 g) seguido de una solución de 4-(2,3-bis(benciloxicarbonil)guanidina)benzoato de tbutilo (3.9 g, 7.7 mmol) en EtOAc (80 mL). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi, a temperatura ambiente, durante toda la noche. La solución se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar guanidinobenzoato de t-butilo (1.8 g, 100%). A la guanidina (855 mg, 3.6 mmol) en EtOAc (50 mL) se le agregó HCl 2 M en Et2O (1.9 mL, 3.8 mM). La solución se concentró y el precipitado se recogió por filtración, se lavó
con Et2O y se secó al vacío para dar (840 mg, 85%) de la sal de HCl. Ejemplo 12: Método Q, método R y método S para la síntesis de los compuestos de la invención.
Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-52)
Método Q: Una solución de 8-cloro-4-dimetilaminometilen-1-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5k)
(0.22 g, 0.64 mmol), clorhidrato del ácido 4-guanidino-benzoico (0.15 g, 0.70 mmol) y diisopropiletilamina (i-Pr2EtN)
10 (0.23 mL, 1.32 mmol) en DMF (2.5 mL) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 300 sec a 250 °C. La mezcla se enfrió y se vertió en H2O (100 mL). Mientras se agitaba, se le agregó HCl 1 N gota a gota hasta pH = 3 seguido de EtOAc (50 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar I-52 como un sólido color habano (0.13 g, 47%).
15 Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-135)
Método R: Se calentaron a reflujo 8-cloro-4-dimetilaminometilen-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5ona (5aa) (2.6 g, 7.1 mmol), clorhidrato del ácido 4-guanidino-benzoico (1.7 g, 7.8 mmol) y K2CO3 1.5 H2O (2.6 g,15.6 mmol) en EtOH (50 mL) durante 14 h. La mezcla se enfrió y después se vertió en H2O (400 mL). Mientras se
20 agitaba, se le agregó gota a gota HCl 1 N hasta pH = 3. Después se le agregó EtOAc (400 mL) y la porción orgánica se lavó con H2O (2 x 100 mL), se secó en Na2SO4 y se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 y se filtró. Los sólidos se disolvieron en EtOAc, se filtraron a través de gel de sílice, se concentraron hasta sequedad al vacío y se secaron al vacío para dar I-135 como un sólido blanco (1.4 g, 42%).
25 Se agregó ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-135) (15 g,
2.95 mol) a una solución de etanol (8.86 mL) y agua (1.2 mL), y la mezcla se calentó hasta 50 °C. Se agregó una solución acuosa de NaOH (0.02458 g/mL) hasta un pH deseado de la solución de 11.6. Se le agregó más agua hasta un total de 4.26 mL/g de ácido libre. La suspensión acuosa espesa resultante se calentó hasta 70 °C y se filtró rápidamente, manteniendo una temperatura de la solución de 65-70 °C. Se le agregó etanol tibio (9.15 mL, 7, 21 g) y 30 la solución se enfrió hasta 65 °C. Se le agregaron cristales de siembra de la sal de sodio de I-135 (7.1 mg, 0.014 mol) como una suspensión espesa en una solución al 10% en peso de etanol:agua 75:25. La mezcla se mantuvo a 65 °C durante una hora y después se enfrió hasta 35 °C a una velocidad de 12 °C/hora. A 35 °C, se realizó una segunda adición de etanol (4.72 g, 5.98 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C a una velocidad de 12 °C/hora, y después se mantuvo a 0 °C durante una hora. La suspensión espesa resultante se filtró y la torta de filtración
35 húmeda se enjuagó con etanol frío (5.52 g, 7 mL) para dar un rendimiento de 72% de la sal de sodio de I-135, como un hidrato.
Ácido 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico (I-364) (sólo como referencia)
40 Método S: Se combinaron 8-cloro-4-dimetilaminometilen-1-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[c]azepin-5-ona (5aa)
(3.6 g, 10 mmol), clorhidrato de guanidina (1.06 g, 11 mmol), carbonato de potasio (4.6 g, 33 mmol) y etanol (100 mL) en un balón de 100 mL y se agitaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 mL de agua con agitación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron,
45 se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dejar un sólido marrón. El sólido se agitó con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter, después se secó al vacío para proporcionar 9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamina (3.16 g, 89 °C) como un sólido marrón claro MS m/z = 357 (M+H). La amina (2.0 g, 5.6 mmol), diyodometano (7.7 g, 28.6 mmol), yoduro de cobre (I)
(1.1 g, 5.6 mmol), tetrahidrofurano seco (40 mL) y nitrito de isoamilo (2.0 g,16.8 mmol) se combinaron en un balón y
50 se agitaron a reflujo durante 1 hora. La solución de color púrpura oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente y después se transfirió a un embudo de separación que contenía HCl 1 N (250 mL) y acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con hidróxido de amonio (3%), cloruro de amonio saturado y solución saturada de cloruro de sodio, y después se secaron (Na2SO4), se filtraron se concentraron para dejar un aceite oscuro. La purificación por
55 cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2 a 10% de acetato de etilo en CH2Cl2) dio 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina como un sólido amarillo pálido (1.3 g, 50%) MS m/z = 468 (M+H).
108 Una mezcla de 9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina (200 mg, 0.43 mmol), 2aminooxazol-5-carboxilato de etilo (81.2 mg, 0.52 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (935 mg,
0.034 mmol), Xantphos (30 mg, 0.052 mmol), K3PO4 en polvo (183 mg, 0.86 mmol) y tolueno desgasificado se
5 sometieron a irradiación de microondas (300 W) durante 20 minutos a 145 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se evaporó para dejar un sólido marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2 a 50% de éter dietílico en CH2Cl2) para dar éster etílico del ácido 2-[9-cloro-7-(2,6difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico como un polvo amarillo (103 mg, 48%) MS m/z = 496 (M+H). Se agitaron éster etílico del ácido 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H
10 benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazol-5-carboxílico (91 mg, 0.18 mmol), metanol (1 mL), tetrahidrofurano (3 mL) y LiOH 1 N (3.7 mL, 3.7 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agregó agua (50 mL) con agitación, y la solución amarilla transparente resultante se acidificó agregando lentamente HCl 1 N. Se formó un precipitado amarillo. Se le agregó éter dietílico (10 mL) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y después se secó al vacío para dar I-364 como un polvo amarillo (78 mg, 93% de rendimiento) MS m/z
15 = 468 (M+H).
Ejemplo 14: Método T para la síntesis de los compuestos de la invención.
20 {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (I-9)
Se agregó 1-metil-piperazina (0.03 mL, 0.3 mmol) a una solución de I-52 (0.1 g, 0.2 mmol), TBTU (0.08 g, 0.2 mmol) y Et3N (0.06 mL, 0.4 mmol) en DMF (5 mL). La solución se dejó en agitación durante 30 min y después se diluyó con NaOH 0.1 N (50 mL) y EtOAc (50 mL). La porción orgánica se separó, se secó en Na2SO4 y se concentró al vacío. El 25 residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1) para dar I-9
(0.07 g, 47%).
Ejemplo 135: Método U para la síntesis de los compuestos de la invención.
30 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-iminometil]-benzamida (I-237)
Se agitó una mezcla de I-135 (4.8 g, 10 mmol) y DMF (100 mL) y se le agregó hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'
35 tetrametilformamidinio (2.9 g, 11 mmol) en una porción, seguido de diisopropiletilamina (3.9 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se le agregó sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (3.2 g, 21 mmol) como un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se detuvo en solución salina (500 mL) y el precipitado blancuzco se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-2
40 metil-isotiourea como un sólido amarillo pálido (5.81 g, 100%) MS m/z = 549 (M+H).
Una solución de la benzoil-metilisotiourea (250 mg, 0.5 mmol), 3-dimetilaminopirrolidina (58 mg, 0.5 mmol), trietilamina (50 mg, 0.5 mmol) y tolueno (10 mL) se agitó a reflujo durante 8 horas. Después se eliminaron los volátiles al vacío y el residuo marrón se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 1% de NH3 7 N en MeOH/CH2Cl2 a 5% de NH3 en MeOH/CH2Cl2) para dar I-237 como un sólido amarillo (154 mg, 54%) MS m/z = 615 (M+H).
Ejemplo 6: Método V para la síntesis de los compuestos de la invención.
10 [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-imino-metil-fenil]amina (I-251)
Se agregó HCl gas anhidro a una suspensión en agitación de I-236 (1.9 g, 4.4 mmol) en etanol absoluto (75 mL) a 0 °C hasta que resultó una solución homogénea. Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente
15 y se dejó en reposo durante 3 días. Se le agregó éter dietílico (100 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar sal de HCl del éster etílico del ácido 4-[9-cloro-7-(2,6difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-bencimídico como un polvo amarillo brillante (2.4 g, 94%) MS m/z = 504 (M+H).
20 Una mezcla del bencimidato de etilo (100 mg, 0.17 mmol), 2,6-dimetilpiperazina (200 mg, 8.8 mmol) y etanol absoluto (1 mL) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 7.5 minutos a 120 °C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 mL). El precipitado resultante se recogió y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0.25% de NH4OH/2% de MeOH/97.75% de CH2Cl2 a 2.5% de NH4OH/20% de MeOH/77.5% de CH2Cl2) para dar I-251 como un sólido
25 amarillo pálido (30 mg, 30%).
Ejemplo 7: Método W para la síntesis de los compuestos de la invención.
30 {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-amida del ácido 4-metil-piperazin1-carboxílico (I-280)
Una mezcla de [9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina (I-212, 500
mg, 1.05 mmol), cloruro estannoso dihidratado (1.42 g, 6.3 mmol) y acetato de etilo (15 mL) se calentó a reflujo 35 durante 28 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó en reposo durante toda la noche. La
mezcla de reacción amarillo mostaza se vertió en ~50 g de hielo molido con agitación, y se le agregó solución
saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos se
combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar N-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H
benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-benceno-1,4-diamina como un sólido anaranjado/amarillo (500 mg, 100%) MS m/z 40 = 448 (M+H). Una solución de este producto (50 mg, 0.1 mmol), cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo (89 mg, 0.6
mmol) y diisopropiletilamina (142 mg,1.1 mmol), en dioxano (0.5 mL) se sometió a irradiación de microondas (300 W)
durante 60 minutos a 160 °C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente
en una solución salina en agitación (10 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por RP-HPLC (C18, 0 a 100% de CH3CN en HCO2H acuoso al 0.1%) para dar I-280 como un sólido amarillo pálido (6 mg, 10%) MS m/z = 574 (M+H).
Ejemplo de referencia 18: Método X para la síntesis de los compuestos de referencia
4-[7-{2-[2-(aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin2-il)amino]-N-metilbenzamida (I340)
10 Una solución de I-334 (49 mg, 0.1 mmol) en etileno diamina (200 μL) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 20 minutos a 140 °C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 1% de NH4OH/2% de MeOH/97% de CH2Cl2 a 2.5% de NH4OH/20% de MeOH/77.5% de CH2Cl2) para dar I-340 como un sólido amarillo pálido (46 mg, 87%) MS
15 m/z = 530 (M+H).
Ciertos compuestos ejemplares de la invención y los compuestos de referencia se prepararon por los métodos Q a X, empleando procedimientos análogos a los descritos antes para I-52, I-I35, I-236, I-237, I-280 y I-340. Los datos de HRMS se obtuvieron en un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo Sciex Qstar® acoplado a un HPLC Agilent.
20 Los (M+H)+ determinados experimentalmente para ciertos compuestos ejemplares se presentan en la tabla 3, y estuvieron en un intervalo de 10 ppm de error del (M+H)+ calculado.
Ejemplo de referencia 19: Método Y para la síntesis de los compuestos de referencia
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-72).
Se disolvió [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-71.49 mg,
0.10 mmol) en diclorometano (1.8 mL) Se le agregó ácido acético (0.43 mL) y la solución se agitó y se enfrió hasta 0
30 °C. Después se le agregó polvo de zinc (20 mg, 0.31 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se le agregó más polvo de zinc (10 mg, 0.15 mmol) y ácido acético (0.22 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N y solución saturada de cloruro de sodio, y después se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El polvo
35 amarillo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para dar [9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (I-72) como un sólido anaranjado (32 mg, 65%): MS m/z = 477.
Ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico (I-387). A una solución de
5 I-135 (1.0 g, 2.1 mmol) en THF (20 mL) se le agregó tert-butóxido de potasio (1 M en THF, 21 mmol). La solución se dejó en agitación durante 1 h y después el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N. La solución se diluyó después con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La porción orgánica se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y el aceite marrón resultante se purificó por RP-HPLC (C18, 0 a 100% de CH3CN en agua que contenía 0.1% de ácido fórmico) para proporcionar, después de la liofilización, I-387 (0.3 g, 30%).
10 Tabla 5. Espectros de masas de alta resolución de los compuestos de ejemplo de la invención y otros ejemplos provistos sólo como referencia (marcados con*)
Compuesto
HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS
I-1:
515.1739 I-128: 569.221 I-254: 559.2009
I-2:
515.1775 I-129: 515.1759 I-255: 573.2187
I-3:
529.1881 I-130: 529.1927 I-256: * 455.1499
I-4:
529.1889 I-I31: 529.1929 I-257: 547.1803
I-5:
543.2054 I-132: * 485.1637 I-258: 511.0542
I-6:
543.2066 I-134: 493.0633 I-259: 601.2042
I-7:
557.2233 I-135: 477.0955 I-260: 547.1813
I-8:
527.1769 I-136: 477.0929 I-261: 573.2173
I-9:
541.1910 I-137: 455.1529 I-262: 571.2009
I-10:
557.1613 I-138: * 471.1842 I-263: 585.2164
I-11:
537.2175 I-139: * 509.0987 I-264: 559.2041
I-12:
553.2114 I-140: 493.0648 I-265: 545.1858
I-13:
541.1881 I-141: 489.1129 I-266: 589.1555
I-14:
521.2463 I-142: 501.1594 I-267: 558.1969
I-15:
555.2072 I-143: 441.1137 I-268: 558.1982
I-16:
541.1897 I-144: * 535.0517 I-269: 621.1760
I-17:
541.1908 I-145: * 554.2076 I-270: * 529.1733
I-18:
569.2207 I-146: 459.1021 I-271: * 526.1345
I-19:
598.2473 I-I47: 552.1697 I-272: 496.1588
I-20:
614.2190 I-148: 551.2548 I-273: * 507.0622
I-21:
594.2742 I-150: 563.1742 I-274: 521.0448
I-22:
610.2708 I-151: 563.175 I-275: * 536.2267
I-23:
598.2503 I-152: * 457.1424 I-276: * 482.1776
I-24:
578.3039 I-153: 439.1575 I-277: 509.0967
Compuesto
HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS
I-25:
612.2655 I-154: * 441.1735 I-278: 531.1524
I-26:
528.1619 I-155: * 471.1229 I-279: * 442.1091
I-27:
546.1722 I-156: * 471.1243 I-280: 574.1943
I-28:
544.1313 I-157: * 598.2497 I-281: 593.1419
I-29:
571.2018 I-158: * 571.2015 I-282: 607.1584
I-30:
587.1709 I-159: * 541.1905 I-283: 581.1453
I-31:
567.2256 I-160: 577.1898 I-284: 544.1826
I-32:
597.2367 I-161: 563.1744 I-285: * 531.1529
I-33:
571.2046 I-162: * 459.1019 I·286: 543.1704
I-34:
603.1674 I-163: 541.1911 I-287: 591.1867
I-35: *
432.0783 I-164: 604.2055 I-288: 605.2016
I-36: *
483.0332 I-165: 654.2409 I-289: 577.1710
I-37: *
445.1213 I-166: 621.1838 I-290: 591.1900
I-38: *
459.1367 I-167: 661.2162 I-291: 579.1263
I-39: *
445.1213 I-168: 599.2003 I-292: 593.1439
I-40: *
445.1215 I-169: 647.1998 I-293: 587.2139
I-41: *
449.0731 I-170: 626.2448 I-294: 617.1853
I-42: *
465.0443 I-171: 624.2685 I-295: 603.1746
I-43: *
449.0728 I-172: 577.1576 I-296: 563.1593
I-44: *
449.0727 I-173: 605.2002 I-297: 577.1714
I-45: *
447.0789 I-174: 493.0656 I-298: * 524.1949
I-46: *
500.1630 I-175: 573.1983 I-299: * 510.1813
I-47: *
513.1947 I-176: 573.1986 I-300: 605.1879
I-48: *
506.1558 I-177: 585.2192 I-301: * 460.0978
I-49: *
440.1073 I-178: 585.2203 I-302: * 537.2438
I-50: *
460.0966 I-179: 571.2037 I-303: * 539.2562
I-51:
425.1431 I-180: 559.1851 I-304: * 542.1863
I-52:
459.1014 I-181: 652.2994 I-305: * 528.1737
I-53:
475.0752 I-182: 638.2822 I-306: * 545.1308
I-54:
455.1261 I-183: 587.2117 I-307: 533.1642
I-55:
471.1210 I-184: 559.1845 I-308: 533.1680
I-56:
459.1027 I-185: 575.2131 I-309: 605.1894
I-57:
443.1332 I-186: 599.2348 I-310: 602.1863
I-58:
439.1550 I-187: 654.3136 I-311: * 581.2652
I-59:
443.1286 I-188: 638.2832 I-312: * 551.2576
I-60:
459.1016 I-189: 640.2628 I-313: 621.1731
I-61:
503.0516 I-190: 489.1142 I-3I4: * 573.1610
I-62:
455.1496 I-191: 559.1845 I-315: * 524.1979
I-63:
474.0871 I-192: 513.1625 I-316: * 538.2110
Compuesto
HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS
I-64:
474.0879 I-193: 555.2103 I-317: 588.1727
I-65: *
489.0889 I-194: 559.1843 I-318: 579.1300
I-66: *
488.1034 I-195: 545.1683 I-319: 559.1850
I-67: *
495.0690 I-196: 545.1693 I-320:* 545.1876
I-68: *
494.0832 I-197: 559.1814 I-321: * 573.1971
I-69: *
591.0810 I-198: 561.2004 I-322: * 597.2403
I-70:*
547.0605 I-199: 571.2047 I-323: 575.1523
I-71: *
475.1339 I-200: * 465.1514 I-324: 589.1704
I-72: *
477.1491 I-201: 647.2340 I-325: 589.1678
I-73: *
491.1031 I-202: 518.1331 I-326: 589.1680
I-74: *
471.1579 I-203: 477.0943 I-327: 575.1517
I-75: *
455.1873 I-204: 559.1814 I-328: * 514.1995
I-76: *
483.2202 I-205: 587.2156 I-329: 553.2092
I-77:*
459.1602 I-206: 573.2001 I-330: 567.2287
I-78: *
519.0851 I-207: * 503.1197 I-331: 567.2301
I-79: *
509.1604 I-208: 640.2953 I-332: 553.2124
I-80: *
455.1873 I-209: 626.2832 I-333: 567.2288
I-81: *
471.1830 I-210: 612.2649 I-334: 490.1270
I-82:*
455.1872 I-211: 638.2782 I-335: * 559.2007
I-83: *
473.1168 I-212: * 478.0905 I-336: * 572.2352
I-84: *
463.1152 I-213: 658.2264 I-337: * 475.1144
I-85:
475.1000 I-214: 575.1556 I-338: * 486.1287
I-86:
491.0677 I-215: 607.1598 I-339: * 531.1727
I-87: *
483.0331 I-216: 593.1427 I-340: * 530.1895
I-88: *
491.1035 I-217: * 448.1154 I-341: 616.2019
I-89: *
443.1442 I-218: 525.0715 I-342: * 598.2501
I-90:
* 477.093 I-219: 589.1588 I-343: * 514.1631
I-91: *
477.0928 I-220: 573.1994 I-344: * 558.9984
I-92: *
551.2557 I-221: 559.1807 I-345: * 558.2185
I-93:
501.1302 I-222: 573.1989 I-346:* 572.2341
I-94: *
542.2212 I-223: 629.2331 I-347: * 558.2203
I-95:
477.0929 I-224: 587.1893 I-348: * 570.2169
I-96: *
477.0931 I-225: 587.2358 I-349: * 525.2404
I-97: *
541.1928 I-226: 587.2364 I-350: 602.1911
I-98:
555.2058 I-227: 571.2031 I-351: 561.1395
I-99:
555.208 I-228: 585.2198 I-352: * 454.0727
I-100:
501.134 I-229: 599.2352 I-353: * 473.1430
I-101:*
542.1905 I-230: 527.1765 I-354: * 501.1626
I-102:
527.1755 I-231: 585.2195 I-355: * 497.0780
Compuesto
HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS
I-103:
491.1094 I-232: 571.2033 I-356: * 473.1106
I-104: *
477.1084 I-233: 571.2028 I-357: * 464.1012
I-105: *
495.0789 I-234: 545.1676 I-358: * 504.1412
I-106: *
508.105 I-235: 557.1849 I-359: * 532.1712
I-107: *
486.1508 I-236: * 458.0994 I-360:* 484.0467
I-108:
574.1296 I-237: 615.2217 I-361: * 512.0783
I-109:
489.1484 I-238: 615.2214 I-362: * 580.1487
I-110: *
555.2063 I-239: 559.1851 I-363: * 496.0996
I-111:
556.1545 I-240: 557.1880 I-364:* 468.0686
I-112:
541.1925 I-241: 571.2035 I-365: * 566.1355
I-113:
483.1249 I-242: 585.2169 I-366: 559.1852
I-114: *
472.1352 I-243: 557.1893 I-367: * 566.1333
I-115:
477.0961 I-244: 586.2295 I-368: * 468.0684
I-116:
529.1913 I-245: * 490.1365 I-369: * 564.1728
I-117:
530.1387 I-246: 547.1831 I-370: * 550.1549
I-118:
585.217 I-247: 561.2004 I-371: 491.1096
I-119:
489.1156 I-248: 603.1714 I-372: * 518.1921
I-120:
473.1179 I-249: * 469.1317 I-373: * 490.1603
I-121:
460.0964 I-250: 572.2137 I-374: * 564.1736
I-122:
607.1699 I-251: 572.2140 I-375: * 550.1579
I-123:
493.0631 I-252: 533.1689 I-376: * 596.2613
I-124: *
473.1161 I-253: 573.1966 I-377: * 486.1401
1-378:
630.2207 I-385: 492.106 I-392: 599.2152
I-379:
559.1829 I-386:* 492.1055 I-393: 587.2156
I-380:
573.1978 I-387: 477.095 I-394: * 437.1107
I-381:
616.2039 I-388:* 477.0948 I-395: 511.0564
I-382:
587.2132 I-389: 602.1900 I-396: 650.1655
I-383:
599.2158 I-390: 588.1738 I-397: 664.1835
I-384:
585.1999 I-341: * 573.1996

Ejemplo 15: Expresión y purificación de enzimas Aurora quinasas
Expresión y purificación de la enzima Aurora A
5 Se expresó la Aurora A de ratón recombinante con un marcador hexahistidina amino-terminal (His-Aurora A) usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
La Aurora A de ratón recombinante soluble, se purificó de las células de insecto usando Ni-NTA agarosa (Qiagen) 10 como describe el fabricante y se purificó posteriormente en una columna de exclusión por tamaño S75 (Amersham Pharmacia Biotech).
Expresión y purificación de la enzima Aurora B
15 Se expresó la Aurora B de ratón recombinante con un marcador hexahistidina amino-terminal (His-Aurora B) usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
La Aurora B de ratón recombinante soluble, se purificó de las células de insecto usando Ni-NTA agarosa (Qiagen) como describe el fabricante.
Ejemplo 22: Ensayos de la enzima Aurora quinasa
Ensayo de la Aurora quinasa A DELFIA®
La reacción enzimática de la Aurora A de ratón totalizó 25 μL y contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl2 2.5 mM Surfact-AMPS-20 al 0.05%, fluoruro de sodio 5 mM, DTT 5 mM, ATP 250 μM, sustrato peptídico 10 μM (Biotin-�-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), y enzima Aurora A murina recombinante 500 pM. La mezcla de reacción enzimática, con y sin inhibidores de la aurora, se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de la finalización con 100 μL de tampón de detención (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05% y EDTA 100 mM). Un total de 100 μL de la mezcla de reacción enzimática se transfirieron a los pocillos de una placa de 96 pocillos (Pierce) recubierta con Neutravidina que se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, cloruro de sodio 150 mM y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 μL de mezcla de reacción del anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs) y anti-IgG de conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocillos se lavaron y después el europio unido se liberó usando 100 μL de solución intensificadora (Perkin Elmer). La cuantificación del europio se hizo usando un Wallac™ EnVision (Perkin Elmer).
Los compuestos I-1 a I-12, I-14 a I-32. I-34, I-37, I-39, I-45, I-52 a I-55, I-57 a I-59,1-63 a I-69,1-73 a I-75, I-80, I-85, I-86, I-91, I-93 a I-96, I-98 a I-103, I-109, I-111 a I-113, I-117, I-118, I-120, I-126, I-128 a I-131, -I134 a I-138, I-142, I145, I-147 a I-151, I-157, I-160 a I-163, I-165, I-166, I-168 a I-171, I173 a I-199, I-202 a I-211, I-213 a I-217, I-219 a I235, I-237 a I-301, I-304 a I-310, I-313 a I-327, I-329 a I-335, I-337 a I-341, I-343, I-350 a I-355, I-357 a I-360 y 1-362 a I-376 presentaron valores de CI90 menores o iguales a 1.0 μM en este ensayo.
Los compuestos I-1 a I-12, 1-14 a I-22, I-24 a I-32, I-52 a I-55, I-57, I-58, I-63, I-65 a I-67, I-69, I-73, I-86, I-93, I-98 a I-100, I-102, I-103, I-111 a I-113, I-117, I-128, I-130, I-135, I-145, I-147, I-148, I-160, I161, I-163, I-171; I-174 a I-199, I-204 a I-20b, I-208 a I-211, I-213 a I-217, I-219 a I-229, I-231 a I-235, I-237 a I-244, I-246 a I-257, I-259 a I-270, I272 I-274, I-277, I-278, I-280 a I-301, I-304 a I-310, I-313 a I-319, I-321, I-323 a I-327, I-329 a I-334, I-337, I-338, I341, I-343, I-350, I-351, I-353, I-355, I-357, I-359, I-362, I-365 a I-368 y I-371 a I-376 presentaron valores de CI90 menores iguales a 100 nM en este ensayo.
Ensayo de la Aurora quinasa B DELFIA®
La reacción enzimática de la Aurora B de ratón que totalizaba 25 μL contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl2 2.5 mM, Surfact-AMPS-20 (Pierce) al 0.025%, glicerol al 1%, DTT 1 mM, ATP 11 mM, sustrato peptídico 3 μM (Biotin-�-Ala-QTRRXSTGGKAPR-NH2), y enzima Aurora B murina recombinante 20 nM. La mezcla de reacción enzimática, con y sin inhibidores de la aurora, se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de la finalización con 100 μL de tampón de detención (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05% y EDTA 100 mM). Un total de 100 μL de la mezcla de reacción enzimática se transfirieron a los pocillos de una placa de 96 pocillos (Pierce) recubierta con Neutravidina que se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocillos se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, cloruro de sodio 150 mM y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 μL de mezcla de reacción del anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs) y anti-IgG de conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocillos se lavaron y después el europio unido se liberó usando 100 μL de solución intensificadora (Perkin Elmer). La cuantificación del europio se hizo usando un Wallac™ EnVision (Perkin Elmer).
Ejemplo 23: Ensayo celular
Ensayos de fosforilación con aurora
La inhibición de la actividad de la Aurora A o la Aurora B en sistemas celulares enteros se puede evaluar mediante determinación de la disminución de la fosforilación de los sustratos de las Auroras. Por ejemplo, determinar la disminución en la fosforilación de la histona H3 en la Serina 10, un sustrato de la Aurora B que se puede usar para medir la inhibición de la actividad de la Aurora B en un sistema celular entero. Alternativamente, cualquier sustrato conocido de la Aurora B se puede usar en métodos de ensayo similares para evaluar la inhibición de la actividad de la Aurora B. De manera similar, la inhibición de la Aurora A se puede determinar usando métodos análogos y sustratos conocidos de la Aurora A para la detección.
En un ejemplo específico, se sembraron células HeLa en una placa de expresión de cultivo celular (10 × 103 células/pocillo) y se incubaron durante toda la noche a 37 °C. Las células se incubaron con inhibidores de la Aurora durante 1 hora a 37 °C, se fijaron con 4% de paraformaldehído durante 10 minutos y después se permeabilizaron con 0.5% de TritonX-100 en PBS. Las células se incubaron con anticuerpos anti-pHisH3 de ratón (1:120, Cell Signaling Technologies) y marcador anti-mitotic de conejo (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc,) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar con PBS las células se tiñieron con anti-IgG de conejo Alexa 488 (1:180, Molecular Probes) y anti-IgG de ratón Alexa 594 (1:180) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después el ADN se tiñó con solución de Hoechst (2 μg/ml). El porcentaje de células positivas a pHisH3 y anti-mitotic se cuantificó utilizando Discovery I y MetaMorph (Universal Imaging Corp.). La inhibición de Aurora B se determinó calculando la disminución de células positivas a pHisH3.
Ensayos de antiproliferación
Se sembraron células HCT-116 (1000) u otras células tumorales en 100 μL de medio de cultivo celular adecuado (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) complementado con 10% de suero de feto bovino (Invitrogen) en los pocillos de una placa de cultivo celular de 96 pocillos que se incubó durante toda la noche a 37 °C. Se agregaron los inhibidores de la Aurora a los pocillos y las placas se incubaron durante 96 horas a 37 °C. Se agregó reactivo MTT o WST (10 μL, Roche) a cada pocillo y la placa se incubó durante 4 horas a 37 °C como describe el fabricante. Para MTT el colorante metabolizado se solubilizó durante toda la noche de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se leyó la densidad óptica de cada pocillo a 595 nm (principal) y a 690 nm (referencia) para el MTT y a 450 nm para el WST usando un espectrofotómetro (Molecular Devices). Para el MTT los valores de densidad óptica de referencia se restaron de los valores a la longitud de onda principal. Se calculó el porcentaje de inhibición usando los valores de un control de DMSO fijado a 100%.
Ejemplo 24: Ensayos in vivo
Modelo de eficacia tumoral in vivo
Se inyectaron asépticamente células HCT116 (1 x106 células) u otras células tumorales en 100 μL de solución salina amortiguada con fosfato en el espacio subcutáneo del flanco dorsal derecho de ratones atímicos CD-1 hembra (de 5-8 semanas de vida, Charles River) usando una aguja de 23-gauge. Se midieron los tumores, 2 veces por semana, comenzando el día 7 después de la inoculación, usando un calibre vernier. Los volúmenes de los tumores se calcularon usando procedimientos estándar (0.5 x (longitud x ancho2)). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 200 mm3 a los ratones se les inyectaron por vía intravenosa en la vena de la cola los inhibidores de la Aurora (100 μL), en diversas dosis y siguiendo diferentes programas. Todo los grupos de control recibieron solamente vehículo. Se midieron el tamaño del tumor y el peso corporal dos veces por semana y el estudio finalizó cuando los tumores de control alcanzaron aproximadamente 2000 mm3.
Si bien la invención precedente se describió algo detalladamente a efectos de claridad y comprensión, esas realizaciones particulares se deben considerar como ilustrativas y no como restrictivas. Un técnico con experiencia en el área comprenderá a partir de la lectura de esta divulgación que se pueden hacer diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del verdadero alcance de la invención, la cual será definida por las reivindicaciones adjuntas más bien que por las realizaciones específicas.
La bibliografía de patentes y científica a la que se hace referencia en este documento establece el conocimiento que está disponible a los expertos en el área. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el significado generalmente entendido por los técnicos con experiencia en el área a la que pertenece esta invención.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (Va):
    5
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: Rc es hidrógeno;cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
    10 halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; Rg es hidrógeno; cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que
    15 consiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 o -NR4C(O)R5; cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,
    20 -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de
    25 5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; donde el término "alifático"
    30 significa hidrocarburos C1-12 de cadena lineal, ramificada o cíclica completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero no son aromáticos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde: cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo,
    35 metilo, trifluorometilo y metoxi; cada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; y al menos uno de Rh y Rk es -CO2R5, donde R5 es hidrógeno o C1-6 alifático.
    40 3. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además otro agente terapéutico.
    45 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usar en la inhibición de la actividad de la Aurora quinasa en una célula.
  4. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por la
    Aurora quinasa. 118
  5. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por la Aurora quinasa, donde el trastorno mediado por la Aurora quinasa es cáncer.
    5 8. El compuesto de la reivindicación 7 para usar en el tratamiento del cáncer, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.
  6. 9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno
    10 mediado por la Aurora quinasa seleccionado del grupo que consiste en cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.
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