RU2468794C2 - Фармацевтическая композиция для топического применения - Google Patents

Фармацевтическая композиция для топического применения Download PDF

Info

Publication number
RU2468794C2
RU2468794C2 RU2009136228/15A RU2009136228A RU2468794C2 RU 2468794 C2 RU2468794 C2 RU 2468794C2 RU 2009136228/15 A RU2009136228/15 A RU 2009136228/15A RU 2009136228 A RU2009136228 A RU 2009136228A RU 2468794 C2 RU2468794 C2 RU 2468794C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diclofenac
composition according
composition
glycol ether
glycol
Prior art date
Application number
RU2009136228/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009136228A (ru
Inventor
Эдриан Фрэнсис ДЭВИС
Original Assignee
Футура Медикал Дивелэпментс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Футура Медикал Дивелэпментс Лимитед filed Critical Футура Медикал Дивелэпментс Лимитед
Publication of RU2009136228A publication Critical patent/RU2009136228A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468794C2 publication Critical patent/RU2468794C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к композиции для топического нанесения диклофенака. Композиция включает диклофенак в кислой форме в системе носителей, включающей многоосновный спирт, простой эфир гликоля и сложный эфир высшей жирной кислоты, причем при обычных температурах указанная система носителей представляет собой одну фазу. Многоосновный спирт может представлять собой гликоль, например изопропиленгликоль, и простой эфир гликоля может представлять собой простой эфир диэтиленгликоля, например моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл, 4 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для топического (местного, наружного) применения и, в частности, к фармацевтической композиции для топического применения, пригодной для нанесения нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), предназначенного для местной трансдермальной доставки средства в нижележащие ткани, с целью обеспечения эффекта обезболивания.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время известно приготовление композиций, содержащих НПВС, в составе гелей, кремов и составов для распыления, предназначенных для топического применения с целью местной доставки к нижележащим тканям медикамента, обеспечивающего облегчение боли, снижение воспаления и восстановление подвижности. Тем не менее, некоторые НПВС либо сами по себе, либо при взаимодействии с другими медикаментами вызывают нежелательные побочные явления, и по этой причине существует насущная необходимость разработки композиции для топического применения, включающей эффективное количество медикамента, достаточное для терапевтического воздействия на целевой локальный участок ткани, находящийся ниже места нанесения, но при этом предотвращающей общую абсорбцию медикамента системным кровотоком. Задача изобретения состоит в обеспечении локальной эффективности композиции при отсутствии потенциальных нежелательных системных явлений, например негативного воздействия на желудок, печень, почки и другие органы. Эффективность известных композиций для топического применения несравнима с эффективностью композиций, вводимых перорально, которые, тем не менее, подвергаются общей абсорбции системным кровотоком.
Многие НПВС имеют состав, пригодный для топической-местной доставки активного средства; такие препараты включают салицилаты, индометацин, пироксикам, кетопрофен, диклофенак и другие средства. Для проведения эффективной топической терапии, применяемой как для локального воздействия на кожу, так и для местного или трансдермального терапевтического воздействия, необходимо достижение терапевтических концентраций средства на целевом участке и, кроме того, эффективность терапии также зависит от действенности медикамента и степени его проникновения через кожные покровы. Для целей топического местного применения предпочтительными являются диклофенак, кеторолак и кетопрофен; в частности, показатель эффективности диклофенака превосходит показатель эффективности пироксикама приблизительно в 103 раз, что показывает важность правильного выбора медикамента. Диклофенак и кетопрофен особенно предпочтительны, поскольку они быстрее подвергаются системному клиренсу по сравнению с другими медикаментами. В целом, диклофенак представляет собой предпочтительное НПВС для топического местного применения. Испытания 1%-ного геля диклофенак-натрий при лечении остеоартрита продемонстрировали его эффективность и безопасность, несмотря на то, что было показано, что эффективность других композиций, содержащих диклофенак, ниже, чем препаратов, применяемых для перорального введения. Одна из доступных в настоящее время композиций называется «Волтарол Эмульгель Р» ("Voltarol Emulgel Р") и содержит 1,16% диклофенака-диэтиламмония, что эквивалентно 1 г диклофенака-натрия в 100 г геля.
Для достижения оптимальной эффективности воздействия после топического нанесения целесообразно учитывать скорость метаболизма в кожных покровах (в которых ускоренный метаболизм будет потенциально снижать локальную эффективность средства и скорость выведения (клиренс) из системного кровотока (в котором замедленный клиренс будет приводить к накоплению терапевтических концентраций препарата в плазме крови), поскольку указанные показатели сильно различаются у различных медикаментов. Исследования на людях in vivo показали, что топическое нанесение 4%-ного геля диклофенак-натрий позволяет создавать в кожных покровах концентрации, в 2-3 раза превышающие терапевтическую дозировку диклофенака, составляющую 15 мг и принимаемую 3 раза в сутки в течение 3 суток, но при этом концентрации в плазме оказываются ниже приблизительно в 60 раз.
Некоторые доступные в настоящее время композиции, включающие соли диклофенака, приготавливают на основе нелетучих растворителей, например пропиленгликоля, в сочетании с летучим (легкоиспаряющимся) растворителем, например этанолом или изопропанолом или смесью указанных растворителей. Цель введения летучего растворителя состоит в повышении растворимости, а также в уменьшении объема при испарении композиции во время использования, что позволяет повышать концентрацию диклофенака в нелетучей остаточной фазе. Может происходить перенасыщение остаточной фазы солями диклофенака, но в любом случае именно степень насыщения остаточной фазы является движущей силой процесса проникновения вещества через кожу, поскольку по большей части диффузия зависит от химического потенциала, а не абсолютной концентрации диклофенака. В качестве примера можно указать, что растворимость дикпофенака в кислотной форме в насыщенном растворе в полиэтиленгликоле составляет 11,18% мас., в то время как в насыщенном растворе в пропиленгликоле она составляет лишь 1,16% мас. Несмотря на это, значительного различия в потоке диклофенака, получаемом из указанных систем, не наблюдали, и поскольку растворимость натриевой соли диклофенака в кислотной форме в насыщенном растворе в полиэтиленгликоле составляет приблизительно 50% мас., то, если не использовать чрезвычайно высокие концентрации активного вещества или чрезвычайно низкие процентные содержания растворителей остаточной фазы, достичь насыщения и тем более перенасыщения очень сложно.
В патентной заявке Carrara (US 2005/0244522) описано применение природных (полученных из растений) усилителей проницаемости кожных покровов в сочетании с простым эфиром диэтиленгликоля и, необязательно, пропиленгликолем для доставки ряда медикаментов, включающих диклофенак-диэтиламмоний, в виде крема. Проникающая способность диклофенака in vitro приблизительно в два раза превышает проникающую способность геля Волтарол. В патентной заявке Bauer (EP1588697) описаны акрилатные гидрогели, содержащие эмульгированную липофильную фазу, включающую оксиэтилен или оксипропилен и необязательно содержащую пропиленгликоль и изопропилмиристат, предназначенную для доставки ряда медикаментов, включающих диклофенак в кислотной форме и соль лизина, введенные в состав крема.
Исследования, проводимые ранее Obata et. al. (Int. J. Pharm.; 89 (32), 191-198 (1993)), показали, что соли диклофенака могут трансдермально поставлять большее количество активного ингредиента по сравнению с диклофенаком в кислотной форме, несмотря на то, что они имеют пониженный коэффициент проникновения через кожные покровы. Это происходит из-за того, что ионизированные формы диклофенака в кислотной форме лучше растворяются в водных растворителях и, таким образом, могут быть введены в препарат в больших концентрациях, до некоторой степени компенсирующих пониженный коэффициент проникновения солей через кожные покровы. По этой причине все доступные в настоящее время содержащие диклофенак композиции для топического нанесения включают диклофенак в виде солей. Тем не менее, наличие высоких концентраций активного ингредиента создает риск избыточной абсорбции медикамента, которая может приводить к негативным локальным и системным последствиям, в особенности в тех случаях, когда локальное повреждение кожных покровов приводит к более высокой проницаемости кожи по сравнению с ожидаемой. Таким образом, диклофенак в кислотной форме считают предпочтительной формой для топического применения, при условии, что она может быть доставлена в целевой локальный участок ткани в эффективных количествах, несмотря на более низкую растворимость кислоты по сравнению с ее ионизированными формами.
Были предприняты попытки использования диклофенака в кислотной форме в смесях вода - этанол и глицерин - пропиленгликоль с концентрацией кислоты, составляющей от 2,5 до 5% мас. от массы композиции, поскольку было вычислено, что такая дозировка достаточна для доставки эффективного количества медикамента, по существу не оказывающего местного системного воздействия, при условии, что интенсивность нанесения препарата составляет 2,5 мг/см2/ч. Тем не менее, поскольку растворимость диклофенака в кислотной форме в насыщенном растворе составляет лишь 5% мас. даже в чистом этаноле, и также, поскольку растворимость указанной кислоты в насыщенном растворе в пропиленгликоле относительно высока и составляет приблизительно 1% мас., очевидно, что, если не использовать низкие процентные содержания пропиленгликоля, в препарате можно создать лишь низкую степень насыщения активным ингредиентом. Несмотря на то, что этанол может быть полностью или частично замещен высшими спиртами, например пропанолом или изопропанолом, было обнаружено, что соответствующие значения растворимости диклофенака в кислотной форме в насыщенных растворах этих спиртов составляют приблизительно 3-4%, то есть меньше, чем в этаноле.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в предоставлении удобной композиции для топического применения, предназначенной для доставки эффективного количества НПВС, в особенности диклофенака в кислотной форме, в целевой участок.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к композиции для топического нанесения НПВС; при этом указанная композиция включает раствор или суспензию НПВС, применяемого в качестве активного ингредиента, в системе носителей, включающей многоосновный спирт, простой эфир гликоля и сложный эфир высшей жирной кислоты, причем при обычных температурах указанная система носителей представляет собой одну фазу.
Система носителей, входящая в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, по существу не содержит воды, за исключением следовых количеств (в виде загрязнения); несмотря на это указанные композиции способны смешиваться с водой. Было обнаружено, что присутствие больших по сравнению со следовыми количествами количеств воды негативно влияет на проникновение средства через кожу, поскольку оно препятствует образованию однофазной системы. При топическом нанесении композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, на кожные покровы, находящиеся над инфицированным или пораженным целевым участком, средство проникает через роговой слой эпидермиса в нижележащие ткани, образуя остаточную фазу, которая непрерывно высвобождает активные ингредиенты в течение некоторого периода времени, обеспечивая введение стабильной дозы средства в целевой участок. Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, предпочтительно приготавливают в виде лосьонов, кремов или гелей и, при необходимости, в них вводят другие наполняющие ингредиенты.
Диклофенак представляет собой предпочтительный НПВС, включаемый в качестве активного ингредиента в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, поскольку он обладает циклооксигеназной активностью, оказывающей воздействие на боль и воспаление, а также из-за того, что численное значение отношения проникновения этого средства через кожные покровы к его эффективности превышает соответствующие показатели других, если не всех, НПВС. Предпочтительно диклофенак применяют в виде диклофенака в кислотной форме, поскольку было обнаружено, что при введении в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, проникновение кислоты через мембрану гораздо выше соответствующего показателя солевых форм, что компенсирует относительно низкую растворимость кислоты. Другие НПВС, которые также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают кеторолак и кетопрофен.
Одним из компонентов системы носителей, вводимой в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, является многоосновный спирт, предпочтительно гликоль, который способствует растворению активного ингредиента в барьере рогового слоя эпидермиса, а также повышает растворимость сложного эфира. Сложный эфир, предпочтительно полярный липид, повышает диффузионную способность или скорость переноса через барьер рогового слоя эпидермиса. Тем не менее, многоосновный спирт и сложный эфир представляют собой несмешивающиеся вещества и, таким образом, не образуют гомогенную, однофазную систему носителей для активного ингредиента. В качестве сорастворителя применяют простой эфир гликоля, значение полярности которого находится между значениями полярности многоосновного спирта и сложного эфира; простой эфир гликоля вводят в количестве, по меньшей мере достаточном для солюбилизации двух других компонентов и получения гомогенной, однофазной системы носителей.
Полярный липид, представляющий собой пример подкласса сложных эфиров высших жирных кислот, может включать сложный эфир разветвленного алкила и насыщенной карбоновой кислоты, включающей от 12 до 20 атомов углерода, например изопропилмиристат или изопропилпальмитат. Простой эфир гликоля, для простоты называемый в настоящем описании сорастворителем, наряду с многоосновным спиртом предпочтительно представляет собой простой эфир диэтиленгликоля, например моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol® (Транскутол)).
Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут включать следующие количества ингредиентов, вводимых в систему носителей, выраженные в массовых процентах:
многоосновный спирт 5-70%,
простой эфир гликоля 20-60%,
сложный эфир 2-70%,
при условии, что при обычных температурах система носителей представляет собой однофазную систему. Под "обычной температурой" понимают комнатную температуру в большинстве климатических условий, приблизительно составляющую от 5°С до 40°С, но при этом включают возможность применения температур, составляющих до 0°С, что обеспечивает хранение композиций в холодильнике.
Количество НПВС в композициях, предлагаемых согласно настоящему изобретению, может составлять до 10% мас., предпочтительно до 5% мас. или более предпочтительно до 2,5% мас.
Как было указано выше, предпочтительное НПВС представляет собой кислотную форму диклофенака в виде свободной кислоты.
Учитывая вышеуказанные диапазоны концентраций компонентов системы носителей, отношение количества многоосновного спирта к количеству простого эфира гликоля предпочтительно находится в диапазоне от 80:20 до 30:70, более предпочтительно от 70:30 до 40:60; при этом количество сложного эфира находится в диапазоне от 2 до 20%, более предпочтительно от 3 до 10% мас. В одном из примеров осуществления композиции, предлагаемой согласно настоящему изобретению, композиция содержит пропиленгликоль и Транскутол в массовом отношении 70:30 и изопропилмиристат в количестве 3-3,5% мас.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На сопроводительных графических материалах изображено следующее.
На Фиг.1 изображена фазовая диаграмма системы носителей, включающей пропиленгликоль, Транскутол и изопропилмиристат;
На Фиг.2 изображена гистограмма, показывающая растворимость диклофенака в кислотной форме в различных системах носителей;
На Фиг.3 изображена гистограмма, показывающая прогнозируемую проницаемость кожных покровов по отношению к диклофенаку в кислотной форме, поступающему из различных систем носителей; и
На Фиг.4 представлен график, показывающий данные по проницаемости кожных покровов человека по отношению к композициям, предлагаемым согласно настоящему изобретению, в сравнении с Волтаролом.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На Фиг.1 изображена фазовая диаграмма, на которой показано влияние добавления сорастворителя (Транскутол) к смесям пропиленгликоля и изопропилмиристата (полярный липид); граница раздела фаз представлена кривой, соединяющей точки однофазной системы, в которых термодинамическая активность полярного липида в насыщенном состоянии равна единице. Область, расположенная слева от границы раздела фаз, относится к однофазным системам, и при продвижении по кривой раздела фаз от точки 70:30 гликоль:Транскутол до точки 10:90 гликоль:Транскутол концентрация полярного липида может быть увеличена при одновременном поддержании насыщения.
В соответствии с фазовой диаграммой для введения полярного липида в насыщенных концентрациях могут быть использованы различные системы носителей, которые, тем не менее, оказывают на диклофенак в кислотной форме различное солюбилизирующее воздействие.
На Фиг.2 изображена гистограмма, на которой показана растворимость диклофенака в кислотной форме в системах с разделом фаз при повышении (в обогащенных гликолем системах) и последующем понижении (в обогащенных полярным липидом системах) содержания сорастворителя (средняя цифра из трех, выраженная в % мас.). Видно, что растворимость диклофенака в кислотной форме прежде всего зависит от количества сорастворителя; тем не менее, отношение количества гликоля к количеству полярного липида в тех системах, в которых присутствует сорастворитель, оказывает на растворимость второстепенное воздействие.
В состав композиции желательно вводить такие концентрации диклофенака в кислотной форме, которые позволяют создавать дозировки, достаточные для осуществления процесса проникновения средства через кожу и для достижения в тканях, находящихся в целевом участке, таких терапевтических концентраций, которые достаточны для создания ингибирующих концентраций в диапазоне IС90-99. Принимая во внимание такие факторы, как стационарные концентрации в плазме крови, скорость выведения (клиренс) диклофенака в кислотной форме и типичную площадь нанесения композиции для топического применения, в составы композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, может быть введено такое количество средства, которое обеспечивает целевой поток in vivo, составляющий от 5 до 25, предпочтительно 10-20, мкг/см2/ч, для чего, предполагая, что композицию наносят дважды в сутки (каждые 12 часов), требуется концентрация диклофенака в кислотной форме, составляющая приблизительно 2,5% мас. и в более широком диапазоне от 1 до 5% мас.
Необязательно, в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, также можно включать летучий растворитель, который совместно с другими компонентами системы носителей способствует солюбилизации активного ингредиента при концентрациях насыщения и испаряется при нанесении на кожу, в результате чего происходит перенасыщение остаточной фазы активным ингредиентом, что усиливает интенсивность проникновения активного ингредиента в организм. Летучие растворители, применяемые согласно настоящему изобретению, включают низшие спирты, содержащие до 5 атомов углерода, например этанол, и кетоны, находящиеся в жидкостной фазе.
Термин "жидкостная фаза", используемый в настоящем описании в отношении кетонов, означает кетон, имеющий формулу R-C(O)-R и находящийся при обычных температурах в жидком состоянии, в котором группы R могут быть как одинаковыми, так и различными и представляют собой алкильные группы, необязательно замещенные группами ОН, атомами галогена, ацетилом (при этом кетон представляет собой ацетилацетон) или другими группами, которые благодаря своей химической природе или своему действию на распределение электронов, усиливают солюбилизирующие свойства растворителя или скорость его испарения при использовании. Таким образом, несмотря на то, что возможно использование более тяжелых по сравнению с ацетоном гомологов, например метилэтилкетона или диэтилкетона, особенно пригодным считают ацетон, благодаря его способности подвергаться кетоенольной таутомерии с более стабильной енольной формой. В самом деле, ацетилацетон, который также может подвергаться кетоенольной таутомерии, преимущественно существует в виде енольной формы.
Для усиления устойчивости перенасыщенной остаточной фазы, которая может быть нестабильной, в состав композиции желательно включать вещество, препятствующее образованию зародышей кристаллизации, которое препятствует вторичной кристаллизации медикаментозного компонента, которая, в свою очередь, может приводить к понижению доступного для всасывания количества указанного компонента. Образование зародышей и вторичная кристаллизация представляют собой вероятные проблемы в том случае, когда в остаточной фазе образуются высокие степени перенасыщения. Вещества, препятствующие образованию зародышей кристаллизации, могут включать полимерные вещества, препятствующие образованию зародышей кристаллизации, включающие целлюлозу, например гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат и гидроксипропилметил-целлюлозы фталат; пирролидоны, например, поливинилпирролидон и сополимер поливинилпирролидона и винилацетата; и акрилаты/метакрилаты.
Композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, также могут включать вещества, воздействующие на сенсорные каналы, например ментол и эвкалиптовое масло. Почти сразу же после нанесения указанных средств эти вещества создают охлаждающий эффект на коже, который потребитель чувствует и воспринимает как начало действия обезболивания. В зависимости от предполагаемого способа применения композиции в композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть введены и другие известные в данной области техники ингредиенты, примеры которых включают загустители или желирующие средства, газы-вытеснители для распыляемых композиций и т.д.
В целом, для обеспечения уровней насыщения диклофенака в кислотной форме, составляющих концентрации приблизительно от 1,0% до 5,0% мас., и для оптимизации количества гликоля и полярного липидного компонента предпочтительно применяют системы носителей, состав которых соответствует точкам границы раздела фаз или близок к этим значениям, относительно обогащенные гликолем, т.е. системы, состав которых соответствует точкам, лежащим в верхней части фазовой диаграммы, изображенной на Фиг.1.
Для определения скоростей проникновения через кожные покровы человека in vivo обычно используют эксперименты in vitro, поскольку известно установленное взаимоотношение между скоростями in vitro и in vivo. Как показано на Фиг.1, такие системы, как было обнаружено, обеспечивают оптимальное значение потока средства через кожные покровы человека, которое значительно превышает поток, создаваемый Волтаролом, применяемым в качестве контрольного препарата; об этом свидетельствуют результаты, представленные в нижеследующей Таблице 1:
Таблица 1
Композиция Поток в стационарном состоянии (с момента t=6 часов до 24 часов) мкг/см2/ч (среднее ±СО1, n=6-7) нормировано на 2,5% DICA2
F1, 70:30 2,21±0,24
F2, 60:40 1,90±0,11
F4, 40:60 0,61±0,04
F7, 25:75 1,19±0,16
Волтарол 0,01±0,00
1 - Среднеквадратичное отклонение
2 - Диклофенак в кислотной форме
Полагают, что композиции, предлагаемые согласно настоящему изобретению, обеспечивают улучшенное проникновение через кожные покровы благодаря наличию таких факторов, как высокая термодинамическая активность диклофенака в кислотной форме в насыщенном или пересыщенном растворе, что приводит к увеличению потока; способность гликоля повышать растворимость диклофенака в кислотной форме и полярного липида в роговом слое эпидермиса; и действие полярного липида внутри рогового слоя эпидермиса, обеспечивающее повышенную диффузионную способность диклофенака в кислотной форме. Поскольку каждый из указанных факторов не зависит от остальных, любое повышение одного из них оказывает мультиплицирующее действие на остальные.
В Таблице 2 указан состав только для компонентов системы носителей. В композициях, содержащих диклофенак и другие наполнители, отношение трех сорастворителей поддерживают на указанном уровне, но абсолютные концентрации подбирают соответствующим образом.
Таблица 2
  Композиция - только наполнители
  F1: 70-30 F2: 60-40 F4: 40-60 F6: 30-70 F7: 25-75
Пропиленгликоль 67,56 57,25 34,72 18,18 8,33
Транскутол 28,96 38,36 52,09 42,43 25,00
ИПМ1 3,48 4,39 13,19 39,39 66,67
Итого: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
1 - Изопропилмиристат
Эксперименты in vitro показали, что интенсивность проникновения композиций, предлагаемых согласно настоящему изобретению, через эпидермис в течение периодов времени, составляющих до 24 часов, превышает соответствующий показатель Волтарола приблизительно в 100 или более раз.
На Фиг.3 показано прогнозируемое среднее кумулятивное проникновение диклофенака, нормированное на единицу площади, в течение некоторого периода времени (8 часов и 24 часа) из композиции, содержащей 2,5% мас.диклофенака, в сравнении с Волтаролом. Данные, показанные на Фиг.3, были вычислены в соответствии со следующими Уравнениями 1 и 2:
Уравнение 1
Корректировочный множитель = (Растворимость каждой композиции в насыщенном растворе (% мас.)) / (Целевая дозировка 2,5% мас.)
Уравнение 2
Прогнозируемое проникновение=(Кумулятивное количество на единицу площади (мкг/см2)) / (Корректировочный множитель)
Прогнозируемый относительный поток средства из композиций, содержащих 2,5% мас. диклофенака, в сравнении с Волтаролом, показан в следующей Таблице 3. Композиция F8 приготовлена на основе композиции F1 с добавлением 3% ментола и 1,5% эвкалиптового масла.
Таблица 3
Композиция Поток (t=6 ч-24 ч) мкг/см2/ч (среднее ±СО, n=6-7)
F1:70-30 2,21±0,24
F2:60-40 1,90±0,11
F4:40-60 0,61±0,04
F6:30-70 1,90±0,16
F7:25-75 1,19±0,16
F8: 70-30+сенсорные добавки 1,64±0,11
Волтарол 0,01±0,00
Сенсорные добавки = вещества, воздействующие на сенсорные каналы
На Фиг.4 показана интенсивность проникновения диклофенака в кислотной форме через кожные покровы человека при использовании композиций, содержащих три различные концентрации, находящиеся в F8, в сравнении с F1 (без сенсорных добавок) и контрольным средством Волтарол. Проникновение всех указанных дозировок через кожные покровы превышает соответствующий показатель контрольного средства Волтарол. В указанные композиции в качестве второстепенных компонентов добавляли силиконовый антиадгезив и желирующее вещество ГПЦ HF (гидроксипропилцеллюлозу). Составы полученных гелей указаны в нижеследующей Таблице 4.
Figure 00000001

Claims (14)

1. Композиция для топического нанесения диклофенака в кислотной форме, включающая раствор или суспензию диклофенака в кислотной форме в качестве активного ингредиента, в системе носителей, включающей многоосновный спирт, простой эфир гликоля, включающий простой эфир диэтиленгликоля, и сложный эфир высшей жирной кислоты, включающий сложный эфир разветвленного алкила и насыщенной карбоновой кислоты, включающей от 12 до 20 атомов углерода, причем при температурах окружающей среды указанная система носителей представляет собой одну фазу и по существу свободна от воды.
2. Композиция по п.1, в которой многоосновный спирт включает гликоль, предпочтительно изопропиленгликоль.
3. Композиция по п.1, в которой простой эфир гликоля включает моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
4. Композиция по п.1, в которой многоосновный спирт представляет собой пропиленгликоль, простой эфир гликоля представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Транскутол), а сложный эфир высшей жирной кислоты представляет собой изопропилмиристат.
5. Композиция по п.1, включающая следующие количества ингредиентов системы носителей, выраженные в мас.%:
многоосновный спирт от 5 до 70%,
простой эфир гликоля от 20 до 60%,
сложный эфир от 2 до 70%.
6. Композиция по п.1, в которой количество диклофенака в кислотной форме составляет до 10 мас.%, предпочтительно до 5 мас.%, или более предпочтительно до 2,5 мас.%.
7. Композиция по п.1, в которой отношение количества многоосновного спирта к количеству простого эфира гликоля находится в диапазоне от 80:20 до 30:70, а количество сложного эфира находится в диапазоне от 2 до 20 мас.%.
8. Композиция по п.7, в которой отношение количества многоосновного спирта к количеству простого эфира гликоля находится в диапазоне от 70:30 до 40:60, а количество сложного эфира находится в диапазоне от 3 до 10 мас.%.
9. Композиция по п.1, дополнительно включающая летучий растворитель.
10. Композиция по п.9, в которой летучий растворитель включает низший спирт, содержащий до 5 атомов углерода, например этанол, или кетон, находящийся в жидкостной фазе.
11. Композиция по п.1, дополнительно включающая вещество, препятствующее образованию зародышей кристаллизации.
12. Композиция по п.1, дополнительно включающая вещества, воздействующие на сенсорные каналы, например ментол и эвкалиптовое масло.
13. Применение системы носителей, включающей многоосновный спирт, простой эфир гликоля, включающий простой эфир диэтиленгликоля, и сложный эфир высшей жирной кислоты, включающий сложный эфир разветвленного алкила и насыщенной карбоновой кислоты, включающей от 12 до 20 атомов углерода, для приготовления композиции для топического нанесения диклофенака в кислотной форме, причем система носителей при температурах окружающей среды представляет собой одну фазу и по существу свободна от воды.
14. Композиция для топического нанесения по любому из пп.1-12, предназначенная для применения для облегчения боли или снижения воспаления.
RU2009136228/15A 2007-03-13 2008-02-15 Фармацевтическая композиция для топического применения RU2468794C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0704846.5A GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-03-13 Topical pharmaceutical formulation
GB0704846.5 2007-03-13
PCT/GB2008/000540 WO2008110741A2 (en) 2007-03-13 2008-02-15 Topical pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009136228A RU2009136228A (ru) 2011-04-20
RU2468794C2 true RU2468794C2 (ru) 2012-12-10

Family

ID=37988913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009136228/15A RU2468794C2 (ru) 2007-03-13 2008-02-15 Фармацевтическая композиция для топического применения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8541470B2 (ru)
EP (2) EP2131813B1 (ru)
JP (1) JP2010521442A (ru)
CN (1) CN101663022A (ru)
AU (1) AU2008224735B2 (ru)
BR (1) BRPI0808887A2 (ru)
CA (1) CA2680074C (ru)
CO (1) CO6220926A2 (ru)
DK (1) DK2131813T3 (ru)
ES (1) ES2391914T3 (ru)
GB (1) GB0704846D0 (ru)
MX (1) MX2009009758A (ru)
MY (1) MY149545A (ru)
NZ (1) NZ579895A (ru)
PL (1) PL2131813T3 (ru)
PT (1) PT2131813E (ru)
RU (1) RU2468794C2 (ru)
SG (1) SG179480A1 (ru)
TW (1) TWI367110B (ru)
UA (1) UA100509C2 (ru)
WO (1) WO2008110741A2 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113304250A (zh) * 2003-11-20 2021-08-27 诺和诺德股份有限公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9487535B2 (en) 2012-04-12 2016-11-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
CN104968330A (zh) * 2013-01-14 2015-10-07 因佛斯特医疗有限公司 用于治疗剧痛的组合物及方法
BR112015015891B1 (pt) * 2013-01-14 2022-02-15 Infirst Healthcare Limited Composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica
JP6474352B2 (ja) * 2013-02-04 2019-02-27 インファースト ヘルスケア リミテッド 慢性炎症及び炎症性疾患を治療する組成物と方法
US9012402B1 (en) 2014-06-11 2015-04-21 James Blanchard Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
GB201502845D0 (en) * 2015-02-20 2015-04-08 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
FR3041534B1 (fr) * 2015-09-30 2019-03-15 Vetoquinol Sa Composition de nettoyant auriculaire
GB201609968D0 (en) * 2016-06-07 2016-07-20 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
CA3055159A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Topical delivery systems for active compounds
US10821075B1 (en) 2017-07-12 2020-11-03 James Blanchard Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
IL294521A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As glp-1 compounds and their uses
GB2596286B (en) 2020-06-20 2023-01-25 Francis Davis Adrian Adherence to topical therapy
CA3186807A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Kevin Hammond Topical formulation
GB2597526A (en) 2020-07-27 2022-02-02 Incanthera R&D Ltd Topical formulation
GB202012836D0 (en) 2020-08-17 2020-09-30 Futura Medical Developments Ltd Topical composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245126A2 (en) * 1986-05-07 1987-11-11 Taro Ogiso Percutaneous absorption preparation and process for preparing same
US20030157155A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Ralph Lipp Compositions for use as penetration promoters in transdermal formulations for highly lipophilic active ingredients
WO2004017998A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Novartis Consumer Health S.A. Topical emulsion- gel composition comprising diclofenac sodium
EP1457202A2 (en) * 2003-03-10 2004-09-15 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Topical formulation comprising a NSAID, preferably diclofenac, for alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011092A1 (es) 2000-02-14 2001-11-12 Procter & Gamble Composiciones para el suministro topico de un agente farmaceuticamente activo que tiene reducida irritacion de la piel
US20050137164A1 (en) 2003-09-22 2005-06-23 Moshe Arkin Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
EP1588697A1 (en) 2004-04-16 2005-10-26 Kurt H. Prof. Dr. Bauer Emulsion gel for topical application of pharmaceuticals
US20050244522A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Carrara Dario Norberto R Permeation enhancer comprising genus Curcuma or germacrone for transdermal and topical administration of active agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245126A2 (en) * 1986-05-07 1987-11-11 Taro Ogiso Percutaneous absorption preparation and process for preparing same
US20030157155A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Ralph Lipp Compositions for use as penetration promoters in transdermal formulations for highly lipophilic active ingredients
WO2004017998A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Novartis Consumer Health S.A. Topical emulsion- gel composition comprising diclofenac sodium
EP1457202A2 (en) * 2003-03-10 2004-09-15 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. Topical formulation comprising a NSAID, preferably diclofenac, for alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
CO6220926A2 (es) 2010-11-19
EP2452671A2 (en) 2012-05-16
RU2009136228A (ru) 2011-04-20
PT2131813E (pt) 2012-10-31
WO2008110741A2 (en) 2008-09-18
NZ579895A (en) 2012-02-24
TWI367110B (en) 2012-07-01
DK2131813T3 (da) 2012-10-29
GB0704846D0 (en) 2007-04-18
US20100099767A1 (en) 2010-04-22
MY149545A (en) 2013-09-13
PL2131813T3 (pl) 2012-11-30
WO2008110741A3 (en) 2009-03-12
CN101663022A (zh) 2010-03-03
ES2391914T3 (es) 2012-12-03
US8541470B2 (en) 2013-09-24
SG179480A1 (en) 2012-04-27
EP2131813A2 (en) 2009-12-16
TW200836769A (en) 2008-09-16
CA2680074A1 (en) 2008-09-18
AU2008224735B2 (en) 2013-04-18
CA2680074C (en) 2016-07-12
UA100509C2 (ru) 2013-01-10
AU2008224735A1 (en) 2008-09-18
JP2010521442A (ja) 2010-06-24
EP2131813B1 (en) 2012-08-08
WO2008110741A8 (en) 2009-11-19
BRPI0808887A2 (pt) 2014-09-02
MX2009009758A (es) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2468794C2 (ru) Фармацевтическая композиция для топического применения
JP5052558B2 (ja) ゲル軟膏
JP4549006B2 (ja) ゲル軟膏
MX2011008095A (es) La administracion transdermica del diclofenaco, la carbamazepina y la bencidamina.
JP2009540019A (ja) 局所組成物
US10028927B2 (en) Topical pharmaceutical formulation
EP0055029A2 (en) Preparations for the treatment of dermatoses
US20140275265A1 (en) Therapeutic cream for application to skin
JPH07501536A (ja) スキンケア組成物
JP6765299B2 (ja) 水性製剤
JPH06502856A (ja) 局所用組成物
US11376213B2 (en) Topical pharmaceutical formulation
JP2024507011A (ja) エマルション組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用
JP2004099486A (ja) フリーラジカル性疾患用外用剤
JP7550014B2 (ja) 医薬組成物
JP2018021004A (ja) ロキソプロフェンを含有してなる医薬製剤
JP2023120462A (ja) 医薬組成物
JP2024095394A (ja) 医薬組成物
JP2018108957A (ja) 外用組成物
JP2003501447A (ja) アスピリンの経皮誘導
KR20150131594A (ko) 항진균 의약 조성물
KR20150131593A (ko) 항진균 의약 조성물