CN101123957B - 双氯芬酸及其药学上可接受盐的注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了单剂量少于2ml的双氯芬酸水溶性盐的注射剂，该注射剂可明显减轻注射位点的疼痛，且除臀肌及缓慢静脉给药外，还可经三角肌注射给药。更确切地说，在约1ml不使用表面活性剂的注射溶液中包含75—100mg双氯芬酸水溶性盐，且没有明显增加注射液的粘度。该制剂pH调整为6—10，在由水、一种或多种共溶剂/加溶剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲液、碱和稳定剂组成的介质中，双氯芬酸盐含量多达100mg。
Description
技术领域
本发明涉及双氯芬酸盐的高浓度注射剂，除臀肌及缓慢静脉内途径给药外，该注射剂还可经三角肌注射给药。
背景技术
双氯芬酸最普通的用法，是将其钠盐或钾盐用于缓解疼痛或者炎症，如肌肉骨骼和关节的紊乱，包括类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎。双氯芬酸盐对关节周围紊乱同样有用，如肾绞痛、急性痛风、外科手术后的痛经。有些国家还将它用于发烧的治疗。
英国国家处方集推荐肌肉注射时注射臀肌。同样，Martindale大药典中也推荐臀肌注射。其它受推荐的给药途径为静脉输注。
一种典型的非消化道给药方式，是将双氯芬酸钠/钾盐悬浮或溶解于无毒的水性或油性液体介质中。
双氯芬酸注射剂必须深部肌内给药，由于注射会引起注射位点的疼痛，因此一般采用臀肌给药而避免三角肌(上臂)给药。
注射位点的疼痛是由于注射剂的体积相对较大(3ml)，且注射液中含有丙二醇的体积也相对较高，而丙二醇是一个已知的非消化道给药的刺激物。如Applied Nursing Research，Vol.16，No.2，August，2002所记载，从已发表的研究报告中得出的经验数据显示，常设咨询专家组的推荐及普遍公认的科学界主要人物总结认为，只有小体积的药物(2ml或更少)可用于三角肌给药。事实上，据Nursing，Jan1997，页62-63记载，三角肌的推荐用量只有1ml或更少。
另一方面，肌肉注射体积在2ml—5ml时，就必须经臀肌给药(AppliedNursing Research，Vol.16，No.2，August，2002)。这是因为，与三角肌相比，臀肌更大，因此可以适应相对大的注射体积(3-5ml)。再一方面，如果象这样相对大的体积注射进了肌块相对较少的三角肌，注射液就会引起肌纤维的过度拉伸，从而损坏局部肌肉组织，最终引起患者的疼痛和不适。(Svendsen and Blom，Arch.Toxicol，Suppl.7，1984)
此外，双氯芬酸注射剂含有相对高(18—40％)的丙二醇，这是一个已知的刺激物。在第28版大药典，赋形剂卷中更进一步报道了2％的丙二醇水溶液与血清等渗，可在45分钟内百分之百地引起红血球溶解。(Martindale，the Extrapharmacopoea 28thEdition)
配方设计师曾尝试将丙二醇从配方中去除，以使注射位点的疼痛降低到最低程度。但是，引起注射位点疼痛的原因，除了丙二醇的用量外，还必须考虑到注射液的总体积。如前所述，注射液的体积引起肌纤维的拉伸，体积越大，对局部肌肉组织的损害越大，最终引起注射位点的疼痛与不适。
专利号3558690的美国专利揭示了一种注射剂，包括浓度为0.5—5％取代苯乙酸衍生物(双氯芬酸就属于这类化合物)的水溶性盐。
市场上常用的双氯芬酸注射剂为单剂量安瓿瓶装，3ml水溶液中含有75mg双氯芬酸钠(2.5％)。市场上还有一种多剂量瓶装(30ml)，在30ml溶液(十份剂量)中含有750mg双氯芬酸钠。
PCT申请号WO9603121A1的专利描述了一种消炎、镇痛、解热的胃肠外制剂，包括：双氯芬酸、双氯芬酸盐、或前两者、一种表面活性剂、辅助表面活性剂、水，pH3—10，可选的含有一种油性成分，该注射剂可维持血浆中双氯芬酸的治疗水平，同时不会引起注射位点的疼痛。
美国专利5,554,650揭示了一种消炎、镇痛、解热的胃肠外制剂，可维持血浆中双氯芬酸的治疗水平，注射剂含有：双氯芬酸、双氯芬酸盐、或前两者、一种表面活性剂、辅助表面活性剂、水，pH3—10，可选的含有一种油性成分。文中称某些制剂不会引起注射位点的疼痛，是由于他们去除了丙二醇，并替代性地使用了表面活性剂和辅助表面活性剂，或将表面活性剂和辅助表面活性剂加油后用于溶解双氯芬酸。
申请号为0658347 A3的欧洲专利描述了一种配制注射用药物或兽药的方法，该组合物含有双氯芬酸或其盐和2—羟丙基-β-环糊精，或者含双氯芬酸或其盐和2—羟丙基-β-环糊精的包合配合物。该配方去除了丙二醇，并将2—羟丙基-β-环糊精用于辅助溶解。
本发明的目的是提供一种双氯芬酸水溶性盐的浓缩液，并将注射总体积减少至1ml，从而使注射位点的疼痛降到最低。此外，更小的体积也适于三角肌注射给药。
当加入了75—100mg双氯芬酸水溶性盐，且注射液体积从3ml减少到1ml时，注射液的粘度就会升高，由此会妨碍注射给药时的流畅度。因此使用共溶剂/加溶剂和水来配置双氯芬酸水溶性盐注射剂就显得十分明智且重要，这样就可以在不实质上增加粘度的基础上将含75mg-100mg的双氯芬酸水溶性盐的溶液浓缩至1ml。此外，理想的是在注射剂中加少量的共溶剂/加溶剂以使它们的副作用减少到最低。
发明内容
本发明的主要目的是提供双氯芬酸水溶性盐的注射剂，该注射剂可明显减少注射位点的疼痛，并且除了经臀肌和缓慢静脉给药外，还可经三角肌给药。
本发明的另一个目的是提供单剂量少于2ml的注射剂。
本发明的再一个目的是提供一种注射剂，该注射剂约1ml含75—100mg双氯芬酸水溶性盐。
本发明还有一个目的是提供一种注射剂，该注射剂在仅1ml中含75—100mg完全治疗学剂量的双氯芬酸水溶性盐，且没有明显提高注射液的粘度。
本发明的再一个目的是提供一种双氯芬酸水溶性盐的注射剂，注射剂不含表面活性剂，并且优选地，注射剂含有最少量的共溶剂以避免任何可能的副作用。
因此，根据本发明，制剂的酸碱度被调整为pH6—10，制剂在由水、一种或多种共溶剂/加溶剂，抗氧化剂、防腐剂、缓冲液、碱和稳定剂组成的介质中含有达100mg的双氯芬酸盐。
具体实施方式
我们惊奇地发现，将共溶剂/加溶剂，如约4％—85％(体积比，v/v)的一元醇或约27％—90％(v/v)的多元醇或约18％—90％(v/v)的四氢糠丙二醇(tetrahydrofurfuryl propylene glycol)，即四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)与水组成主溶剂后，就可制备约1ml注射液中含75～100mg双氯芬酸水溶性盐的注射剂；或者，可选的，两种或两种以上的这些共溶剂/加溶剂组合使用，浓度上限为约80％(v/v)的一元醇和/或约85％(v/v)的多元醇和/或约85％(v/v)的四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠丙二醇)与水组成主溶剂，就可制备约1ml注射液中含75～100mg双氯芬酸水溶性盐的注射剂，这样可降低单个化合物的浓度。
一种注射剂如下制备：
在惰性环境中，将双氯芬酸钠悬浮于含有需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和所说的一元醇和/或多元醇的混合液中，接着加入注射用无菌水，搅拌，而后加入一种缓冲液和抗氧化剂，用碱调节到pH8—9，溶液进一步用注射用无菌水稀释，达到所需的1ml溶液含75mg双氯芬酸钠的浓度，用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌，分装1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体。或者，成品注射液分装入5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。
活性药物组分除了双氯芬酸的碱金属盐外，还可使用双氯芬酸的二乙胺盐及类似的盐。
一元醇选自苯甲醇、乙醇及类似物，多元醇选自丙二醇、及类似物包括分子量300—600道尔顿的聚乙二醇，甘油、1，3—丁二醇。优选的聚乙二醇包括聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。其它可用的共溶剂或加溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠丙二醇)。
所用双氯芬酸水溶性盐的浓度范围为7.5％—10％(重量体积比，w/v)。
当一元醇如苯甲醇用做唯一的共溶剂/加溶剂时，其总的用量范围为约4％—25％(v/v)。而当它与其它共溶剂一起作为共溶剂/加溶剂时，苯甲醇的浓度上限为约10％(v/v)，优选的，浓度减至约4％(v/v)。
当多元醇如丙二醇用做唯一的共溶剂/加溶剂时，其总的用量范围为约42％—90％(v/v)。而当它与其它共溶剂一起作为共溶剂/加溶剂时，浓度上限为约85％(v/v)。
当聚乙二醇如聚乙二醇400用做唯一的共溶剂/加溶剂时，其用量范围为约27％—90％(v/v)。而当它与其它共溶剂一起作为共溶剂/加溶剂时，用量上限为约85％(v/v)。
当四氢糠丙二醇(四氢呋喃聚乙二醇醚)用做唯一的共溶剂/加溶剂时，其用量范围为约18％—90％(v/v)。而当它与其它共溶剂一起作为共溶剂/加溶剂时，用量上限为约85％(v/v)。
抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及类似物，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾及类似物，缓冲系统选自磷酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液及类似物。
现在，用几个非限制性的实施例来描述本发明。
具体实施例
实施例1
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％，四氢呋喃聚乙二醇醚约25％(v/v)，苯甲醇约3％(v/v)，在惰性气体环境下制备，将双氯芬酸钠悬浮于含有需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和苯甲醇的混合液中，不断搅拌加入注射用无菌水，而后加入磷酸盐缓冲液和亚硫酸氢钠，用氢氧化钠调节到pH8—9。溶液用注射用无菌水稀释至所需的浓度，即1ml溶液含75mg双氯芬酸钠，整个过程在惰性气体环境下进行。成分的添加次序任意。获得的溶液用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌，分装1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体。成品注射液分装入5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为2.64CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.25ml四氢呋喃聚乙二醇醚和0.03ml苯甲醇，合计每注射剂量0.28ml。与之相比，常规3ml双氯芬酸注射剂含75mg双氯芬酸钠、18—40％丙二醇，其粘度为2.1—5.5CPS，且每注射剂量含共溶剂丙二醇0.54ml-1.4ml。
实施例2
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％(w/v)，约含丙二醇1％(v/v)，四氢呋喃聚乙二醇醚22％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为2.23CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.01ml丙二醇和0.22ml四氢呋喃聚乙二醇醚，合计每注射剂量0.23ml。
实施例3
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠10％(w/v)，约含四氢呋喃聚乙二醇醚5％(v/v)，苯甲醇4％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为2.95CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.25ml四氢呋喃聚乙二醇醚和0.04ml苯甲醇，合计每注射剂量0.29ml。
实施例4
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％(w/v)，约含四氢呋喃聚乙二醇醚13％(v/v)，苯甲醇4％(v/v)，用实施例1所述方法制备。获得最终剂型。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为1.69CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.13ml四氢呋喃聚乙二醇醚和0.04ml苯甲醇，合计每注射剂量0.17ml。
实施例5
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钾7.88％(w/v)，约含苯甲醇4％(v/v)，四氢呋喃聚乙二醇醚13％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为1.72CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.04ml苯甲醇和0.13ml四氢呋喃聚乙二醇醚，合计每注射剂量0.17ml。
实施例6
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸二乙胺8.7％(w/v)，约含苯甲醇4％(v/v)，四氢呋喃聚乙二醇醚5％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为1.57CPS。共溶剂/加溶剂的量为0.04ml苯甲醇和0.05ml四氢呋喃聚乙二醇醚，合计每注射剂量0.09ml。
实施例7
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸二乙胺8.7％(w/v)、约含苯甲醇4％(v/v)、四氢呋喃聚乙二醇醚2％(v/v)，1％丙二醇，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为1.59CPS。共溶剂/加溶剂的总量为0.04ml苯甲醇、0.02ml四氢呋喃聚乙二醇醚和0.01ml丙二醇，合计每注射剂量0.07ml。
实施例8
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％(w/v)，约含四氢呋喃聚乙二醇醚35％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为-3.99CPS。共溶剂/加溶剂的总量为每注射剂量0.35ml。考虑到注射液浓度为常用浓度的3倍，做了亚急性毒性试验来确认该注射液没有毒性。
实施例9
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％(w/v)，约含丙二醇45％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为4.38CPS。共溶剂/加溶剂的总量为每注射剂量0.45ml。
实施例10
一种胃肠外制剂，含双氯芬酸钠7.5％(w/v)，约含聚乙二醇40033％(v/v)，用实施例1所述方法制备。用Oswald U Tube粘度计测得该剂量的粘度为4.69CPS。共溶剂/加溶剂的总量为每注射剂量0.35ml。
考虑到注射液浓度为常用浓度的3倍，做了亚急性毒性试验来确认该注射液没有毒性。
双氯芬酸钠75mg/ml注射剂的亚急性毒性试验历时4周，每周观察1次，在The L.M.College of Pharmacy，Department of Pharmacology，Ahmedabad，India进行。试验采用实施例4制备的制剂。选择16只健康白兔(8雄8雌)和48只健康Wistar大鼠(24雄24雌)用于试验。所有动物在装有空调的动物房独笼饲养，提供标准的光照、湿度、食物和水。
试验建了四组4x2(每组6只大鼠)和4x2(每组2只兔子)。
组1 有6只雄大鼠和6只雌大鼠，生理盐水静脉内给药0.1ml/100g体重，还有6只雄兔和6只雌兔则按0.1ml/kg体重给药。
组2 由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔组成，75mg/ml双氯芬酸钠给药，给药剂量相当于人静脉内治疗剂量即1.0mg/kg体重。
组3 由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔组成，75mg/ml双氯芬酸钠给药，给药剂量相当于人静脉内治疗剂量即5.0mg/kg体重。
组4 由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔组成，75mg/ml双氯芬酸钠给药，给药剂量相当于人静脉内治疗剂量即10.0mg/kg体重。
每周监测体重、食物消耗、摄水，包括常规检查和生化检验如全血计数、血清胆固醇、血糖、SGOT & SGPT、血清尿素和血清肌酐。
四个试验组与对照组相比，生长或最终体重增长均无显著性差异(图1、2)。食物摄取充足表明在食欲上无变化(图3、4)。试验组与对照组相比，摄水也无显著性差异(图5、6)。动物行为正常，且无明显兴奋或抑郁的表现。
试验组与对照组相比，大鼠和兔子的血糖、血清胆固醇、血清GOT.、血清GPT或血清尿素水平均未发现显著变化。除10mg/kg剂量组的大鼠外，其余均无血清肌酐变化。该剂量也未引起兔子肌酐水平的任何显著变化。除了从5mg/kg和10mg/kg双氯芬酸钠剂量组的兔子获得的肝脏发生退行性变化外，所有器官的组织病理学试验以及肝、肾、肺和心脏的显微镜检试验均未发现任何显著变化。双氯芬酸本身引起肝脏的变化已有报道(Helfgott et al.1990.JAMA，264：20；Roque et al.1999.Pharmacol.Experimental Thera，288：65-72.)。动物试验中，制剂中所用的佐剂未产生任何毒性作用。
试验表明，与阴性对照相比，双氯芬酸钠注射治疗没有异常毒性。
Claims (7)
1.一种双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，1ml注射液中含有75-100mg双氯芬酸水溶性盐，可经三角肌、臀肌及缓慢静脉内途径给药，该注射剂含有：共溶剂/加溶剂，即体积比4％-25％的一元醇、或体积比27％-45％的丙二醇、或体积比27％-33％的聚乙二醇400、或体积比18％-35％的四氢糠丙二醇(四氢呋喃聚乙二醇醚)与水组成主溶剂；
或者，可选地，
两种或两种以上的这些共溶剂/加溶剂的组合，即体积比上限为4％的一元醇和/或体积比上限为1％的丙二醇和/或体积比上限为25％的四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠丙二醇)与水组成主溶剂，
其中，最终注射液粘度范围为1.57-4.69CPS，pH值维持在8-9，所述一元醇选自苯甲醇。
2.一种双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，1ml注射液中含75-100mg双氯芬酸水溶性盐，按下列方法制得：在惰性环境中，将双氯芬酸水溶性盐悬浮于含有体积比上限为25％的四氢呋喃聚乙二醇醚和体积比上限为4％的苯甲醇和/或体积比上限为1％的丙二醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75-100mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。
3.如权利要求1或2所述的双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中，所述双氯芬酸盐为碱金属盐或二乙胺盐。
4.如权利要求1或2所述的双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中双氯芬酸钠7.5％，四氢呋喃聚乙二醇醚体积比为13％，苯甲醇体积比为4％，在惰性环境中，将双氯芬酸钠悬浮于含有需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和一元醇和/或多元醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。
5.如权利要求4所述双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中双氯芬酸钠7.5％，四氢呋喃聚乙二醇醚体积比为13％，苯甲醇体积比为4％，在惰性环境下，可以任何顺序添加并混合。
6.一种制备如权利要求1-5中所述任一双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂的方法：在惰性环境中，将双氯芬酸水溶性盐悬浮于需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和苯甲醇和/或多元醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75-100mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。
8.如权利要求6所述制备如权利要求1所述双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂的方法，其中，抗氧化剂选自亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠，碱选自氢氧化钠及氢氧化钾，缓冲系统选自磷酸盐缓冲液及碳酸氢盐缓冲液。
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