JPH07501536A - スキンケア組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スキンケア組成物 本発明は皮膚局所へ適用するレチノイド類含有スキンケア（ｓｋｉｎ　ｃａｒｅ ）組成物、特に、アクネ（ａｃｎｅ）の治療または予防用および元老化または日 光暴露による損傷または損傷の可能性のある皮膚の措置用のレチノイド組成物に 関する。

レチノイド化合物を含有するスキンケア組成物はアクネの治療用に知られている 。アクネの治療における局所レチン酸の使用は最初にクリグマン・エイ・エム（ Ｋｌｉｇｍａｎ　Ａ、　Ｍ、米国特許第３．７２９，５６８号およびＡｒｃｈ、 　Ｄｅｒｔａ、９９゜４６９−７９．１９６９参照）によって記載された。

より最近、レチノイド化合物を含有する組成物が、元老化および日光暴１ｆ（Ｕ Ｖ損傷）による皮膚損傷の治療および遅延に有利な効果を有することが記載され た。例えば、米国特許第４．６０３．１４６号は日光損傷したヒト皮膚をレチン 酸の局所使用で治療する方法を記載している。

ヒト皮膚にレチン酸を用いる早期の研究では、１０％ｙ／ｖまでのレチン酸の投 与量を使用していた［フルトンら（Ｆｕｌｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｃｈ、 　Ｄｅｒｍ、　９８．３９６−３９９．１９６８参詔］。この投与レベルで、治 療は皮膚の初期やけど、刺痛、発赤、落屑および剥離に帰着した。

より最近の研究では、００２５〜００５％ｗ／ｗの範囲の局所レチン酸のより低 い投与量を使用している。これらのより低い投与量処方は従前のより高い投与量 と比較して刺激を減じたが、著しい皮膚刺激は依然として起こる。

レチノイドの刺激性を最小にし、処方中のレチノイドの安定性を最大にするよう に設計されたビヒクル系に処方されたレチノイド化合物からなる組成物が記載さ れている。

ＧＢ１４７６７１７　（ジョンソン・アンド・ジョンソン）は、少なくとも００ ０１重量％のトレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ　全トランスのレチン酸）と、 エタノール、イソプロパツール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物で ある有機溶媒、該有機溶媒に可溶な有効量の製剤上許容される抗酸化剤および該 有機溶媒と溶媒和する有効量の製剤上許容されるゲル化剤からなるビヒクル系と を含んでなるアクネ治療用の局所投与ゲル処方を開示している。実施例には、エ タノール／イソプロパツール・ビヒクル系中にトレチノイン（０，００２％Ｖ／ Ｖ）およびヒドロコーチシン（０，２５％Ｖ／Ｗ）を含んでなる組成物が包含さ れている。

ＥＰ−ＡＯ２６６９９２（オルト）は、局所投与できる製剤上許容される担体中 にコルチコステロイドおよびレチノイドの混合物を含有する皮膚疾患治療用の組 成物を記載している。約０．００００１重量％〜約０．３重量％の範囲のレチノ イド投与量が記載されているが、その実施例には、０．１％のデキサメタシンと 組み合わせた０　０２５重量％の投与レベルの全トランスのレチン酸しか記載さ れていない。

ＥＰ−ＡＯ４４０３９８（ジョンソン・アンド・ジョンソン）は、抗酸化剤系、 キレート剤および少なくとも１つのレチノイド化合物を含有する安定な油中水型 エマルジョンベースからなるスキンケア組成物が開示されている。レチノイド化 合物は、組成物全体の約０．０００１〜５．０％の範囲とすることのできる治療 有効量で存在すると記載されている。その実施例には、領　１％ｖ／ｗのビタミ ンＡアルコール（レチノール）、０．５５％Ｗ／Ｖのレチニルパルミテート、０ ．３４％Ｗ／Ｖのレチニルアセテート、０．００１％Ｗ／ＶのビタミンＡ酸（全 トランスのレチン酸）および０，０１％ｗ／ｖの１３−ンスーレチン酸を含有す る組成物を包含する。

レチノイド化合物を含有する多くの局所処方、例えば、００２５〜０．５重量％ の範囲のレチン酸を含有する商業的に入手可能な処方は乏しい局所生体利用性を 有しており［フランツら（Ｆｒａｎｚ　Ｔ、Ｊ　およびＬｅｔ＋ｍａｎ　Ｐ、　 Ａ、；Ｊ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ−Ｃｏ１．　ａｎｄ　０ｃｕｌａｒ　Ｔｏｘｉｃｏｌ、８　（４ ）　、５１７　５２４．　１９９０参照］、すなわち、それらは実際に吸収され る微少量に比し、非常に高い薬剤濃度を有している。

局所的に有効な薬剤の経皮吸収は、角質層の外層における薬剤濃度により制御さ れ、それはさらに選択したビヒクル系における薬剤濃度および選択したビヒクル 系を作る溶媒の性質によって決定される。薬剤濃度が減少するにつれ、枯渇によ り経皮吸収が減少する。したがって、レチノイド含有組成物が、浪費および乏し い生体利用性による局所過剰投与を避けるために低い投与量レベルで処方される べき場合、最適化されたビヒクル系が必要とされる。

活性物質の溶媒系への溶解度は局所薬剤デリバリ−システムの設計に関して重要 である。活性物質、例えば、薬剤の溶媒系またはビヒクルへの飽和度合が該活性 物質の放出の制御における１つの決定因子であることが証明されている。

コールドマンら（Ｃｏｌｄｍａｎｅｔａｌ、：Ｊ、Ｐｈａｒｔ　Ｓｃｉ、、５８ ．　１０９８−１１０２．１９６９）は、経皮吸収が、薬剤溶液を過剰飽和させ て過飽和レベルにすることにより増強できることを示した。過飽和状態は、溶質 、例えば、薬剤の与えられた溶媒系における濃度が、該溶質の該溶媒系における 飽和溶解度を超えたときに生じる。

コールドマンは薬剤の溶液を、揮発性および不揮発性の混合溶媒中で調製し、そ れをヒト皮膚試料の表面に適用した。該揮発性溶媒が蒸発し、不揮発性溶媒溶液 中に、該溶媒におけるその飽和溶解度を超えた濃度で薬剤を残し、それにより、 皮膚表面上のその部位に過飽和溶液を作り出す。

ヨーロッパ特許第０１５１９５３号（ビーチャム・グループ）は、揮発性溶媒の 前蒸発に依存しない過飽和状態の薬剤溶液を生じる医薬組成物を開示している。

この組成物は２つの異なった、しかし、混和する液相からなり、そのうちの少な くとも１つは、そのなかに溶解した薬剤を含有する。相の組成は、各々、異なっ た親油性（または極性）を有し、各々、当該薬剤について異なった飽和溶解度を 与える。液相の組成および一方または両方の相における薬剤濃度は、２相が混合 した場合に、形成された混合物中の総薬剤濃度が、飽和溶液として同じ組成の混 合物が与えることのできる薬剤濃度よりも大きくなるようになっている。したが って、２つの液相が混合されると、生じた混合物は薬剤に関して過飽和となる。

ヨーロッパ特許第０１５１９５３号は、そこに記載された組成物に使用するため の適当な薬剤として抗アクネ薬レチン酸を挙げている。

国際特許出願公開ＷＯ９２１０９２６６（ビーチャム・グループ、１９９２年６ 月１１日公開）は、１つの液相が水からなる局所適用のさらなる２相組成物を開 示している。Ｗ０９２１０９２６６の実施例は、該２相組成物の液相の１つがレ チニルブロピオネート（０，０１％曹／Ｗ）まｔこはレチン酸（０，０２％Ｗ／ Ｖ）からなり、２相を混合すると、レチニルブロピオネートおよびレチン酸の濃 度が各々０．００２％および０．００２５％である過飽和組成物を与える。

多くの先行文献が揮発性および不揮発性溶媒の組み合わせからなる低用量レチノ イド組成物を記載しているが、飽和薬剤溶解度および、それ故、経皮吸収は最適 化されておらず、揮発性溶媒が蒸発してもレチノイド化合物の過飽和溶液が生じ ないことに注目すべきである。

刺激を減少させるために、低投与量のレチン酸組成物が必要であることは当該分 野で認識されていたが、これまで、局所刺激を避け、または少なくとも軽減しつ つ、所望の治療効果を達成させるために経皮吸収を促進するのに十分なレチン酸 濃度でレチン酸を組成物から皮膚へ送り届ける（ｄｅｌｉｖｅｒ）のは可能でな かった。商業的に入手可能な抗アクネ治療におけるレチン酸の最少濃度はクリー ム処方で００２５％Ｗ／Ｖ、ゲル処方で０．０１％Ｗ／Ｗである。

低投与量ではあるが、過飽和溶液のレチノイド化合物を皮膚へ送り届けるビヒク ル系に処方した低濃度のレチノイド化合物を含有する組成物が、商業的に入手可 能な製剤で達成するレベルで、経皮吸収を増強する効果的なデリバリ−システム を提供することが判明した。さらに、そのような低投与量のレチノイド組成物の 使用は、浸透皮膚部位における局所過剰投与および刺激の可能性を減じ、該組成 物は、特に、局所処置および長期に亙る維持治療の両方に好適なものとなる。

本発明によれば、レチノイド化合物濃度が組成物に対して０．０００１〜０００ ４重量％で、ビヒクル系がレチノイド化合物の過飽和溶液を皮膚表面に送り届け るように処方されていることを特徴とするレチノイド化合物および該レチノイド 化合物用のビヒクル系からなる皮膚局所投与用組成物が提供される。

本明細書で用いるレチノイド化合物なる語には、全トランスレチン酸（トレチノ イン）およぎ１３−ンスーレチン酸（イツトレチノイン）および、エステル、ア ミドを含むそれらの誘導体、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）　、レチ ナール、レチノール（ビタミンＡ）およびレチニルエーテルや、レチニルプロピ オネートのようなレチニルエステルを含むそれらの誘導体が包含される。また、 レチノイド誘導体なる語には、適用できる場合は、塩、例えば、アルカリ金属塩 およびアルカリ土類金属塩や、水和物のような溶媒和物が包含される。

本発明の組成物におけるレチノイド化合物の濃度は、全組成物に基づいて０．０ ００１〜０００４重量％の範囲、適当には０．０００２５〜０．　００３％の範 囲、好ましくは、０．０００５〜０．００２５％または０．０００５〜０．００ ２重量％の範囲、例えば、０．０００２５．０．０００５．０．　００１２５、 領　００２または０．００２５重量％である。

本発明のアクネ治療用の組成物に用いられる好ましいレチノイド化合物には、全 トランスレチン酸（トレチノイン）および１３−シス−レチン酸（イツトレチノ イン）が包含される。光老化または日光損傷皮膚の治療に用いる好ましいレチノ イド化合物は、全トランスレチン酸およびレチニルブロピオネートが包含される 。

アクネ治療用の組成物におけるトレチノインの適当な濃度は０．０００１〜０． ００３％ｖ／ｖ、好ましくは０．０００２５〜０．００２５重量％または０．０ ００５〜０００２重量％、例えば、０．０００２５．０．０００５．０．００１ ２５．０００２または０．００２５重量％である。

光老化または日光損傷皮膚の治療用の組成物におけるトレチノインの適当な濃度 は０．０００１〜０．００４％、好ましくは０．０００５〜０．００３％、より 好ましくは０００１〜０．００２５重量％または０００１〜０．００２重量％、 例えば、領　０００５、領　００１２５．０．００２または０．００２５重量％ である。

本発明の組成物は単−相または２相組成物のいずれかとして処方できる。本発明 は２相組成物は、好ましくは、ＥＰＯ１５１９５３の記載、好ましくはＷＯ９２ １０９２６６の記載に従って処方できる。

経皮吸収の非能率さのために、高度に過飽和な系が非常に有利となりうる。その 部位での薬剤の透過速度は、過飽和度、すなわち、過飽和薬剤濃度の飽和薬剤濃 度に対する比率に大いに依存する。１を超える過飽和度が有用と考えられ、比較 的遅い浸透についての２から、速やかな浸透についての１０までの値が好ましい 。本発明により、非常に高い過飽和度が得ることができ、かつ、さらに、実質的 な期間維持できる。

用いる処方のタイプ、単−相か２相かにより、揮発性ビヒクル成分のロスによっ て過飽和が適当に形成され、維持される。しかし、ビヒクル成分のロス、また、 その後に形成された、残った相の組成物におけるレチノイド化合物濃度の増加と は独立して、局所的な総製品負荷を、例えば、２．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２で適用 する場合、本発明の処方は、現在当該分野で入手できるレチノイド組成物の同様 な総製品負荷中に含有されるよりも、より低いレチノイド化合物負荷をもたらす 。

本発明の１つの態様において、その中に溶解したレチノイド化合物を含有する、 局所的に許容される可溶化剤からなる第１の液相と、該第１相とは物理的および ／または化学的に異なるが、混合するとそれと混和し、所望により、その中に溶 解したレチノイド化合物を含有し、局所的に許容される担体からなる第２液相と からなり、第１液相と第２液相の組成が、各々が異なる親油性を有し、各々がレ チノイド化合物についての異なった飽和溶解度を与えるようなものであり、それ が存在する各相のレチノイド化合物濃度および第１および第２液相の各々の組成 が、相の混合によって生じた混合物中の総レチノイド化合物濃度を同じ混合物に おける飽和レチノイド化合物濃度よりも大きくするようなものであり、それによ り該混合物がレチノイド化合物で過飽和となり、該混合物におけるレチノイド化 合物濃度が組成物全体の０．０００１〜０．００４重量％の範囲にあることを特 徴とする２相が投与の際または投与前に一緒に混合される局所投与用の２相組成 物が提供される。

本発明において、「液」なる語はローションから粘稠物質までの範囲に亙って変 動するコンンステンノーを有する物質、特に、クリームまたはゲルをいう。好ま しくは、本発明の組成物は、単−相でも２相でも、親水性補助溶媒ゲルを与える ように処方される。

２相組成物は、第１および第２液相が混和性である限り、該２液体相の混合によ って得られる生成物の物理的性質について限定されない。

本発明の２相組成物において、２相を混合して得られる生成物がレチノイド化合 物について過飽和である限り、第２液相はいずれのレチノイド化合物をも含有す る必要はない。各相は１種以上のレチノイド化合物を、得られた生成混合物が１ 種以上のレチノイド化合物について過飽和となるような量で含有することができ る。

好適には、本発明の２相組成物は、レチノイド化合物で亜飽和（ｓｕｂｓａｔｕ ｒａｔｅｄ）または飽和されている第１液相を有する。飽和溶液の使用は、２相 組成物が生じることのできる過飽和度を最大にする一方、製造の容易性のために は、レチノイド化合物の亜飽和濃度を使用することが有利でありうる。好ましく は、本発明の組成物はレチノイド化合物で亜飽和または飽和した第１液相と、レ チノイド化合物を含有しない第２液相を有する。飽和度、したがって混合後に生 じた過飽和薬剤調製物から放出される薬剤の速度は、所定の可溶化剤／担体系に ついての飽和溶解度曲線から容易に予測される。

本発明の２相組成物においては、第１液相の第２液相に対する相対重量比は、有 利には１：１〜１１２、好ましくは１：２〜１８である。

本発明のいずれもの組成物について本明細書で使用する「可溶化剤」なる語は、 レチノイド化合物の飽和溶解度が、−緒にされる担体よりも高い液体をいう。

同様に、「担体」なる語は、レチノイド化合物の飽和溶解度が、−緒にされる可 溶化剤よりも低い液体をいう。

適当には、可溶化剤はレチノイド化合物が容易に溶解する液体であり、一方、担 体はレチノイド化合物が低い溶解度を有する液体である。

親水性ゲルを与えるために処方される本発明の２相組成物において、前記のごと く、局所的に許容される第２液相の担体は、好適には水からなる。２つの液相を 一緒に混合し、皮膚表面に適用した後に起こる溶媒蒸発、特に、水の蒸発により 、そうして生じた残った組成物中のレチノイド化合物の飽和溶解度を増加させる 効果を持たせることができる。レチノイド化合物の飽和溶解度の増加は過飽和溶 液の飽和度の減少に反映する。本発明の好ましい２相組成物においては、長期に 亙る溶媒蒸発のための飽和度の低下傾向は、局所的に許容される担体が、水であ る第１成分と、水と第１液相の可溶化剤の間の親油性的に中間的である第２成分 からなる第２液相の使用によって打ち消される。

水はこれらの好ましい組成物の第２液相の局所的に許容される担体の必要成分で あるから、本発明のそのような２相組成物に使用するのに適した局所的に許容さ れる可溶化剤が、一般に、より親油性または低極性の液体であることは容易に認 識できるであろう。第１ｇＮ相は１種以上のそのような液体を含有できる。

適当な可溶化剤の例には、プロピレングリコール、１，３−プロピレンジオール 、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノール、プロパツ ール、アセトン、ツメチルイソソルバイト、ツメチルスルホキサイド、ベンジル アルコールおよびその他のグリコール、同様な極性のエーテルおよびエステル溶 媒が包含される。

好ましい可溶化剤はポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび エタノールである。

前記した好ましい２相組成物において、第２液相の局所的に許容される担体の第 ２成分は水と混和性の液体であり、好適には、可溶化剤よりも水に近い親油性を 有している。有利には、第２成分は雰囲気温度、特に体温で揮発性ではない。

適当な液体には、グリセロールおよびプロピレングリコールが包含される。好ま しい液体はグリセロールである。

この第２成分は局所的に許容される担体の５０重量％まで、適当には５〜４０重 量％、好ましくは１０〜２５重量％含まれてよい。

本発明のもう１つの好ましい２相組成物においては、第１液相の可溶化剤は不揮 発性である第１成分と、雰囲気温度、特に体温で相対的により揮発性の第２成分 からなってよい。有利には、第２のより揮発性成分は水に匹敵する揮発性を有す る。適当なより揮発性の成分には、エタノール、イソプロパツールおよびアセト ンが包含される。好ましいより揮発性の成分はエタノールである。適当には、相 対的により揮発性の第２成分は第１液相の５０重量％まで含まれてよい。

本発明はまた、相対的により揮発性の可溶化剤、例えば、エタノールが第２液相 に存在する２相組成物も包含する。適当には、第２液相は２０重量にまでの、そ のような相対的により揮発性の可溶化剤、例えば、４％〜２０％のそのような相 対的により揮発性の可溶化剤からなる。

水よりも比較的揮発性の、より揮発性の可溶北側成分を一方または両方の相に入 れることは、混合により生じた過飽和調製物の過飽和度の減少傾向をさらに打ち 消す。このより揮発性成分と水の共蒸発は生じた混合物の親油性（または極性） 、それ故、薬剤の飽和溶解度をさらに安定化する。

かくして、０．０００１〜領　００４％ｗ／ｗのレチン酸を含有する本発明の好 ましい２相組成物は、１．５〜１０倍過飽和状態の本質的に水性ベースのローシ ョンまたはゲルを与えるように処方される。適当には、この組成物は６０％ｖ／ ｗ以上の水と、所望により、２０％ｗ／ｖまでの補助溶媒系の残余部分を形成す るエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールとからなり、さらに、 プロピレングリコールとグリセロールの間の親油性を有する溶媒を含有してもよ い。

本発明のレチノイド組成物を単−相組成物として処方する場合、レチノイド化合 物は組成物に対してｏ、ｏｏｏｉ〜領　００４重量％の範囲で存在し、組成物は 適当には、コールドマンら（Ｃｏｌｄｍａｎｅｔａｌ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ ｉ、５８．　１０９８−１１０２．１９６９）が初めて記載したような、揮発性 溶媒および不揮発性溶媒の混合物からなるビヒクル系を含有する。該ビヒクル系 は溶媒の蒸発後に、レチノイド化合物の濃度がその飽和溶解度を超え、それにに より、皮膚にレチノイド化合物の過飽和溶液を送り届ける組成物を生じさせるよ うに選択する。

本発明の単−相組成物のビヒクル系の適当な揮発性溶媒には、エタノール、エタ ノールと水の混合物が包含される。適当な不揮発性溶媒にはプロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、グリセロールおよびそ れらの混合物が包含される。レチン酸用の特に好ましい単−相組成物は、相対的 な揮発性およぎ各溶媒におけるレチン酸の飽和溶解度の両方を考慮した比率のエ タノール、水、プロピレングリコールおよびグリセロールを含有するビヒクル系 からなる。

本発明の組成物は抗酸核剤を含有してもよい。

本発明の２相組成物に用いる抗酸核剤は組成物の第１および第２液相のいずれか 、または両方に存在できる。あるいは、少なくとも第２相に存在し、付加的に第 １相に存在してもよい。いずれにしても、２相を混合して過飽和溶液を与える場 合、当然、該抗酸核剤は生じた溶液中に存在する。

抗酸核剤は、組成物の総重量に基づいて、１０重量％まで、適当には５重量％ま で、有利には、０．０１〜２．　０重量％、好ましくは０．　１〜１．０重量％ の量で存在できる。

抗酸核剤は、それが存在する相中、また、当然、２相組成物では生じた混合液中 に溶解または分散しなければならない。

適当な抗酸核剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロ ピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン 、ポリアクリル酸およびそれらの誘導体である。２種以上の異なった抗酸核剤の 混合物を使用してもよい。２相組成物において、第１および第２液相の各々に抗 酸核剤を含有させる場合、各相に同一または異なりた抗酸核剤を含有させること もできる。

適当な抗酸核剤の選択は、個々のレチノイド化合物および溶媒物質の選択の両方 に依存するが、簡単な実験で容易に適当な抗酸核剤を選択できる。例えば、これ は、所望の過飽和薬剤溶液の試料を調製し、選択する抗酸核剤を（例えば、１重 量％灘度で）、各試料に１つづつ加え、試料を、例えば、２日間放置してどの溶 液が清澄のままであるかを見ることにより行える。

２相組成物の第１および第２液相をふくめ、本発明の組成物は、天然または合成 の適当な増粘剤またはゲル化剤で増粘してもよい。増粘剤およびゲル化剤の例は 、天然ガム、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、寒天、アルギン酸、セル ロースエーテルおよびエステル、キサンタンガム、グアーおよびローカストビー ンガム、ベントナイト（コロイド状水和ケイ酸アルミニウム）、ビーガム（コロ イド状ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ・合 成ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）　、ポリビニルアルコール、プルロニク（Ｐ　１ｕｒｏ ｎｉｃｓ、商品名）、アビセル（コロイド状シリカ、商品名）およびカーボボー ル（商品名）である。存在する場合、増粘剤またはゲル化剤は適当には、組成物 に対して０．２５〜１．０％Ｗ／マである。

ある種の増粘剤は、その増粘機構を作動させるための補助剤の添加を必要としう る。例えば、トリエタノールアミンまたはトロメタミン（トリスアミノ）のよう なアミン類は通常、カーボボール懸濁液と一緒に使用される。別法として、水酸 化ナトリウムを使用でき、特に水性カーボポール懸濁液の活性化に適している。

抗酸化剤およびＵＶ吸収剤のような保存剤および他のアジュバントも添加できる 。全トランスのレチン酸（トレチノイン）は非常にＵＶ照射および酸化分解に感 受性であり、容易に対応するンス異性体（イツトレチノイン）に異性化されるこ とに注意すべきである。したがって、トレチノイン組成物の取り扱い、保存に際 しては、ＵＶ光への暴露を避けることが推奨される。適当な抗酸化剤には、ブチ ル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ ）および３級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）が包含される。抗酸化剤は適当 には、組成物に対して０．００１〜０．５％ｗ／ｖとする。適当なサンスクリー ンにはベンゾフェノンおよびその誘導体が包含される。

本発明の組成物は製剤処方の分野でよ（知られた方法、例えば、適当な装置およ び技術を用いて、単−相組成物あるいは、組成物を２相組成物として処方する場 合には、第１および第２液相の各々に存在させる成分を混合することにより製造 できる。

本発明の２相組成物は、使用者または患者による局所適用に準備されたツイン・ コンパートメント・パックに包装できる。使用者または患者は、通常、２相を同 時に処置部位に適用し、その部位で２相を混合し、過飽和薬剤系を作り出す。

第１および第２相を隔てている膜またはンールを破壊することにより、２相をパ ックの中で混合してもよく、かくして、適用前にパックの中で過飽和溶液を作り 出すこともできる。この目的用の適当なパックは商業的に入手できる。

本発明のさらなる態様においては、本発明による単−相または２相医薬組成物の 有効量を適用することによるヒトまたは動物の局所治療法が提供される。

また、本発明は前記した単−相または２相医薬組成物の、老化またはＵＶＩＩｔ ｌ、射！露に起因するアクネまたは損傷の治療および／または予防のために皮膚 に局所適用する医薬の製造への使用も提供する。

以下、実施例により本発明を説明する。実施例１〜１１は２相の混合により過飽 和溶液を生ずる２相処方を提供する。実施例１〜１０の各々においては、第１相 １部を第２相７部と混合することにより過飽和溶液を形成させる。実施例１１に おいては、第１相１部を第２相４部と混合することにより過飽和飽和を形成させ る。実施例１２〜１５は、皮膚表面上で揮発性溶媒の蒸発によりレチン酸の過飽 和溶液を生じる本発明の単−相組成物である。

これらの実施例に記載の構成に加え、すでに示していなくても、該組成物は、各 々、適宜、例えば、ＨＰＣ，ＨＰＭＣおよびＰＶＰのような抗酸核剤、例えば、 ブチル化ヒドロキノアニソールのような抗酸化剤、例えば、フエノキセトールの ような保存剤、例えば、カーボボール９８０と、非水性相についてはトリスアミ ノまたは水性相については水酸化ナトリウムのような適当な中和剤とのごときゲ ル化剤または増粘剤、および、例えば、ベンゾフェノン−３のようなＵＶ吸収剤 のごときアジュバントを含有することもできる。

以下の略号を使用する。

ＰＥＧ・ポリエチレングリコール ＰＶＰ　ポリビニルピロリドン ＨＰ　Ｍ　ＣヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＣヒドロキシプロピルセ ルロース 第１相　レチン酸　０００４ プロピレングリコール　４９．９９８ エタノール　４９．９９８ ％ｗ／ｗ 第２相：グリセロール　１２．００ 水　８７．００ ＨＰＭＣ１，００ 混合時のレチン酸濃度＝０．０００５％ｖ／ｗ（過飽和度＝５．８８） 残渣組成物中のレチン酸濃度ミ０．００３％ｗ／ｖ（過飽和度＝６．４３） 第１相ニレチン酸　０．　００４ プロピレングリコール　９９．９９６ ％ｖ／ｖ 第２相、グリセロール　１９．００ 水　７５００ ＨＰＭＣ１，００ 混合時のレチン酸濃度＝０．０００５％ｖ／ｗ（過飽和度＝３．４４） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００１６％ｗ／ｖ（過飽和度＝３．８０） 第１相　レチン酸　０．　００４ プロピレングリコール　９９．９９６ ％ｖ／ｖ 第２相：グリセロール　２５．００ 水　７４．００ ＨＰＭＣ１，００ 混合時のレチン酸濃度；領　０００５％ｖ／ｖ（過飽和度＝５．０） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００１３％ｖ／ｖ（過飽和度＝３．１５） 第１相ニレチン酸　０．００４ プロピレングリコール　６９．９９６ グリセロール　３０．０００ ％ｗ／ｖ 第２相、グリセロール　２５．００ 水　？４．００ ＨＰＭＣ１，００ 混合時のレチン酸濃度＝０．０００５％Ｗ／Ｉｆ（過飽和度；６０） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００１３％Ｗ／Ｗ（過飽和度＝３．　７） 第１相・レチン酸　０．　００４ プロピレングリコール　７４．９９７ グリセロール　２４．９９．９ ％ｖ／ｖ 第２相：グリセロール　９．５０ 水　８４．５ エタノール　５．００ 抗成核剤　１．０ 混合時のレチン酸濃度＝０．０００５％ｗ／ｙ（過飽和度＝５．２６） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００２２にｖ／ｖ（過飽和度＝６．８３） 第１相ニレチン酸　０．０２ プロピレングリコール　９９．　９８ ％ｖ／ｖ 第２相・グリセロール　６．００ プロピレングリコール　４．００ 水　７４．００ エタノール　１６．００ 混合時のレチン酸濃度＝０．００２５％ｖ／ｖ（過飽和度＝６．００） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．０１％Ｉｆ／Ｗ（過飽和度＝６．００） 第１相・レチン酸　０，０２ プロピレングリコール　９９．　９８ ％ｖ／ｗ 第２相：グリセロール　１５．３０ プロピレングリコール　２．７ 水　７１．　００ エタノール　１０．　００ 抗成核剤　１．００ 混合時のレチン酸濃度＝０．００２５％ｖ／ｗ（過飽和度＝１０．０） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝ｏ、ｏｏｓ％ｖ／ｖ（過飽和度＝１０．３） 第１相　レチン酸　０．０２ プロピレングリコール　９９９８ ％Ｗ／Ｗ 第２相゛グリセロール　１４２５ 抗成核剤　１０ 混合時のレチン酸濃度＝０．００２５％ｗ／ｗ（過飽和度＝２０） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝００１％ｖ／ｗ（過飽和度＝２２） 第１相　レチン酸　０．０１ プロピレングリコール　９９９９ ％Ｗ／貰 第２相：グリセロール　１２．８２５ プロピレングリコール　１．　４２５ 抗成核剤　１．００ 混合時のレチン酸濃度＝０．００１２５％ｖ／ｗ（過飽和度＝８．　９） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００４６％ｖ／ｖ（過飽和度＝７．８） 第１相−レチン酸　０．０１ プロピレングリコール　９９．　９９ ％ｖ／ｗ 第２相、グリセロール　６．００ プロピレングリコール　４００ 抗成核剤　１．０ 混合時のレチン酸濃度＝０．００１２５％ｗ／ｗ（過飽和度＝３） 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００５％ｖ／ｗ（過飽和度＝３） 実施例１１ 第１相：レチニルプロピオネート０．０１ＰＥＧ４００　９９．９９ ％ｗ／ｗ 第２相・ＰＥＧ、４００　２５．００ グリセロール　７５．００ 混合時のレチン酸濃度＝０．００２％ｖ／ｗ（過飽和度＝５） 単−相　レチン酸　０．０００５ グリセロール　１８．０ プロピレングリコール　２．０ クルセルＬ　０．　００５ カーボポール９８０　０．　５０ トリスアミノ　０．２５ ＢＨＴ　０．２５ エタノール　５５００ 水　１００まで 残漬組成物中のレチン酸濃度＝０．００２５％ｖ／ｗ（過飽和度＝５．　０） 単−相　レチン酸　０．０００２５ グリセロール　９８００ プロピレングリコール　１００ クルセルＬ　０．００２５ カーポボール９８０　０．　５０ トリスアミノ　０．２５ ＢＨＡ　Ｏ，２０ エタノール　６２．００ 水　１００まで 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００２５％ｖ／ｖ（過飽和度＝５．　０） 単−相　レチン酸　０．００２５ グリセロール　４５．００ プロピレングリコール　５．００ エタノール　１００まで 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００５％ｗ／ｗ（過飽和度＝１０．０） 単−相：レチン酸　０．００１２５ グリセロール　４５００ プロピレングリコール　５，００ エタノール　１００まで 残渣組成物中のレチン酸濃度＝０．００２５％ｖ／ｗ（過飽和度＝５０） 実施例１６ 皮膚に適用する組成物中のレチン酸負荷の比較レチン酸濃度　総製品負荷　レチ ン酸負荷（ｖ／　ｗ）　（ｍｇ／ｃｍリ　（ｎｇ／ｃ＋＋”）１０００５％　２ ．５　１２．５ ０．０００５％　１０　５０ １００４％　２．５　１００ ０００４％　１０　４００ ０．０１％　２．　５　２５０ ０．０１％　１０　１０００ ０．０５％　２．　５　１２５０ ００５％　１０　５０００ 実施例１７ ライノ（ｒｈｉｎｏ）マウスモデルにおける投与量応答研究アクネにおける角化 欠損についてのモデルとしてライツマウスが使用され、レチン酸治療に対して応 答することが証明された（Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、７３、　 ３５４．　（１９７９）　：　Ｋ１１ｇ１Ｉａｎ　Ｌ、　Ｈ，およびＫｌｉｇｍ ａｎ　Ａ、　Ｍ、）　ｏライツマウスは異常ケラチン充填毛Ｉ！（小室：　ｕｔ ｒｉｃｕｌｉ）と、だぶついた、たるんだ皮膚を有する。レチン酸による治療で 、ケラチン栓塞が解体し、徐々に駆逐され、上置が正常になる。皮膚に対する他 のレチノイド誘導効果には表皮の肥厚、しわのある皮膚が滑らかになることが包 含される。

方法 投与量応答研究はクリグマンおよびクリグマン（ＫｌｉｇｍａｎおよびＫｌｉｇ ＩＩａｎ）の方法に従って行い、本発明の３つの別々の濃度の、レチン酸（トレ チノイン）！５飽和ゲル組成物（０，０００５，０，００１２５および０．００ ２５％ｗ／ｗ）レチノイン）の効果を、ブラセボ・ゲル処方および亜飽和対照［ ７０％エタノール（９５％ｗ／ｗ）およびＰＥＧ　（５％ｗ／ｗ）中、トレチノ インの０．００５％ｗ／ｗ溶液］と比較した。試料（１００μｌ）は毎日２回、 週５回４週間適用した。各群８尾の動物を処置した。

評価 皮膚のしわ、粗さく落屑）および刺激（発赤）に基づいて毎週主観的に評価した 。研究の開始時および終了時に１群６尾のマウスの背側皮膚の標準区域でレプリ カを作製した。レプリカを、イメージ分析（Ｉ　ｗａｇｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ） による粗さのパラメータＲａおよびＲｚの測定に使用した。（Ｒａは粗さの一般 的尺度を与え、Ｒｚは、細かいしわは別として、最大しわ深さの尺度を与える。

）１群６尾のマウスを用いて処置終了時の処置した皮膚から分離皮膚ホール・マ ウント（ｗｈｏｌｅｍｏｕｎｔ）を調製した。真皮から表皮を分離し、顕微鏡ス ライドに載せた。ケラチン充填上置構造が表皮に付着して残っていた（それはほ とんど全く角質層であった）。これら小室の径を顕微鏡で測定した。

組織学的評価のために皮膚の切片を１群６尾のマウスから調製した。ヘマトキシ リンおよびエオシン切片を表皮肥厚および炎症変化のために評価した。全体の評 価を小室変化で行った。

結果 表１に、皮膚状態の主観的評価の結果を、レプリカから誘導した数値的な粗さの データおよびホール・マウント測定と共に示す。３つの全ての端点において同様 な傾向が現れている。全てのレチン酸処方は生物学的活性と投与量応答とを示し 、全てのパラメターにおける数値的傾向が適用した投与量に対応することが認め られた。亜飽和対照処方は最も刺激的であり、皮膚表面のはげ落ちが目立った。

テストした最も低い濃度（０，０００５％ｖ／ｖ過飽和ゲル処方）はテストした 他の薬剤処方よりも刺激が少なかった。それは、最少の刺激作用の徴候である皮 膚にわずかなピンク色を生じさせただけであった。

皮膚切片の組織学的評価も明らかな投与量応答を示した。角化欠損は投与量依存 状態で正常化されることが認められた。組織学的評価は、０．００２５％ｗ／ｗ 過飽和テスト処方および亜飽和対照の生物学的効果は同じであるが、過飽和処方 で処理したマウスにおける真皮の炎症（刺激の尺度）は著しく減少したことを示 した。かくして、両処方について、小室は非常に狭くなり、はとんど正常な毛嚢 寸法に変化していた。少量を除いて、全ての角質様物質が駆逐された。上翼上皮 および表皮はよく増生（非常に肥厚）し、顆粒層は隆起した。

最低投与量の過飽和処方（０，０００５％Ｗ／曹）はブラセボと比較して著しい 変化を示した。表皮の肥厚、顆粒層の誘導および皮脂腺のわずかな拡大が認めら れた。大半の小室は狭くなり、浅いｒＵＪ字型を示し、少量ないし中程度の角質 様物質を保持していた。真皮の炎症は実質的になかった。

国際調査報告　。ｒＴＩＬ’：、Ｑ２／ｎ２２’（。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　３１／ １６　９４５４−４Ｃ３１／２３　９４５４−４Ｃ ジズ・アベニュー（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシュ ーマ−・ブラング Ｉ ジズ・アベニュー（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシュ ーマ−イー、ウェイブリッジ、セント・ジョージズ・アベニュー（番地の表示な し）　スミスクライン・ビーチャム・コンシューマジズ・アベニュー（番地の表 示なし）　スミスクライン・ビーチャム・コンシューマ−・ブランズ

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．レチノイド化合物の濃度が組成物全体に対して０．０００１〜０．００４重 量％の範囲にあり、ビヒクル系が該レチノイド化合物の過飽和溶液を皮膚表面へ 届けられるように処方され、ただし、組成物が２相組成物で、該２相を混合する と６倍過飽和のレチン酸の０．００２５重量％溶液または１０倍過飽和のレチニ ルプロピオネートの０．００２重量％溶液を生じるように計算されている場合、 その組成物の１相はポリエチレングリコール中のレチノイド化合物ではなく、ま た、組成物が２相組成物で、７倍過飽和のレチン酸の０．００２５重量％溶液を 生じるように計算されている場合、その組成物の１棺は、第２相がグリセロール 、水およびエタノールの混合物の場合、レチノイド化合物のポリエチレングリコ ール溶液ではないことを特徴とするレチノイド化合物およびレチノイド化合物の ためのビヒクル系からなる皮膚への局所適用組成物。
2. ２．レチノイド化合物が全トランスレチン酸または１３−シス−レチン酸または そのエステルまたはアミド誘導体、エトレチネート、レチナール、レチノールま たはレチノールエステルである請求項１記載の組成物。
3. ３．レチノイド化合物が全トランスレチン酸、１３−シス−レチン酸またはレチ ニルプロピオネートである請求項２記載の組成物。
4. ４．レチノイド化合物が全トランスレチン酸である請求項３記載の組成物。
5. ５．レチノイド化合物の濃度が組成物全体に対して０．０００５〜０．Ｏ０２５ 重量％の範囲にある請求項１〜４いずれか１項に記載の組成物。
6. ６．単一相組成物であり、ビヒクル系が揮発性および不揮発性溶媒の混合物であ る前記いずれかの１項に請求項の組成物。
7. ７．不揮発性溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレ ンカーボネート、グリセロールまたはそれらの混合物からなる請求項６記載の組 成物。
8. ８．揮発性溶媒がエタノールまたはエタノールと水の混合物からなる請求項６ま たは７記載の組成物。
9. ９．２相組成物であり、該２相が皮層に適用の際または前に一緒に混合されるべ く意図され、その中に溶解したレチノイド化合物を含有し、かつ、局所的に許容 される可溶化剤からなる第１液相と、第１液相とは物理的および／または化学的 に異なるが、混合により第１液相と混和し、所望により、その中に溶解した同じ レチノイド化合物濃度有し、局所的に許容される担体からなる第２液相とからな り、第１および第２液相の組成が、各々が異なった親油性を有し、かつ、各々が レチノイド化合物に対する異なった飽和溶解度を与えるような組成であり、レチ ノイド化合物が存在する各相におけるレチノイド化合物の濃度および第１および 第２液相の組成が、相を混合すると、形成された混合物中のレチノイド化合物濃 度が同じ混合物における飽和レチノイド化合物濃度より大きくなり、それにより 該混合物が咳レチノイド化合物で過飽和されるような濃度および組成である請求 項１〜５いずれか１項に記載の組成物。
10. １０．第２液相の局所的に許容される担体が、水である第１成分と、親油性的に 水と第１液相の可溶化剤との間の中間の第２成分からなる請求項９記載の組成物 。
11. １１．局所的に許容される可溶化剤が、プロピレングリコール、１，３−プロピ レンジオール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、アセトン 、ジメチルイソソルバイド、ジメチルスルホキシド、ベンジルアルコールおよび 同様な極性を有する他のグリコール、エーテルおよびエステル溶媒から選択され る請求項９または１０記載の組成物。
12. １２．可溶化剤がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール またはそれらの混合物である請求項１１記載の組成物。
13. １３．第２液相の局所的に許容される担体の第２成分が該局所的の許容される担 体の５０重量％まで含有される請求項１０〜１２いずれか１項に記載の組成物。
14. １４．局所的に許容される担体の第２成分がグリセロールまたはプロピレングリ コールである請求項１３記載の組成物。
15. １５．第１液相の局所的に許容される可溶化剤が不揮発性の第１成分と、相対的 により揮発性の第２成分からなる請求項１０〜１４いずれか１項に記載の組成物 。
16. １６．相対的により揮発性の第２成分が水に匹敵する樺発性限有する請求項１５ 記載の組成物。
17. １７．相対的により原発性の第２成分が第１液相の５０重量％まで含有される請 求項１５または１６記載の組成物。
18. １８．第２液相が、請求項１５記載の相対的により捧発性の第２成分の２０画量 ％まで含有される甜末項１０〜１７いずれか１項に記載の組成物。
19. １９．相対的により揮発性の第２成分がエタノール、イソプロパノールまたはア セトンである請求項１５〜１８いずれか１項に記載の組成物。
20. ２０．第１液相の第２液相に対する相対的重量比が１：１〜１：１２である請求 項９〜１９いずれか１項に記載の組成物。
21. ２１．第１および第２液相の混合による飽和度が２〜１０の範囲である請求項９ 〜２０いずれか１項に記載の組成物。
22. ２２．治療用である前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
23. ２３．アクネの治療または予防に使用する請求項１〜２１いずれか１項に記載の 組成物。
24. ２４．光老化または日光損傷皮膚の治療または予防に使用する請求項１〜２１い ずれか１項に記載の組成物。
25. ２５．アクネまたは光老化または日光損傷皮膚の治療または予防用の医薬製造の ための請求項１〜２１いずれか１項に記載の組成物の使用。
26. ２６．請求項１〜２１いずれか１項に記載の組成物の治療有効量を適用すること からなるヒトまたは動物体の局所治療処置方法。
27. ２７．請求項１〜２１いずれか１項に記載の組成物の化粧料有効量を適用するこ とからなるヒトまたは動物体の局所的化粧処置方法。
28. ２８．実質的に前記の実施例に記載した請求項１記載の組成物。