JP2013520424A - ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエートの結晶形 - Google Patents
ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエートの結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2010年2月19日に出願された米国仮特許出願第61/306,047号(係属中)の利益を主張する。この米国仮特許出願第61/306,047号は、その全体が参考として本明細書により援用される。
本発明は、式(I)のナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート:
American Cancer Societyによると、2006年にはおよそ560,000人のアメリカ人が癌で死亡しており、2007年には、世界中で推定1200万の新規癌症例がもたらされた。医学の進歩によって、癌の生存率は改善されてきたが、新規のより有効な処置法が必要とされ続けている。
本発明は、式(I)のナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエートもしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物に関する。これらの形態は、大規模製造、医薬製剤化および貯蔵に有用な特性を有する。本発明はまた、前記結晶形を含む固体の薬学的組成物、および本明細書中に記載されるような種々の疾患、障害または状態を処置するために前記結晶形を使用するための方法を提供する。
定義および省略形
上記においておよび本発明の説明全体にわたって使用されるとき、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の1型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図1に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表1に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表1に示されるような、図1から得られるピークの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(I−i)表1に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(I−ii)図1と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(I−iii)図2と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(I−iv)図3と実質的に類似の熱重量分析(TGA)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の2型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図4に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表2に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表2に示されるような図4から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(II−i)表2に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(II−ii)図4と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(II−iii)図5と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(II−iv)図6と実質的に類似の熱重量分析(TGA)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の4型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図7に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表3に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図7から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(III−i)表3に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;および
(III−ii)図7と実質的に類似の粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の6型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図8に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表4に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図8から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(IV−i)表4に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(IV−ii)図8と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(IV−iii)図9と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;
(IV−iv)図10と実質的に類似の熱重量分析(TGA);および
(IV−v)図11と実質的に類似の重量測定による蒸気収着(GVS)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の11型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図12に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表5に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図12から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(V−i)表5に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(V−ii)図12と実質的に類似の粉末X線回折パターン;および
(V−iii)図13と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の12型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図14に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表6に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図14から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(VI−i)表6に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(VI−ii)図14と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(VI−iii)図15と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(VI−iv)図16と実質的に類似の熱重量分析(TGA)
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本発明の1つの実施形態において、本ナトリウム塩の24型である単結晶形は、CuKα照射を用いて得られた、図17に示される粉末X線回折(XRPD)パターンおよび表7に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図17から得られるピークのうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。
(VII−i)表7に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(VII−ii)図17と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(VII−iii)図18と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(VII−iv)図19と実質的に類似の熱重量分析(TGA)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする。
本ナトリウム塩またはその結晶形の薬理学的特性は、Auroraキナーゼが介在する疾患、障害または状態(増殖性障害、例えば、慢性の炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ;増殖性の眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症;良性の増殖性障害、例えば、血管腫;ならびに癌が挙げられるがこれらに限定されない)に罹患しているかまたはなりやすい患者を処置する際の使用に適するようなものである。
ca およそ
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
EtOH エタノール
GC ガスクロマトグラフィー
GVS 重量測定による蒸気収着
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KF Karl Fischer
min 分
m/z 質量対電荷
MS 質量スペクトル
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
TGA 熱重量分析
XRPD 粉末X線回折
一般的な方法
1H NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトルを、以下のいずれかにおいて得る:
i)オートサンプラーを備えたBrucker 400MHz分光計(別段述べられない限り、サンプルはd6−DMSOで調製される);または
ii)Varian Mercury 300MHz分光計。
i)CuKα照射(40kV,40mA)、θ−θゴニオメーター、自動の発散スリットおよび受光スリット、グラファイト第2モノクロメーター(graphite secondary monochromator)およびシンチレーションカウンターを用いるBruker AXS/Siemens D5000回折計。この装置は、認定コランダム標準(NIST1976)を用いて確認された性能である。周囲条件下で操作されるサンプルを、粉砕することなく受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製する。およそ35mgのサンプルを、研磨されたゼロバックグラウンドの(510)ケイ素薄片に切り込まれたくぼみに静かに充填する。解析中、そのサンプルをそれ自体の面において回転させる。非周囲条件下で操作されるサンプルを、Pt100熱電対を備えたステンレス鋼のくぼみのサンプルホルダーに充填する。Bruker AXS/Siemens D5000回折計に取り付けられたAnton Paar TTK450温度可変カメラを用いて、低温データを収集する。低温スキャンに対する装置の条件は、上記の平板サンプルについて記載された条件と類似である。すべてのXRPD解析を、Diffrac Plus XRD Commanderソフトウェアv2.3.1を用いて行う。回折データは、CuKα1(λ=1.5406Å)を用いて報告され、Kα2成分がEVAを用いて取り除かれた後、粉末パターンは、WININDEXを用いたITO法によって指し示され、生データの格子定数(raw lattice constant)は、WIN−METRICを用いて精密化される;または
ii)CuKα照射(40kV,40mA)、自動XYZステージ、オートサンプルポジショニング用のレーザービデオ顕微鏡およびHiStar2次元領域検出器を用いる、Bruker AXS C2 GADDS回折計。X線光学機器は、0.3mmのピンホールコリメーターと一体となった単一のGoebel多層鏡からなる。ビームの広がり、すなわち、サンプル上のX線ビームの有効なサイズは、およそ5mmである。3.2°〜29.7°という有効な2θ範囲をもたらす20cmというサンプルと検出器との距離において、θ−θ連続スキャンモードを使用する。代表的には、サンプルに120秒間X線ビームを曝露し得る。周囲条件下で操作されるサンプルは、粉砕することなく粉末を用いて、平板試料として調製される。平らな表面が得られるように、およそ1〜2mgのサンプルをスライドガラス上に軽く押しつける。非周囲条件下で操作されるサンプルは、熱伝導化合物とともにケイ素薄片上に載せられる。次いで、そのサンプルを1分あたりおよそ20℃で適切な温度まで加熱し、続いておよそ1分間、等温に保持された後、データ収集を開始する;または
iii)Brucker AZS D8−AdvanceX線回折計。約50mgのサンプルを、粉末測定のために直径50mmの石英サンプリングパン内で静かに平らにする。そのサンプルは、2θ/θ固定連動角度(locked coupled angles)を用いて2.9°2θから29.6°2θまでの連続的なスキャンとして操作される。各角度間隔は、0.05°2θであり、データは、2秒間にわたって収集される。そのサンプルの操作は、周囲条件下で行われ、データ解析は、EVAバージョン9.0ソフトウェアを用いて行われる。
i)50ポジションのオートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000示差走査熱量計。エネルギーおよび温度の較正標準は、インジウムである。サンプルを、25℃〜300℃において1分あたり10℃の速度で加熱する。スキャンの間、サンプルの上に1分あたり30mLで窒素パージ流を流し続ける。0.5mg〜3mgのサンプルを解析する。溶媒蒸気由来の蓄積される圧力を緩和するピンホールを有する密封されたアルミニウムパンにすべてのサンプルを圧着する。
;または
ii)TA Instruments DSC Q2000示差走査熱量計。1mg〜2mgのサンプルを、ふた付きのアルミニウムパン内に密封する。窒素サンプルパージ(nitrogen sample puge)を50mL/分で一定に維持しつつ、そのサンプルを1分あたり10℃の勾配速度で25℃〜350℃に加熱する。Thermal Advantage for Q Seriesソフトウェアを用いてサーモグラムを解析する。
室温で、反応器に、(2−アミノ−5−クロロフェニル)(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン(1、60.0kg,224mol)および酢酸(427L)を加えた。混合物を、すべての固体が完全に溶解するまで撹拌し、濾過し、酢酸(9.47L)で洗浄した。濃HCl(156L)を、20〜25℃において最低でも30分間にわたって加え、得られた混合物を0〜5℃に冷却した。反応温度を0〜5℃に維持しつつ、水(88.0L)中の亜硝酸ナトリウム(18.6kg,269mol)の溶液を加えた。混合物を0〜5℃において1時間撹拌した。次いで、水(270L)および酢酸イソプロピル(717L)を0〜5℃において加えた。水(133L)中のヨウ化カリウム(50.2kg,303mol)の溶液を0〜5℃において1時間にわたって加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1.5時間にわたって20〜25℃に温めた。層を分離し、有機相を希ブライン溶液(200Lの水中に22kgのNaCl)および炭酸ナトリウム溶液(523Lの水中に175kgのNa2CO3)で洗浄した。得られた有機層をアスコルビン酸ナトリウム溶液で2回(各洗浄について188Lの水中に15.8kg)、続いて水(200L)で洗浄した。有機相を、430Lの溶媒が除去されるまで、最高50℃のジャケット温度を用いて濃縮した。ヘプタン(400L)を加え、混合物を、395Lの溶媒が除去されるまで、50℃のジャケット温度を用いて濃縮した。2−ブタノール(398L)を加え、混合物を、322Lの溶媒が除去されるまで、最高60℃のジャケット温度を用いて濃縮した。さらなる2−ブタノール(398L)を加え、混合物を、390Lの溶媒が除去されるまで、70℃のジャケット温度を用いて濃縮した。反応混合物を−5〜−8℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過し、−5〜0℃の2−ブタノール(2×84.2L)で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、40〜50℃で乾燥することにより、67.6kg(80%収率)の2を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H);C13H6ClF2IOについて計算される元素分析値:C,41.25;H,1.60;Cl,9.37;F,10.04;I,33.52;O,4.23.実測値:C,41.36;H,1.65;Cl,9.51;F,10.03;I,33.41;O,4.04.
工程2:(5−クロロ−2−ヨードフェニル)(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)メタノン(3)
室温の反応器に、2(67.6kg,179mol)およびMTBE(344L)を加えた。混合物を40℃に温め、固体が完全に溶解するまで30分間撹拌した。次いで、混合物を25〜30℃に冷却した。ナトリウムメトキシドを、メタノール中の25%w/w溶液(45.2kg,209mol)として25〜30℃において最低でも90分間にわたって加えた。HPLC解析によって>99.0%の変換率が得られるまで、反応混合物を少なくとも2時間撹拌した。温度を20〜25℃に維持しつつ、水(483L)を30分間にわたってゆっくり加えた。層を分離し、水相をMTBE(77L)で抽出した。合わせた有機抽出物を希ブライン溶液(342Lの水中に38kgのNaCl)で洗浄した。有機層を濾過し、水(242L)で洗浄し、有機相を濾過した。内部温度を70℃未満に維持しつつ、360Lの溶媒が除去されるまで、得られた有機相を濃縮した。イソブタノール(302L)を加え、内部温度を70℃未満に維持しつつ、307Lの溶媒が除去されるまで、混合物を濃縮した。別のイソブタノール(330L)を加え、内部温度を70℃未満に維持しつつ、210Lの溶媒が除去されるまで、混合物を濃縮した。透明な溶液が得られるまで混合物を60〜85℃に加熱し、50℃に冷却した。種結晶のスラリー(150mLのイソブタノール中に50g)を加え、混合物を40℃に冷却した。別の種結晶のスラリー(60mLのイソブタノール中に30g)を加え、混合物を最低でも3時間にわたって20〜25℃に冷却した。得られた混合物をさらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、イソブタノール(2×65L)で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、20〜35℃で乾燥することにより、50.9kgの粗製3を得た。別個の反応器に、粗製3およびイソブタノール(69L)を入れた。混合物を、透明な溶液が得られるまで75〜80℃に加熱した。反応混合物を55℃に冷却し、種結晶のスラリー(500mLのイソブタノール中に50g)を加えた。混合物を55℃において30分間撹拌し、最低でも3時間にわたって20〜25℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、イソブタノール(2×31L)で洗浄した。湿ケーキを減圧下、40℃で乾燥することにより、46.0kg(66%収率)の精製された3を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H); MS(ESI)m/z 391.2(M+H+,30%).
実施例2:4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(6)の合成
室温で、反応器に、メチル4−アミノ−2−メトキシベンゾエート(4,38kg,210mol)およびメタノール(224L)を加えた。混合物を25〜30℃において30分間撹拌した。シアナミド水溶液(50%w/w,43kg,512mol)を、20〜25℃において最低でも30分間にわたって加えた。反応混合物を、75℃という最高ジャケット温度を用いて加熱還流した。濃硝酸(45kg,499mol)を、最低でも60分間にわたって加えた。得られた混合物を2時間加熱還流した。種結晶の懸濁液(600mLのメタノール中に16g)を加え、混合物を、75℃のジャケット温度を用いて60〜90分間撹拌した。混合物を、少なくとも2時間にわたって20〜25℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、1時間にわたって撹拌しつつ、メタノール(180L)で洗浄した。湿ケーキを、1時間にわたって撹拌しつつ、2回目のメタノール(180L)で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、25℃で乾燥することにより、30.0kg(50%収率)の5を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 4H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS(ESI)m/z 224.4(M+,100%).
工程2:4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸塩酸塩(6)
反応器に、5(29.8kg,104mol)および水(475L)を加えた。混合物を75〜80℃に加熱し、温度を75〜80℃に維持しつつ、最低でも30分間にわたって濃HCl(107kg,1051mol)を加えた。反応混合物を75〜80℃において3時間撹拌した。反応混合物をサンプリングし、HPLC解析によって変換率(%)を測定した。その変換率(%)が>97.3%に達するまで、または総反応時間が7時間になるまで、混合物を75〜80℃で加熱した。反応物を最低でも3時間にわたって20〜25℃に冷却し、20〜25℃においてさらに2時間撹拌した。反応物を濾過し、16%w/wHCl(2×35kg)、水(82L)およびヘプタン(2×120L)で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、35〜50℃で乾燥することにより、23.9kg(93%収率)の6を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); MS(ESI)m/z 210.4(M+,100%).
実施例3:ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート多形1型および2型の合成
反応器に、プロパギルアミン(10.0kg,182mol)およびMTBE(154L)を加えた。Boc2O(41.3kg,190mol)をMTBE(61L)に溶解させることによってBoc2O溶液を調製し、これを、温度を23〜28℃に維持しつつ最低でも60分間にわたって上記プロパルギルアミン溶液に移した。GC解析によって≧98.0%の変換率が得られるまで、反応混合物を少なくとも1時間撹拌した。重硫酸ナトリウムの溶液(44Lの水中に5.6kgのNaHSO4)を、温度を20〜25℃に維持しつつ、最低でも15分間にわたって加え、20分間撹拌した。相を分離し、前述と同様に重硫酸ナトリウム溶液(44Lの水中に5.6kgのNaHSO4)で洗浄した。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(44Lの水中に4.0kg)および水(2×47L)で洗浄した。40℃の最高ジャケット温度を用いて、反応器に62kgが残るまで、有機相を濃縮した。温度を35〜40℃に維持しつつ、最低でも20分間にわたってヘプタン(186L)を加える。40℃の最高ジャケット温度を用いて、反応器に70kgが残るまで、混合物を濃縮した。混合物を、最低でも3時間にわたって0〜5℃に冷却し、0〜5℃において1時間撹拌した。混合物を濾過し、0〜5℃のヘプタンで洗浄した(2×15L)。湿ケーキを減圧下、25〜30℃で乾燥することにより、20.9kg(74%収率)の7を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 3.92 (d, J= Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.45 (s, 9H);C8H13NO2について計算される元素分析値:C,61.91;H,8.44;N,9.03;O,20.62.実測値:C,61.99;H,8.36;N,9.11;O,20.54.
工程2:tert−ブチル{3−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)フェニル]プロパ−2−イン−1−イル}カルバメート(8)
反応器に、3(15.0kg,38.4mol)、7(7.2kg,46.4mol)およびシクロヘキサン(230L)を加えた。懸濁液を、減圧−窒素サイクルを用いて各回少なくとも3分間にわたって3回脱気した。ジエチルアミン(8.6kg,119mol)を加え、反応混合物を28〜33℃に加熱した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.134kg,0.192mol)およびヨウ化銅(II)(0.037kg,0.192mol)を加え、HPLC解析によって≧99.0%の変換率が得られるまで、混合物を28〜33℃において少なくとも15時間撹拌した。水(68L)に続いてMTBE(92L)を加えた。反応混合物を45〜50℃に加熱し、最低でも30分間、すべての固体が完全に溶解するまで撹拌した。45〜50℃において相を分離し、有機相を45〜50℃の水(2×68L)で洗浄した。得られた有機相を濾過し、反応器を、45〜50℃のMTBE(32L)ですすいだ。次いで、そのすすぎ液を、濾液が入った第2の反応器にフィルター膜を介して移した。合わせた濾液を、45〜50℃のジャケット温度を用いて、反応器に225kgが残るまで、減圧下で濃縮した。混合物を35〜40℃に冷却し、種結晶のスラリー(500mLのシクロヘキサン中に10gの8)を加えた。反応混合物を35〜40℃において60分間撹拌し、45〜50℃のジャケット温度を用いて、反応器に144kgが残るまで、減圧下で濃縮した。混合物を、最低でも2時間にわたって18〜23℃に冷却し、18〜23℃においてさらに2時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、シクロヘキサン(2×53L)で洗浄した。湿ケーキを減圧下、40〜45℃で乾燥することにより、16.0kg(80%収率)の8を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.77 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.88 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS(ESI)m/z 318.4(M+H+−Boc,23%)、362.4(M+H+−t−ブチルカチオン,20%).
工程3:8−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5H−2−ベンゾアゼピン−5−オン(9)
トリフルオロ酢酸(158L)および水(8.3L)を反応器に加えた。ジクロロメタン(63L)中の8(37.8kg,90.5mol)の溶液を、第2の反応器を介して、温度を20〜30℃に維持しつつ、最低でも60分間にわたって、上記トリフルオロ酢酸溶液に加えた。8の溶液が入っていた反応器をジクロロメタン(19L)ですすぎ、温度を20〜30℃に維持しつつ、反応混合物に移した。混合物を30〜35℃に加熱し、HPLC解析によって≧98.0%の変換率が得られるまで、少なくとも19時間撹拌した。反応器に76〜79kgが残るまで、混合物を減圧下、35〜45℃で濃縮した。内部温度を20〜30℃に維持しつつ、ジクロロメタン(424L)を加えた。温度を20〜30℃に維持しつつ、最低でも30分間にわたって、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(64kg,495mol)を加えた。pHが<8.0である場合、pHが≧8.0になるまで、5LのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。HPLC解析によって≧99.0%の変換率が得られるまで、混合物を最低でも2時間にわたって20〜30℃において撹拌した。温度を20〜25℃に維持しつつ、水(378L)を加え、30分間撹拌した。相を分離し、有機相を10%w/wブライン溶液(340kgの水中に38kgのNaCl)で洗浄した。相を分離し、有機相を、最低でも30分間にわたって20〜25℃にて硫酸ナトリウム(5.4kg)で乾燥した。混合物を濾過し、その硫酸ナトリウム混合物が入っていた反応器をさらなるジクロロメタン(27L)ですすぎ、濾過した。合わせた濾液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(152kg,1276mol)を最低でも30分間にわたって、温度を20〜30℃に維持しつつ加えた。混合物を37〜42℃に温め、HPLC解析によって≧99.0%の変換率が得られるまで、最低でも20時間にわたって撹拌した。反応混合物を、反応器に234〜252kgが残るまで、40〜45℃のジャケット温度を用いて減圧下で濃縮した。MTBE(355L)を35〜40℃において加え、得られた混合物を、反応器に414〜432kgが残るまで、40〜45℃のジャケット温度を用いて減圧下で濃縮した。その懸濁液を、最低でも3時間にわたって20〜25℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、20〜25℃において、撹拌しつつ、MTBE(2×50L)に続いてアセトン(2×101L)で洗浄した。湿ケーキを減圧下、35〜45℃で乾燥することにより、28.0kg(83%収率)の9を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=6.96, 8.2 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.83 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (s, 6H); MS(ESI)m/z 373.2(M+H+,100%).
工程4:4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(式II)
反応器に、6(3.81kg,15.5mol)、炭酸カリウム(4.3kg,31.1mol)、9(5.27kg,14.1mol)およびメタノール(63L)を加えた。懸濁液を50〜55℃に温め、HPLC解析によって≧96.0%の変換率が得られるまで、最低でも24時間撹拌した。温度を50〜55℃に維持しつつ、メタノール(10L)および水(37L)を加えた。温度を50〜55℃に維持しつつ、7%w/wHCl(7.0kgの濃HClおよび24Lの水から調製されたもの)を用いて、混合物のpHを3.0〜4.0に調整した。懸濁液を、最低でも1時間にわたって20〜25℃に冷却し、少なくとも60分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、50〜55℃の水(2×26.3L)および20〜25℃のメタノール(2×10L)で洗浄した。湿ケーキを減圧下、45〜50℃で乾燥することにより、5.85kg(80%収率)の式(II)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.82 (s, 6H); MS(ESI)m/z MS(ESI)m/z 517.2(M−H+,45%).
工程5:
方法A:ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート多形2型
式(II)の化合物(130g,0.244mol)、無水エタノール(975mL,7.5体積)および水(715mL,5.5体積)を反応器に加え、69〜74℃に温めた。温度を69〜74℃に維持しつつ、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(260ML,2.0体積,0.260mol)を滴下した。反応混合物のpHを連続的にモニターし、pHが9.5〜10.5(好ましくは、9.8〜10)に達したら、滴下を停止した。混合物を、69〜74℃において少なくとも1時間撹拌し、pHが規定の範囲から低下した場合、9.5〜10.5のpHが得られるまで、追加の上記1.0M NaOH溶液を加えた。反応混合物を72〜77℃の内部温度に温めた。この溶液を濾過し、69〜77℃の内部温度を維持しつつ、別個の反応器に移した。予め69〜74℃に加熱しておいた無水エタノール(1690mL,13体積)を濾過し、反応混合物を69〜74℃の温度に維持しつつ、反応混合物に加えた。式(I)の化合物(1.30g)を加え、62〜67℃において少なくとも15分間撹拌し、次いで、反応混合物を69〜74℃に加熱した。種結晶が存在した。910mL(7体積)の溶媒が除去されるまで、得られた懸濁液を減圧下、60〜74℃において濃縮した。予め69〜74℃に加熱しておいた無水エタノール(910mL,7体積)を濾過し、反応混合物を69〜74℃の温度に維持しつつ、反応混合物に加えた。910mL(7体積)の溶媒が除去されるまで、得られた懸濁液を減圧下、60〜74℃において濃縮した。7体積の無水エタノールを加えた後に上記のように濃縮することを、少なくとも4回繰り返した。KF分析によって水の%w/wについて工程内コントロール(In Process Control)を得た。7体積の無水エタノールを加えた後、濃縮することを、≦15.0%w/wのKFに達するまで繰り返した。反応混合物を、最低でも2.5〜3時間にわたって20〜25℃に冷却し、20〜25℃において少なくとも1時間撹拌し、懸濁液を濾過した。無水エタノール(2×486.5mL,3.74体積)を用いて、撹拌しながら、固体を2回洗浄した。GC解析によって測定される残留エタノール含有量が、≦0.4%w/wとなるまで、湿ケーキを減圧下、40〜45℃で乾燥した。合計96.8g(71%収率)の式(I)の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.6, 1H), 7.79 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 15.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS(ESI)m/z 517.2(M−H+,45%).
方法B:ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート多形1型
エタノール(2.0L)中の式(II)の化合物(98.0g,190mmol)の撹拌懸濁液に、1.044M水酸化ナトリウム水溶液(199mL)を加えた。得られた均一な溶液を1時間撹拌し、その撹拌中に、濃密な沈殿物が形成された。生成物を濾集し、エタノール(0.5L)およびジエチルエーテル(1.0L)で洗浄した。得られた固体を減圧下、60〜70℃で4日間乾燥することにより、88.6g(86.8%)の式(I)の化合物を淡褐色固体(融点225℃(decomp))として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25−7.15 (m, 2H), 6.9 (br s, 2H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (br s, 3H); MS m/z 519(M+−Na+H,100%);C27H19ClFN4NaO40.33EtOH1.3H2Oについて計算されるCHN分析値:C,57.33;H,4.10;N,9.67.実測値:C,57.14;H,3.99;N,9.65.
方法C:非晶質ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート
1.0gのナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート2型を、65℃の350mLの水に溶解させた。この溶液を固体CO2/アセトンスラリー中で凍結させ、次いで、凍結乾燥した。非晶質で吸湿性のふわふわした固体を得た。
2.5mLのエタノールを、ねじぶた式のバイアル内の50mgの凍結乾燥された非晶質ナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート(減圧下、50℃で1時間、事前に乾燥しておいたもの)に加えた。このバイアルを、50℃で振盪および周囲温度で振盪を4時間ごとに交互に代えながら1週間振盪した。濾過により、4型を単離した。4型のXRPDデータは、図7および表3に示される。
3.0mLのメタノールを、ねじぶた式のバイアル内の100mgのナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート2型に加えた。このバイアルを、50℃で振盪および周囲温度で振盪を4時間ごとに交互に代えながら72時間振盪した。濾過により、6型を単離した。6型のXRPDデータは図8および表4に示され、DSCデータは図9に示され、TGAデータは図10に示され、GVSデータは図11に示される。
3.0mLのメタノールを、ねじぶた式のバイアル内の100mgのナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート2型に加えた。このバイアルを、50℃で振盪および周囲温度で振盪を4時間ごとに交互に代えながら72時間振盪した。得られたスラリーを濾過し、濾液を確保した。10mLの貧溶媒シクロヘキサンを加えたが、沈殿物は生じなかった。その溶液を蒸発させることにより、11型と24型との混合物を得た。11型のXRPDデータは図12および表5に示され、DSCデータは図13に示される。
10mLの90%エタノール/10%水の溶液を、ねじぶた式のバイアル内の100mgのナトリウム4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート2型に加えた。このバイアルを50℃に加熱し、2時間振盪した。得られたスラリーを50℃において濾過し、濾液を確保した。その濾液を4℃において17時間貯蔵したが、沈殿物は生じなかった。そのバイアルのふたを取って蒸発させることにより、12型を得た。12型のXRPDデータは図14および表6に示され、DSCデータは図15に示され、TGAデータは図16に示される。
200mgの4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸を、ねじぶた式のバイアル内の4mLのエタノール中で撹拌した。1.1mol当量の水酸化ナトリウム溶液(406μL,1.044M水溶液)を加えた。この固体が溶解した後、黄色の沈殿物が形成された。このサンプルは、4型と24型との混合物だった。この固体を10mLのエタノールおよび20mLのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、70℃で2日間、そして60℃でさらに3日間乾燥することにより、24型を得た。24型のXRPDデータは図17および表7に示され、DSCデータは図18に示され、TGAデータは図19に示される。
Claims (28)
- 13.27°、22.96°および25.89°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項1に記載の結晶形。
- 以下の特徴(III−i)〜(III−ii):
(III−i)表3に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;および
(III−ii)図7と実質的に類似の粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項1に記載の結晶形。 - 11.62°、16.01°、17.47°、21.23°、23.43°および29.38°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項4に記載の結晶形。
- 16.01°、17.47°、21.23°および23.43°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項4に記載の結晶形。
- 以下の特徴(IV−i)〜(IV−v):
(IV−i)表4に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(IV−ii)図8と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(IV−iii)図9と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;
(IV−vi)図10と実質的に類似の熱重量分析(TGA);および
(IV−iv)図11と実質的に類似の重量測定による蒸気収着(GVS)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項4に記載の結晶形。 - 13.03°、15.72°、25.66°、26.21°および27.08°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項8に記載の結晶形。
- 13.03°、26.21°および27.08°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項8に記載の結晶形。
- 以下の特徴(V−i)〜(V−iii):
(V−i)表5に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(V−ii)図12と実質的に類似の粉末X線回折パターン;および
(V−iii)図13と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項8に記載の結晶形。 - 12.72°、13.46°、21.26°、21.89°、25.57°および29.50°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項12に記載の結晶形。
- 12.72°、21.26°、21.89°および25.57°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項12に記載の結晶形。
- 以下の特徴(VI−i)〜(VI−iv):
(VI−i)表6に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(VI−ii)図14と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(VI−iii)図15と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(VI−iv)図16と実質的に類似の熱重量分析(TGA)
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項12に記載の結晶形。 - 10.93°、15.67°、19.76°、22.05°、22.90°、23.38°、23.84°および26.91°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項16に記載の結晶形。
- 10.93°、15.67°、22.90°、23.84°および26.91°という2θ角度の少なくとも1つの粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項16に記載の結晶形。
- 以下の特徴(VII−i)〜(VII−iv):
(VII−i)表7に示される粉末X線回折ピークのうちの少なくとも1つ;
(VII−ii)図17と実質的に類似の粉末X線回折パターン;
(VII−iii)図18と実質的に類似の示差走査熱量測定(DSC)プロファイル;および
(VII−iv)図19と実質的に類似の熱重量分析(TGA)プロファイル
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項16に記載の結晶形。 - 請求項1〜19に記載の結晶形のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む、固体の薬学的組成物。
- 癌の処置を必要とする患者において該癌を処置する際に使用するための、請求項1〜19のいずれかに記載の結晶形。
- 前記癌が、NHL、AML、MDS、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項21に記載の結晶形。
- 活性成分として請求項1〜19のいずれかに記載の結晶形と、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む、癌の処置を必要とする患者において該癌を処置するための固体の薬学的組成物。
- 前記癌が、NHL、AML、MDS、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項23に記載の固体の薬学的組成物。
- 癌を処置するための薬学的組成物を調製するための、請求項1〜19に記載の結晶形のうちの少なくとも1つの使用。
- 前記薬学的組成物が、液体の剤形である、請求項25に記載の使用。
- 前記癌が、NHL、AML、MDS、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
- 癌の処置を必要とする患者において該癌を処置するための、有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の結晶形の使用。
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