MXPA01001490A - Acido acetilsalicilico entregado transdermalmente. - Google Patents

Abstract

Se da a conocer una formulacion de aspirina, adecuada para su entrega transdermal, que tiene una aspirina en polvo disuelta en concentraciones relativamente altas, en una solucion compuesta de un solvente aceptable farmaceuticamente y una amina organica. El solvente primario es preferiblemente un compuesto de hidroxi organico, que tiene buenas caracteristicas de propulsion transdermal. La solucion de aspirina resultante no irrita la piel y exhibe buena estabilidad a traves de su vida util de un parche de entrega transdermal. Tambien se describe un parche, adecuado para entregar la solucion de aspirina a la piel de un paciente.

Description

"ACIDO ACETILSAL1C1L1CO ENTREGADO TRANSDERMALMENTE' CAMPO YANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta solicitud es una continuación parcial de un solicitud previa del solicitante, también pendiente, No. d Serie 08/988,651, presentada el 11 de diciembre de 1997, l cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La presente invención se refiere, en general, composiciones de aspirina y, en particular, a una nueva útil composición de aspirina y a un dispositivo el cual e capaz de administrar efectivamente la aspirina en form transdermal a un mamífero, en un período de días, para fine terapéuticos efectivos, y a un método para obtener administrar la composición. La aspirina es la droga más usada comúnmente en e mundo. Tiene un gr~n número de usos importantes en l medicina: es un valioso analgésico, antipirético y previen ataques y apopléticos. Sin embargo, muchos ataques a corazón y apopléticos ocurren durante la noche, cuando la medicinas ingeridas oralmente son menos efectivas, debido que los niveles del suero en sangre son típicamente mínimos. La aspirina es también uno de los agentes anti-inflamatorio más potentes, y es la droga de selección y de soport principal de la terapia de la artritis. Estimula el sistema inmunológico,= reduce las infecciones oportunísticas y es potencialmente útil como un auxiliar en el tratamiento del cáncer, SIDA y otros desórdenes inmunológicos. Muestra resultados prometedores en la Enfermedad de Alzheimer; se usa en la fiebre reumática, gota y cataratas; suministra alivio del dolor de la tendinitis, dolores de cabeza, dolores de espalda, tensiones musculares y otras lesiones. Tiene un efecto analgésico específico en dolores de cabeza de migraña, una condición en la cual el acetoaminofen y el ibuprofen no muestran actividad. Ninguna otra droga, en la historia de la medicina, ha exhibido tal conjunto de propiedades terapéuticas de múltiples facetas. A pesar de todas estas aplicaciones medicinales importantes, la aspirina es conocida principalmente por sus propiedades analgésicas. Sin embargo, su intervalo de aplicación es grandemente reducido, en virtud del hecho que la aspirina es substancialmente insoluble tanto en agua (sol.: 0.3%) como el glicerol (sol.: 0.3%). La aspirina exhibe mejor solubilidad tanto en alcohol como en acetona (sol.:~20%), pero estos solventes son demasiado volátiles para su uso en aplicaciones transdermales, entre otras características . Una desventaja más de la solubilidad baja de la aspirina, es que millones de consumidores de drogas tienen problemas con la ingestión y necesitan la medición transdermal o líquida. Por algunas estimaciones se muestra que el 20% de todos los adultos son afectados, que incluyen aquéllos que sufren de artritis, Parkinsonismo, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehring y otros. Es significante que el 30% del producto popular de acetaminofen, el TYLENOL (una marca comercial) ha sido en forma de cápsulas para facilitar la ingestión (las cápsulas fueron finalmente reemplazadas por tabletas recubiertas por gelatina, en respuesta a la necesidad de una forma de dosis resistente a violaciones . ) . Debido a estas desventajas, la aspirina no es usada ampliamente como un agente anti-inflamatorio, aunque es actualmente el soporte principal y la droga de selección en la artritis - una enfermedad causada directamente por la inflamación. En lugar de ello, su uso en la artritis es limitada principalmente para aliviar el dolor, para lo cual es suficiente una dosis baja de 325 a 500 mg. Para ser un agente anti-inflamatorio efectivo, las dosis requeridas diarias de la aspirina son de 5,000 mg y más. Tales dosis diarias son posibles debido a que la toxicidad de la aspirina es baja. (Por ejemplo, la DL50 de la aspirina es de alrededor de 1.75 g/kg de peso corpóreo.) Sin embargo, a tales niveles anti-inflamatorios efectivos, grandes cantidades de partículas de aspirina sin disolver se adhieren a la mucosa gastrointestinal, agravando grandemente la irritación y los efectos secundarios en los intestinos. Muchos de los problemas anteriores, presentados por la ingestión oral de la aspirina, pueden ser aliviados entregando la aspirina a un paciente a través de la piel. Tal administración puede suministrar una manera confortable y conveniente del suministro del medicamento. Usando la piel como el portal para la entrega de la droga, no sólo se resuelven muchos de los problemas, antes mencionados, sino también se suministran ventajas únicas. Por ejemplo, la entrega transdermal permite el control estrecho sobre el régimen de la entrega de la droga. Con la entrega transdermal, se evitan los factores que intervienen asociados con la ingestión oral, tal como la absorción no predecible en el tracto gastrointestinal, la acidez fluctuante y el contenido de alimentos. Además, una droga de entrega transdermal no sufre del metabolismo inicial por el hígado . La aspirina administrada a la piel pasa dentro de la sangre a través de la piel y es llevada al sitio de la función medicinal efectiva. Este tipo de administración, conocido como administración percutánea, es a menudo difícil de lograr, puesto que la función de la piel y su capa de queratina (la capa más externa) actúan como una pared protectora contra la permeación de substancias dentro del cuerpo. Por esta razón, es necesario un dispositivo tanto para controlar como para permitir la permeabilidad de la aspirina a través de la capa de queratina de la piel y aumentar la absorción percutánea de la aspirina. Muchos intentos en producir una aspirina entregada transdermalmente se encuentran bien documentados, tal como en las patentes de E.U.A., Nos. 3,551,554, 4,537,776, 4,654,209, 4,789,667, 4,867,970, 4,900,554, 4,940,587, 4,948,588, 5,023,081, 5,234,957 y 5,240,917. Ninguna de las composiciones sugeridas en estas patentes ha tenido un éxito completo, ya que un número de factores técnicos y químicos impiden el desarrollo de un trabajo de la aspirina transdermal y ningún producto comercial conocido, que tenga la efectividad farmacéutica adecuada ha sido el resultado e estos intentos. En intentos anteriores, la simple aplicación tópica de drogas analgésicas, seguido por la absorción a través de la piel intacta, muy a menudo se ha encontrado no es efectiva, a veces debido a que el régimen de absorción o penetración a través de la piel es demasiado lento para ser efectivo y debido al tamaño molecular grande de los analgésicos. Entre los factores que contribuyen con la falla de las composiciones anteriores, está la pobre solubilidad en los solventes conocidos, como se discutió antes. Con el fin de suministrar una dosis efectiva de la aspirina, el solvente usado debe permitir altas concentraciones de la aspirina en solución. Asimismo, el solvente usado debe también cumplir con el requisito de ser farmacéuticamente aceptable y no tóxico a los seres humanos. La aspirina, como un sólido sin disolver, puede también ser irritante a la piel. Para ser de valor, un solvente aceptable debe disolver adecuadamente la aspirina que se va a colocar en solución para impedir la irritación del contacto con la aspirina no disuelta. El propilen-glicol es bien conocido para su uso con medicinas transdermales, debido a su capacidad de aumentar la penetración de la piel por la medicina que se administra. La aspirina es soluble en el propilen-glicol en alrededor del 10% en peso. Sin embargo, esta concentración está aún debajo del nivel que es completamente útil para la aplicación práctica. Con el fin de propulsar una droga u otra sustancia a través de la piel, una diferencia en la presión osmótica se debe establecer a través de la barrera de la piel, es decir, entre la superficie de la piel de epidermis y la región dérmica inmediatamente debajo y en verdad toda la estructura de la piel. La penetrabilidad de la piel es proporcional a la concentración de la sustancia transportada (aquí, la aspirina) , de acuerdo con la Ley de Fuch. La concentración de la sustancia transportada es también importante con respecto al tamaño del dispositivo empleado para la aplicación transdermal requerida para entregar una dosis efectiva al usuario. Por ejemplo, cuando se usa la aspirina para prevenir ataques al corazón, una dosis, generalmente aceptada, es de 81 mg/día. Si se desea entregar esta dosis diariamente sobre un período de dos semanas, desde un parche transdermal sencillo, aproximadamente 1100 mg de aspirina deben ser disueltos en un solvente. Si se va a usar el propilen-glicol con base en sus características preferidas y su solubilidad de aspirina del 10%, alrededor de 11 ml de solvente se requieren. Esta cantidad de solvente requerirá un parche inconvenientemente grande . Otro factor por considerar en el desarrollo de una composición de aspirina entregada transdermalmente, es la estabilidad de la composición con el tiempo. Muchas soluciones de aspirina son inherentemente inestables y se desdoblan rápidamente en los ácidos salicílico y acético y compuestos relacionados. Esta inestabilidad ha impedido que muchas formas líquidas de aspirina se produzcan en forma comercial, igualmente. Hablando en general, se considera que cualquier solvente que tenga suficiente polaridad para disolver la aspirina a una concentración suficientemente útil para el empleo normal es también un solvente que conduce a un nivel inaceptable de descomposición de la aspirina. Se cree que una composición de aspirina debe ser relativamente estable durante alrededor de 10 a 15 días, para ser de cualquier uso práctico en un sistema de entrega transdermal . Por lo tanto, en el estado actual de la técnica permanece aún la necesidad de una forma de aspirina, que se pueda entregar transdermalmente, como en un parche de tamaño adecuado aplicado a la piel, para la introducción de una solución que contenga aspirina, substancialmente exenta de partículas de aspirina sin disolver, al igual que de solventes tóxicos, que pueden causar efectos secundarios inaceptables .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención suministrar una composición de aspirina, adaptada y adecuada para la entrega transdermal en un período prolongado de tiempo, en que esta composición de aspirina es soluble, en forma aceptable, en los solventes adecuados farmacéuticamente, en concentraciones adecuadamente altas, para así ayudar en impulsar la composición a través de la piel, mientras evita la irritación inaceptable de la piel, y que resulte en una composición de aspirina que exhiba una estabilidad aceptable por un mínimo de alrededor de 10 días.

Es un objeto más de la invención suministrar u dispositivo adecuado o parche para entregar transdermalment la composición de aspirina. Otro objeto de la invención es suministrar u método para la preparación de la composición de aspirin para la aplicación transdermal de dicha composición d aspirina. Según se usa aquí, el término de "aspirina" se us para simplicidad para referirse a la entidad molecula orgánica, generalmente conocida como acetil-salicilato, cuando está presente como el ácido acetil-salicílic (aspirina) o como la sal de sodio (u otro metal alcalino) del ácido acetil-salicílico o, más particularmente, como un sal de amina del ácido acetil-salicílico. Por lo tanto, la presente invención suministra un composición de aspirina, una amina orgánica y un solvent aceptable farmacéuticamente, en que la concentración de l aspirina en el solvente es al menos de aproximadamente e 40%. Un parche de entrega transdermal es también provisto para así contener los componentes separados de (a) l aspirina y (b) una amina orgánica, en combinación con u solvente primario, hasta que se combinen a cuando menos u grado efectivo en el punto y tiempo de uso. La composició disuelta resultante tiene una estabilidad aceptable como al soluto de la aspirina, por al menos un período entre 10 y 16 días. Especialmente, aminas orgánicas adecuadas incluyen las etanolamina, mientras el propilen-glicol es provisto convenientemente como el solvente primario. Las varias características de novedad, que tiene la invención, se señalan con particularidad en las reivindicaciones anexas, las cuales forman parte de esta descripción. Para un mejor entendimiento de la invención, sus ventajas de operación y los objetos específicos logrados por su uso, se hace referencia también al dibujo acompañante y a la materia descriptiva en la cual se ilustra una modalidad preferida de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO El dibujo acompañante muestra una representación esquemática de una forma de un parche transdermal, adecuado para almacenar y entregar la composición de^ la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En la composición de la invención, la aspirina disuelta está presente en una concentración relativamente alta en solución de una amina orgánica y un solvente aceptable farmacéuticamente. Mientras no se desea estar ligado por cualquier teoría, conforme a la manera precisa en la cual esta invención es efectiva, se cree que la amina orgánica opera para formar una sal de amina soluble en forma deseada y adecuada del ácido acetil-salicílico en e solvente polar, para así permitir una disolució razonablemente rápida de la aspirina, a una concentració relativamente alta y eficaz, como una manera práctica. Por supuesto, es conveniente que la aspirina est presente en una forma adecuadamente triturada, tanto como e tamaño de partículas como con la distribución de este tamañ de partículas. Tamaños de partículas de malla adecuados, incluyen la malla de 325, disponible comúnmente, y se cre varían de aproximadamente una malla del 80 a una malla d 600, etc. El régimen de disolución es grandemente un función del tamaño de partículas o, inversamente, el áre superficial específica, de modo que cuanto más pequeño se la partícula, más rápida será la disolución probablemente. Sin embargo, esto puede también ser afectado por l presencia de aditivos de agentes aceptable farmacéuticamente, que, en tanto no son esenciales en l operabilidad, también se consideran en la práctica de est invención. En la práctica de esta invención, el solvent primario, aceptable farmacéuticamen.te es, en general, u compuesto de alquilo inferior, que tiene usualmente al menos dos grupos de hidroxilo. Tales especies incluyen el propilen-glicol, glicerina y el dietilen-glicol . Si embargo, la invención también considera específicamente mezclas de tales compuestos de hidroxi-alquilo. Por ejemplo, una mezcla de glicerina e isopropanol es un solvente primario útil, aceptable farmacéuticamente, y suministra la alta concentración deseada de la aspirina disuelta. Frecuentemente, una solución completamente viscosa inicial en el solvente primario, en la adición de tal segundo compuesto de alquil-hidroxilo, conduce a una solución menos viscosas con claridad completa. Tal que los compuestos adicionales de alquil-hidroxilo puedan incluir el etanol, isopropanol, isooctanol, etc. El factor material en las mezclas de formulación de los componentes del solvente primario es que ellos son completamente miscibles entre sí, al menos hasta un 50% en volumen de la mezcla. Como la amina orgánica, es generalmente conveniente que este componente sea seleccionado por su miscibilidad o solubilidad aceptables, si es un sólido, a temperaturas ambientes, en el solvente primario seleccionado. Tales especies tienen preferiblemente al menos dos substituyentes de naturaleza de la amina o hidroxilo e incluyen generalmente alquilaminas inferiores, diaminas e hidroxiaminas . Los compuestos que tienen de 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono son generalmente adecuados y pueden ser empleados. Como con el componente del solvente primario, más de una de las entidades de amina orgánica pueden también ser usadas en combinación con el solvente primario, que incluye mezclas de tales componentes de solvente. Especies adecuadas de aminas orgánicas de alquilos inferiores incluyen las diaminas, tal como las etilendiamina, propilen-diamina e hidroxiaminas substituidas en el grupo hidroxilo, tal como la etanolamina, dietanolamina, Trietanolamina, etc. Por supuesto, los componentes de la solución de aspirina resultante deben también ser farmacéuticamente adecuadas y, en general, exentas de tales características que, por ejemplo, pudieran conducir a irritación de la piel. El dimetil-sulfóxido puede, por ejemplo, también ser usado en una composición, de acuerdo con esta invención, pero éste es un compuesto que, mientras es farmacéuticamente aceptable, puede también causar irritación a la piel de al menos algunos pacientes. Es también generalmente útil seleccionar los componentes de la combinación de solventes resultante, de manera que sólo baja volatilidad sea exhibida en el dispositivo final del parche transdermal. Se suministra el siguiente ejemplo como una ilustración de una modalidad de la invención, pero esta invención no debe interpretarse limitada al mismo.

Ejemplo 1 Primero, la Trietanolamina se mezcló con el propilenglicol, para producir una solución que tiene 41% en peso/volumen de la Trietanolamina. Mil miligramos de aspirina en polvo (malla #325) se agitaron en 2 ml de Trietanolamina combinada eñ propilenglicol. La aspirina se disolvió rápidamente en solución, para producir una mezcla que tiene un volumen final de alrededor de 2.5 ml . La concentración de la aspirina en esta solución es así mayor del 40%. La solución de aspirina se mantuvo a la temperatura ambiente durante 16 días. En ese tiempo se hizo una medición del contenido del ácido salicílico libre de la solución para probar y medir la estabilidad de la solución. El contenido de ácido salicílico libre estaba entre el 3.5 y el 4.0%, lo que indica que el 9-6 hasta el 96.5% de la aspirina estaba aún en solución, con poca hidrólisis del grupo acetilo. La solución exhibió así buena estabilidad. Esta solución de aspirina se aplicó a la piel de varios sujetos durante 15 días. Después de 15 días, la piel de los sujetos se examinó y no se observó alguna irritación de la misma. Otras aminas orgánicas, que se consideran particularmente útiles con la solución de aspirina, incluyen otras etanolaminas, tal como la mono-etanolamina y la dietanolamina. Soluciones similares a aquéllas del Ejemplo 1 anterior, se obtuvieron usando la -mono- y di-etanolamina. Estas aminas no son volátiles, tienen poco o nada de olor y causan poca o nada de irritación a la piel, cuando se combinan con la aspirina.

Ejemplo 2 N,N-dimetiletanolamina con propilenglicol Estos componentes se muestra son completamente compatibles y miscibles en proporciones que varían de 25:75; 50:50 y 75:25. EN cada caso, la aspirina (malla #325) es completamente soluble hasta cuando menos 1.00 g (en el volumen total de 2.5 ml) , lo que resulta en soluciones viscosas claras. También se determinó que el 2-butanol es completamente compatible con tal mezcla y disminuye levemente la viscosidad de la formulación.

Ejemplo 3 Trietanolamina con dipropilenglicol Estos componentes se muestra son completamente compatibles y miscibles en proporciones que varían de 25:75; 50:50 y 75:25. En cada caso, la aspirina (malla #325) es completamente soluble hasta cuando menos 1.00 g (en el volumen total de 2.5 ml) , lo que resulta en soluciones viscosas claras.

Ejemplo 4 Etanolamina con propilenglicol Estos componentes se muestra son completamente compatibles y miscibles en proporciones que varían de 25:75; 50:50 y 75:25. En cada caso, la aspirina (malla #325) es completamente soluble hasta cuando menos 1.00 g (en el volumen total de 2.5 ml) , lo que resulta en soluciones viscosas claras. En un ejemplo, tanto como 1.50 g de aspirina fue soluble. También se determinó que la adición del dimetoxietano y separadamente también la dimetilformamida es completamente compatible y cuando se agrega, disminuye levemente la viscosidad de la formulación.

Ejemplo 5 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml), para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.25 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 5.

Ejemplo 6 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el propilenglicol (1.50 ml), para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución ligeramente turbia (menos viscosa que aquélla del Ejemplo 5), que tien un pH de 5.

Ejemplo 7 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con e propilenglicol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.25 g, malla #325) s agregó, en porciones, para dar una solución clara (má viscosa que aquélla del Ejemplo 1), que tiene un pH de 5.

Ejemplo 8 La solución viscosa, clara, del ejemplo 5, s trató con dimetiisulfóxido, el cual se agregó en gotas e incrementos de 0.20 ml, hasta un volumen total de 1.00 ml d dimetiisulfóxido. La solución llegó a ser menos viscosa permaneció completamente clara y con un pH de 5.

Ejemplo 9 La solución viscosa, clara, del ejemplo 6, se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta u volumen total de 0.40 ml de etanol. La solución llegó a se menos viscosa y era completamente clara y con un pH de 5.

Ejemplo 10 La solución viscosa, clara, del ejemplo 7, se trató con 100% de etanol, el cual se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 0.40 ml de etanol. La solución llegó a ser menos viscosa y permaneció completamente clara y con un pH de 5.

Ejemplo 11 La Etilendiamina (1.00 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 9.

Ejemplo 12 La Etilendiamina (0.50 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 8.

Ejemplo 13 La Etilendiamina (1.50 ml) se mezcló con el propilenglicol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 10.

Ejemplo 14 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el glicerol (1.00 mi), para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 7.

Ejemplo 15 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el glicerol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (0.50 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara, que tiene un pH de 7. La adición de más aspirina (0.25 g) resultó en la formación de una suspensión viscosa, que tiene un pH de 6.

Ejemplo 16 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con el glicerol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, y se obtuvo una solución viscosa, pastosa, clara. La solución tiene un pH de 8.

Ejemplo 17 La solución viscosa, clara, del Ejemplo 14, se trató con el 1-propanol, que se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 0.40 ml de 1-propanol. La solución llegó a ser menos viscosa, permaneciendo completamente clara, y tenía un pH de 7.

Ejemplo 18 La solución viscosa del Ejemplo 15, se trató con el 1-propanol, que se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 0.80 ml de 1-propanol. La solución llegó a ser menos viscosa, y completamente clara, y tenía un pH de 6.

Ejemplo 19 La solución viscosa, clara, del Ejemplo 16, se trató con el 2-octanol, que se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 0.80 ml de 2-octanol. La solución llegó a ser menos viscosa, permaneciendo completamente clara, y tenía un pH de 8.

Ejemplo 20 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el dietilenglicol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) s agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara. que tiene un pH de 7.

Ejemplo 21 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el dietilenglicol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, clara. que tiene un pH de 6.

Ejemplo 22 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con el dietilenglicol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó, en porciones, para dar una solución viscosa, pastosa, clara, que tiene un pH de 8.

Ejemplo 23 La solución viscosa, pastosa, del Ejemplo 22, se trató con el 2-propanol, el cual se agregó en porciones, en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 0.50 ml del 2-propanol. La solución llegó a ser menos viscosa, completamente clara, y tenía un pH de 8.

Ejemplo 24 La N,N-dimetiletanolamina (1.00 ml) se mezcló co el propilenglicol (1.00 ml) , para producir una solució clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, mall #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, levemente viscosa, la cual tenía un pH de 9.

Ejemplo 25 La N, N-dimetiletanolamina (0.50 ml) se mezcló co el propilenglicol (1.50 ml) , para producir una solució clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, mall #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, levemente viscosa, la cual tenía un pH de ~6.

Ejemplo 26 La N, -dimetiletanolamina (1.50 ml) se mezcló co el propilenglicol (0.50 ml) , para producir una solució clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, levemente viscosa, la cual tenía un pH de ~10.

Ejemplo 27 La solución clara del Ejemplo 24, se trató con el 2-butanol, la cual se agregó en porciones en incrementos de 0,10 ml, hasta un volumen total de 0,50 ml del 2-butanol. La solución llegó a ser menos viscosa y permaneció completamente clara y tenía un pH de ~9.

Ejemplo 28 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el dipropilenglicol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, levemente viscosa, la cual tenía un pH de ~6.

Ejemplo 29 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el dipropilenglicol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, viscosa, la cual tenía un pH de ~5.

Ejemplo 30 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con el dipropilenglicol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, viscosa, la cual tenía un pH de ~8.

Ejemplo 31 La Etanolamina (1.00 g) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~10. Una cantidad adicional de aspirina (0.50 g, malla #325) se agregó y la solución permaneció clara y completamente soluble, con un pH de ~9.

Ejemplo 32 La Etanolamina (0.50 g) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~9.

Ejemplo 33 La Etanolamina (1.50 g) se mezcló con el propilenglicol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~10.

Ejemplo 34 La solución clara del Ejemplo 31 se trató con el dimetoxietano, el cual se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 1.00 ml del dimetoxietano. La solución permaneció completamente clara y tenía un pH de ~9.

Ejemplo 35 La solución clara del Ejemplo 32 se trató con el dimetilformamida, la cual se agregó en porciones en incrementos de 0.10 ml, hasta un volumen total de 1.00 ml del dimetilformamida. La solución permaneció completamente clara y tenía un pH de ~7.

Ejemplo 36 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el 1,5-pentanodiol (1.00 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución viscosa, pastosa, la cual tenía un pH de ~7. Ésta solución pastosa llegó a ser clara al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 37 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el 1,5-pentanodiol (1.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución viscosa, pastosa, la cual tenía un pH de ~6. Esta solución pastosa llegó a ser clara al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 38 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con el 1,5-pentanodiol (0.50 ml) , para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una solución viscosa, pastosa, la cual tenía un pH de ~8. Esta solución pastosa llegó a ser clara al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 39 La Trietanolamina (1.00 g) se mezcló con el poli (etilenglicol) (1.00 ml; PMpromed?o de 300) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una pasta acuosa muy viscosa, la cual tenía un pH de ~7. Esta pasta acuosa llegó a ser clara al reposar durante 30 minutos .

Ejemplo 40 La Trietanolamina (0.50 g) se mezcló con el poli (etilenglicol) (1.00 ml; PMpromed?o de 300) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una pasta acuosa muy viscosa, la cual tenía un pH de ~6.

Ejemplo 41 La Trietanolamina (1.50 g) se mezcló con el poli (etilenglicol) (0.50 ml; PMpromedio de 300) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla #325) se agregó en porciones, para dar una pasta acuosa muy viscosa, la cual tenía un pH de ~8. Esta pasta acuosa llegó a ser clara al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 42 La propanolámina (1.00 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~8.

Ejemplo 43 La propanola ina (0.50 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.50 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~7.

Ejemplo 44 La propanolamina (1.50 ml) se mezcló con el propilenglicol (0.50 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución clara, la cual tenía un pH de ~8.

Ejemplo 45 La dietanolamina (1.00 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.00 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución viscosa, turbia, la cual tenía un pH de ~8. La solución se aclaró al reposar durante 15 minutos.

Ejemplo 46 La dietanslamina (0.50 ml) se mezcló con el propilenglicol (1.50 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución viscosa, turbia, la cual tenía un pH de ~7. La solución se aclaró al reposar durante 15 minutos.

Ejemplo 47 La dietanolamina (1.50 ml) se mezcló con el propílenglicol (0.50 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución viscosa, turbia, la cual tenía un pH de ~8. La solución se aclaró al reposar durante 15 minutos.

Ejemplo 48 La trietanolamina (1.00 ml) se mezcló con el 1,3-propanodiol (1.00 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución espesa, muy viscosa, la cual tenía un pH de ~8. La solución se aclaró al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 49 La trietanslamina (0.50 ml) se mezcló con el 1,3-propanodiol (1.00 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución turbia, viscosa, la cual tenía un pH de ~6. La solución se aclaró al reposar durante 30 minutos.

Ejemplo 50 La trietanolamina (1.50 ml) se mezcló con el 1,3-propanodiol (0.50 ml) para producir una solución clara, completamente miscible. La aspirina (1.00 g, malla # 325) se agregó en porciones para dar una solución pastosa, muy viscosa, la cual tenía un pH de ~8. La solución se aclaró al reposar durante 30 minutos.

Frecuentemente, las soluciones de los ejemplos previos son de una consistencia que se asemeja a un gel, con flujo algo en la manera de la miel, aunque de otra manera, claras y esencialmente incoloras. Se encuentra dentro del ámbito de la presente invención emplear las soluciones anteriores de aspirina en el solvente primario con el componente de amina y aditivos, según sean deseados, en el parche transdermal, con la condición que inicialmente el componente de aspirina debe ser mantenido separado de la combinación de solvente / amina, y antes del uso real. Se comprenderá que las combinaciones de solvente /amina y cualquier aditivo deseado, deben ser esencialmente exentas de agua para el fin de evitar el deterioro del componente de aspirina, después de la mezcla con las mismas. La trietanolamina es generalmente preferida como la amina orgánica usada con la solución de aspirina, debido a que es la menos irritante a la piel. El propilen-glicol se prefiere como un solvente primario, aceptable farmacéuticamente, debido a sus propiedades como un impulsor transdermal y debido a que no irrita la piel. Se considera que otros solventes, que tienen propiedades similares, se pueden usar en lugar del propilen-glicol. En combinación con una amina orgánica, aunque la glicerina exhibe una solubilidad adecuada en un nivel de al menos alrededor del 40%, 50% en peso o más y puede, por lo tanto ser empleada igualmente. La adición de varios alcanoles al glicerol es generalmente efectiva para suministrar soluciones claras, menos viscosas. Se pueden también usar otros tamaños de malla para la aspirina, con estas soluciones, tal como la malla #200 o #100, con resultados similares. Estos tamaños de malla requieren más tiempo para disolverse completamente en la amina orgánica y la mezcla de solvente primario. Se considera 81 mg por día una dosis aceptable para adultos de la aspirina, la cantidad particular de aspirina que se va a disolver en la solución depende del período de tiempo que se anticipa la solución de aspirina será entregada transdermalmente. Así, para un parche de 14 días, alrededor de 1,100 mg de aspirina deben disolverse en la solución. Similarmente, un parche de 10 días requerirá alrededor de 810 mg de aspirina para disolverse en la solución. Ambas concentraciones, inferiores y superiores, de la aspirina en las soluciones de los ejemplos, ilustrativos de las prácticas de acuerdo con la invención, son posibles igualmente. Soluciones que tienen concentraciones de aspirina del 50% en peso o más, pueden ser producidas de acuerdo con esta invención. Haciendo soluciones de concentraciones aún mayores de la aspirina, tal como más del 50% en peso, el tamaño general del parche puede ser reducido para dosis equivalentes, o aún se pueden suministrar parches de uso más grandes . El solvente primario es preferiblemente un diol alifático acíclico saturado y puede tener la siguiente fórmula general : H-0-R-(0-R)y-0-H en que las R pueden ser radicales, iguales o diferentes, de hidrocarbilos acíclicos, de cadena lineal o ramificada, con 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, e y puede ser un número de 0 hasta aproximadamente 5. Los componentes de amino pueden ser de la fórmula: R2_ N - (CH2)n -X en que n representa un número de 2 hasta aproximadamente 4, Ri y R2 pueden representar, independientemente, cada una H o un radical de hidrocarbilo acíclico, de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono, que incluyen los radicales substituidos con hidroxi o amino, y X puede representar H, OH o una amina primaria, secundaria o terciaria, substituida, a su vez, por cualquiera o ambos de Ri o R2. Substituyentes no reactivos pueden también estar presentes en los radicales de hidrocarbilo y las partes de -CH2- incluyen igualmente halógenos, tal como el cloro, o una entidad de - O - hidrocarbilo, tal como etoxi. El solvente primario puede también contener aditivos aceptables farmacéuticamente, compatibles, miscibles o solubles adecuadamente, tal como alcanoles, primarios o secundarios, que tienen de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, o el aditivo puede ser el dimetiisulfóxido, dimetoxietano, dimetilformamida o un éster, acíclico o cíclico/ de hidrocarbilo inferior, tal como el acetato de etilo o una lactina, tal como la butirolactona o amil-lactona, o esteres cíclicos, tal como el tetrahidrofurano. Mezclas de estos aditivos pueden también ser usados, si se desea. Los componentes están convenientemente exentos, en forma substancial, de agua, con el fin de evitar la descomposición indebida de la parte de acetil-salicilato. Por supuesto, mezclas de cualquiera de los materiales anteriores se pueden emplear, la selección del solvente primario específico de hidroxi, el compuesto de amino o el aditivo está dentro de los expertos en la materia, que tengan conocimiento de la descripción de esta invención, considerando tales factores como los materiales usados en obtener el parche transdermal, el régimen al cual se desea la entrega transdermal de la aspirina para un objetivo médico dado, la volatilidad y estabilidad de las mezclas resultantes, etc. En general, las mezclas resultantes pueden exhibir intervalos del pH de aproximadamente 5 a 10. Los compuestos de amino exhiben generalmente un pKb de aproximadamente 3 a 4.5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL DIBUJO La Figura 1 muestra un parche transdermal 10, adecuado para el almacenamiento de los componentes de la solución hasta su uso. Este parche 10 tiene dos depósitos, 20, 30, separados por una división 60. La aspirina en polvo 25 de un tamaño de malla adecuado, se mantiene en el depósito 20. Una solución 35 de la amina orgánica y el solvente aceptable farmacéuticamente se mantiene en el depósito 30. Un cursor removible 40, cubre cada depósito 20, 30 e impide el contacto de la aspirina 25 y la solución 35, antes de usar el parche 10. En esta modalidad del parche, justo antes de usar, el cursor 40 puede ser halado en alejamiento de las partes superiores de los depósitos 20, 30, permitiendo así que la aspirina 25 y la solución 35 se mezclen y forman la solución de aspirina para la entrega transdermal a través de la membrana permeable 50, la cual se coloca en contacto con la piel del usuario, en un sitio adecuado. Este parche 10 puede ser sacudido en seguida de la remoción del cursor 10 para acelerar la disolución de la aspirina 25 en la solución 35. Alternativamente, el parche transdermal puede ser construido en otras formas, el requisito esencial es que la aspirina en partículas sea aislada de la combinación de solventes hasta el momento de uso. Varios acercamientos a este requisito serán evidentes a los expertos en la materia de suministrar parches transdermales y puede incluir la provisión de una membrana frágil dispuesta lateralmente entre las dos paredes del dispositivo del parche, selladas t adecuadamente en los bordes, para así ser impermeable hasta su fractura al solvente, y puede romperse por una manipulación mecánica del dispositivo del parche, tal como se ilustra en la patente de E.U.A:, No. 4,900,552, sin estar ligado a la construcción específica de esa patente. Alternativamente, el uso puede ser hecho de tales técnicas, como encapsulado, que incluye el microencapsulado, del solvente hasta el momento de uso, cuando el elemento de encapsulado se fractura por fuerzas adecuadas, para liberar el solvente para el contacto con la aspirina sólida triturada. Aún otra alternativa es ensamblar el parche en el momento y punto de uso desde elementos totalmente separados, es decir, depósitos separados que contienen, respectivamente, la aspirina en partículas sólidas y la combinación de solventes. Por ejemplo, la aspirina puede ser mantenida en una bolsa permeable dentro de un sobre herméticamente sellado, que se abre justamente antes del uso. Similarmente, la combinación de solventes puede estar en un dispositivo tipo con frascos separados, el cual se puede abrir por fractura o de otra manera. Estos elementos pueden ser asegurados juntos, adyacentes entre sí, con un miembro de unión adecuado y que incluye elementos apropiados para adherir el conjunto a la superficie de la piel.

Mientras se han mostrado y descrito en detalle modalidades específicas de la invención, para ilustrar la aplicación de los principios de la invención, se comprenderá que esta invención puede llevarse a cabo de otra manera, sin apartarse de dichos principios.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES 1. Una solución que contiene concentraciones, relativamente altas, de aspirina, para la entrega transdermal, esta solución comprende: un solvente primario, aceptable farmacéuticamente; una amina orgánica; y aspirina, en una cantidad adecuada para suministrar una dosis aceptable médicamente.
2. 2. Una solución, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el solvente es el propilen-glicol.
3. 3. Una solución, de acuerdo con la reivindicación 2, en que la amina orgánica es una etanolamina.
4. 4. Una solución, de acuerdo con la reivindicación 3, en que la amina orgánica es la Trietanolamina.
5. 5. Una solución, de acuerdo con la reivindicación 1, en que la amina orgánica es una etanolamina.
6. 6. Una solución, de acuerdo con la reivindicación 5, en que la amina orgánica es la Trietanolamina.
7. 7. Un método para almacenar aspirina, que se va a entregar transdermalmente a un paciente, este método comprende : suministrar un parche transdermal, que tiene cuando menos una pareja de depósitos, los cuales se separan inicialmente entre sí por una división, con un curso removible, para permitir que los depósitos estén e comunicación mutua, cuando el cursor se remueve; proporcionar un solvente primario, aceptabl farmacéuticamente, en cuando menos uno de los depósitos; proporcionar una amina orgánica en el depósito, que contiene el solvente primario; proporcionar aspirina en al menos uno de los otro depósitos, de manera que se separen de, y no se disuelva e la combinación del solvente primario y la amina orgánica e el primer depósito, hasta que el cursor removible s remueva .
8. 8. Un método, de acuerdo con la reivindicación 7, en que la amina orgánica es una etanolamina.
9. 9. Un método, de acuerdo con la reivindicación 8, en que el solvente primario es el propilen-glicol.
10. 10. Un método, de acuerdo con la reivindicación 9, en que la amina orgánica es la Trietanolamina.
11. 11. Un método, de acuerdo con la reivindicación 7, en que el solvente primario es el propilen-glicol.
12. 12. Un método para administrar aspirina transdermalmente a un paciente, este método comprende: suministrar una cantidad de dosis, aceptable medicinalmente, de aspirina al paciente para la administración en un período de tiempo predeterminado; disolver la aspirina en un solvente primario, aceptable farmacéuticamente, en combinación con una amina orgánica, para formar una solución, que tiene una concentración de aspirina de cuando menos el 30%. aplicar la solución a la piel del paciente, por un período de tiempo efectivo.
13. 13. Un método, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el solvente primario, aceptable farmacéuticamente, es el propilen-glicol.
14. 14. Un método, de acuerdo con la reivindicación 13, en que la amina orgánica es la etanolamina.
15. 15. Un método, de acuerdo con la reivindicación 13, en que la amina orgánica es la Trietanolamina.
16. 16. Un método, de acuerdo con la reivindicación 12, en que la amina orgánica es una etanolamina.
17. 17. Un método, de acuerdo con la reivindicación 12, en que la concentración de la aspirina es al menos del 40%.
18. 18. Un método, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el período de tiempo es entre 10 y 15 días.
19. 19. Un dispositivo para la entrega de aspirina transdermalmente a un mamífero,^ el cual comprende suministrar al menos una cámara, para contener separadamente la aspirina en forma triturada sólida y proporcionar un componente de una combinación de solventes de solubílización, retenida separadamente, que tiene: (i) al menos un componente de hidrocarbilo acíclico de polihidroxilo inferior, aceptable farmacéutica- . mente, líquido a las temperaturas normales, y que funciona como un solvente primario, en combinación con (ii) al menos una amina alifática acíclica, aceptable farmacéuticamente, que tiene un pKa capaz de formar una sal de amina con el ácido acetilsalicílico, sin hidrólisis substancial del grupo de acetilo y miscible efectivamente o soluble en el solvente primario, dicha combinación de solventes de (i) e (ii) , tiene la capacidad, al mezclarse entre sí, de disolver el componente de ácido acetilsalicílico, al menos en parte, como un complejo de acetilsalicilato de amina, el cual, a su vez, es capaz de disociar farmacológicamente, al menos en parte, en sus parteas constituyentes, que incluye una cantidad efectiva de acetilsalicilato, dicho dispositivo siendo operativo coincidente con el tiempo de su aplicación a este_ mamífero, para proporcionar una mezcla interna del acetilsalicilato con la combinación del componente solubilizador, para lograr así una formación, substancial y efectiva, y la disolución de la sal de acetilsalicilato de amina, a un nivel de concentración suficiente para permitir la entrega de una cantidad terapéutica del componente de acetilsalicilato disuelto, para la absorción percutánea a través de la epidermis y la dermis del mamífero.
20. 20. Un método para la fabricación de un dispositivo de parche transdermal, operativo en uso para la entrega de aspirina, este método comprende: formar al menos un miembro de pared exterior, permeable al líquido y adaptado para la unión a la superficie de la piel de un mamífero; formar sal menos un segundo miembro de pared exterior, relativamente impermeable, colocado opuestamente al miembro de pared exterior permeable al líquido; formar al menos un miembro de pared interior, dispuesto entre los miembros de pared exterior, para así definir, respectivamente, al menos dos cámaras separadas dentro de los mismos; construir al menos uno de los miembros de pared interior, para así mantener separados entre sí un componente sólido en una de las cámaras de un componente líquido en una segunda de dichas cámaras; y proporcionar al menos un miembro de pared interior, que será removido durante el uso de dicho dispositivo; colocar una cantidad deseada de aspirina triturada sólida en al menos una de las cámaras separadas; y colocar una cantidad deseada de una combinación de solventes primarios, normalmente líquida, en al menos la otra de las cámaras separadas, y en que dicha combinación - de solventes tiene la capacidad de disolver la aspirina sólida en la mezcla con ella y la solución resultante tiene la capacidad de la transmisión a través del miembro de pared permeable al hacer contacto la superficie de la piel con el componente de aspirina ahí disuelto.
21. 21. Un método para la fabricación de un dispositivo de parche transdermal, este método comprende: formar al menos un miembro de pared exterior, permeable al líquido, adaptado para unirse a la piel de un mamífero; y formar al menos un miembro de pared exterior, impermeable relativamente, colocado en forma opuesta al miembro de pared exterior, permeable al líquido; formar una pluralidad de miembros de pared interior, dispuestos entre los miembros de pared exterior y así definir, respectivamente, una pluralidad de cámaras separadas; construir al menos uno de les miembros de pared interior, para mantener separados entre sí un componente sólido en cuando menos una de dichas cámaras desde un componente líquido, en al menos una de las segundas de dichas cámaras; y proporcionar al , menos un miembro de pared interior, que se va a remover al usar dicho dispositivo; en que esta al menos una de las cámaras separadas tiene la capacidad de contener la aspirina triturada sólida; y en que esta al menos otra de las cámaras separadas tiene la capacidad de contener un solvente normalmente líquido. ~~
22. 22. Un método para la fabricación de un dispositivo de parche transdermal, operativo durante el uso para la entrega transdermal de aspirina, este método comprende : obtener el dispositivo de parche transdermal de las reivindicaciones 20 ó 2Í; colocar una cantidad deseada de la aspirina triturada sólida en al menos una de dichas cámaras separadas; colocar una cantidad deseada de una combinación de solventes primarios, normalmente líquida, en al menos otra de dichas cámaras separadas; en que la combinación de solventes primarios tiene la capacidad de disolver dicha aspirina sólida al mezclarse con ella; colocar el dispositivo de parche transdermal, que contiene la aspirina, y la combinación de solventes primarios, dentro de una cubierta sellable, impermeable a los solventes; y sellar esta cubierta.
23. 23. Un método de aplicar un dispositivo de parche transdermal, según la reivindicación 22, este método comprende : abrir la cubierta sellada, que contiene el dispositivo; remover el dispositivo desde la cubierta; remover al menos un miembro de pared interior del dispositivo; unir el dispositivo a una superficie de la piel de un mamífero.
24. 24. Un dispositivo para la entrega de aspirina transdermalmente a un mamífero, este dispositivo comprende: al menos una cámara para contener separadamente la aspirina en una forma triturada sólida; y un componente de una combinación de solventes solubilizadora, retenida separadamente, el cual tiene: (i) al menos un primer diol alifático acíclico, saturado, aceptable farmacéuticamente, representado por la fórmula: H - O- R - (O - R)y - O - H en que las R pueden ser radicales, iguales o diferentes, de hidrocarbilos acíclicos de cadena lineal o ramificada, con 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, e y puede ser un número de 0 hasta aproximadamente 5, en combinación con (ii) al menos una amina de alquilo inferior, aceptable farmacéuticamente, representada por la fórmula: Ri R2-N-(CH2)n-X en que n representa un número de 2 hasta aproximadamente 4, Ri y R2 pueden representar, independientemente, cada una H o un radical de hidrocarbilo acíclico, de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono, que incluyen los radicales substituidos con hidroxi o amino, y X puede representar H, OH o una amina primaria, secundaria o terciaria, substituida, a su vez, por cualquiera o ambos de Ri o R2; dicha combinación de solventes de (i) e (ii) , que tienen la capacidad en la mezcla entre sí, de disolver el componente del ácido acetilsalicílico, al menos en parte, como un complejo de acetilsalicilato de amina, que, a su vez, es capaz de disociar farmacológicamente, al menos en parte, en sus partes constituyentes, que incluye una cantidad efectiva de acetilsalicilato, este dispositivo siendo operativo coincidente con el tiempo de su aplicación a dicho mamífero, para suministrar una mezcla interna del acetilsalicilato con la combinación del componente solubilizador, para lograr así una disolución, substancial y efectiva, de la sal de acetilsalicilato de amina, a un nivel de concentración suficiente para permitir la entrega de una cantidad terapéutica del componente de acetilsalicilato disuelto, para la absorción percutánea a través de la epidermis o la dermis del mamífero.
25. 25. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 24, en que el diol de hidrocarbilo acíclico también incluye al menos un aditivo, seleccionado del grupo que consta de un alcanol primario, que tiene de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, un alcanol secundario, que tiene de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, dimetiisulfóxido, dimetoxietano, dimetilformamida, un éster acíclico o cíclico de hidrocarbilo inferior, una lactona o el tetrahidrofurano.
26. 26. La combinación de: (I) un solvente primario, aceptable farmacéuticamente, de la fórmula: H - O- R - (O - R)y - O - H en que las R pueden ser radicales, iguales o diferentes, de hidrocarbilos acíclicos de cadena lineal o ramificada, con 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, e y puede ser un número de 0 hasta aproximadamente 5, y (II) al menos una amina de alquilo inferior, aceptable farmacéuticamente, representada por la fórmula: R2-N-(CH2)n-X en que n representa un número de 2 hasta aproximadamente 4, Rx y R2 pueden representar, independientemente, cada una H o un radical de hidrocarbilo acíclico, de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono., que incluyen los radicales substituidos con hidroxi o amino, y X puede representar H, OH o una amina primaria, secundaria o terciaria, substituida, a su vez, por cualquiera o ambos de Ri o R2; y disolver el ácido acetilsalicílico en la combinación de (I) y (II) , a una concentración de al menos aproximadamente el 20% en peso.