BRPI0808887A2 - Formulação farmacêutica tópica - Google Patents

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Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA" A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas tópicas, e, em particular, propicia uma formulação tópica para aplicação de um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) no fornecimento transdérmico regional ao tecido subjacente para finalidades analgésicas.
Já é do conhecimento técnico a obtenção de formulações contendo NSAIDs na forma de geles, cremes e spray destinados a aplicação tópica para distribuição local aos tecidos subjacentes, para alívio da dor e inflamação e restaurar a mobilidade: Contudo, alguns NSAIDs apresentam efeitos colaterais indesejáveis seja, por ele próprio ou em interação com outros fármacos, e, por este motivo, há uma crescente necessidade em fornecer uma formulação tópica que tenha uma quantidade eficaz para atividade terapêutica no tecido alvo local abaixo do ponto de aplicação, enquanto ao mesmo tempo, previne a absorção genérica na circulação sistêmica.
Muitos fármacos NSAID foram formulados para distribuição local tópica incluindo salicilatos, indometacina, piroxicam, cetoprofen, diclofenaco e outros mais. A terapia tópica eficaz, seja para fins terapêuticos regionais ou transdérmicos dermatológicos locais, requer a aquisição de concentrações de fármaco terapêuticos no sítio alvo e depende, dentre outras coisas, da potência do fármaco, e da extensão das penetração à pele. Para fins regionais tópicos, o diclofenaco, cetorolac e cetoprofen são preferidos, em particular o índice eficaz para o diclofenaco é maior do que para piroxicam por um fator da ordem de 1031 demonstrando a importância da seleção do fármaco correto. O diclofenaco e cetoprofen são particularmente preferidos com base em sua depuração sistêmica mais rápida comparado com outros fármacos. De modo geral, o diclofenaco é o NSAID preferido para aplicação regional tópica. Testes de um gel de diclofenaco sódio a 1% para uso no tratamento de osteoartrite, demonstraram eficácia e segurança, embora outras formulações de diclofenaco mostrem eficácia inferior à daquela derivada de uma terapia oral. uma formulação atualmente disponível é comercializada como "Voltarol Emulgel P" contendo 1,16% de diclofenaco de dietilamônio, equivalente a 1 g de diclofenaco de sódio por 100 g do gel.
Em termos de aquisição de ótima eficácia seguinte à aplicações tópica, é forma correta considerar a velocidade do meatabolismo na pele (onde o metabolismo rápido reduziria o potencial para eficácia local) e a depuração da circulação sistêmica (onde a depuração lenta tenderia a resultar em níveis terapêuticos acumulando-se no plasma) cujos fatores variam consideravelmente entre os diferentes fármacos. Descobriu-se de testes in vivo em humanos, que aplicações tópicas de um gel de diclofenaco de sódio a 4% alcança concentrações na pele 2 a 3 vezes mais altas do que uma dose terapêutica oral de 15 mg de diclofenaco com 3 tomadas diárias durante 3 dias, apesar de ter uma concentração plasmática reduzida em aproximadamente 60 vezes. Algumas formulações estão atualmente disponíveis como sais de diclofenaco, baseadas no emprego de um solvente não volátil tal como propileno glicol em combinação com um solvente volátil como etanol ou isopropanol ou suas misturas. A finalidade do solvente volátil é aumentar a solubilidade e também levar a uma redução do volume na evaporação 5 em uso e assim, um aumento na concentração de diclofenaco na fase residual, não volátil. A supersaturação dos sais de diclofenaco na fase residual poderia ocorrer, porém em qualquer caso, é o grau de saturação na fase residual que aciona o processo de penetração percutânea, visto a difusão ser mais uma função do potencial químico ao invés da composição absoluta do diclofenaco. À guisa de exemplo, a solubilidade saturada do ácido diclofenaco em 10 polietileno glicol é 11,18% peso/peso, enquanto que, no propileno glicol a solubilidade saturada é de apenas 1,16% peso/peso. Apesar disto, não há diferença significativa entre o fluxo de diclofenaco desses sistemas respectivos, e, de fato, devido à solubilidade saturada do sal de sódio do ácido diclofenaco em propileno glicol ser de aproximadamente 50% peso/peso, é bastante difícil conseguir-se saturação, mais especialmente, supersaturação, a menos 15 que, ou concentrações extremamente altas do sal sejam usadas, ou uma percentagem extremamente baixa do solvente de fase residual seja usado.
Carrara (US2005/0244522) descreve o uso de intensificadores de permeação para a pele naturais (derivados de planta) em combinação com um éter de dietileno glicol, e, opcionalmente propileno glicol para fornecer uma faixa de fármacos incluindo dietil amônio 20 diclofenaco na forma de creme. A penetração do diclofenaco in vivo é de aproximadamente duas vezes aquela do gel Voltarol. Bauer (EP1588697) descreve hidrogéis de acrilato contendo uma fase lipofílica emulsificada de oxietileno ou oxipropileno contendo, opcionalmente, propileno glicol e miristato de isopropila para fornecer uma faixa de fármacos incluindo ácido diclofenaco e sal de Iisina na forma de creme.
Estudos precedentes por Obata et al (Int. J. Pharm. 89 (32), 191-198 (1993) ensina
ram, que sais de diclofenaco são capazes de fornecer mais ingrediente ativo transdermicamente do que o diclofenaco ácido, apesar de ter um coeficiente de permeabilidade à pele reduzido. Isto é devido as formas ionizadas do ácido diclofenaco terem maior solubilidade em solventes aquosos podendo assim, ser incorporadas em maiores concentrações, com30 pensando em alguma extensão o coeficiente de permeabilidade à pele reduzida dos sais. Por este motivo, todas as formulações atualmente disponíveis contendo diclofenaco para aplicação tópica, empregam a forma de sal. Contudo, com altas concentrações do ingrediente ativo, há um risco de excesso de absorção do fármaco, resultando em efeitos adversos locais e sistêmicos, especialmente quando resultar em dano à pele local por maior permea35 bilidade à pele do que seria de se esperar, de outro modo. O ácido diclofenaco seria visto, portanto como uma forma preferida para aplicação tópica, contanto que, ele fosse fornecido ao tecido alvo regional em quantidades eficazes apesar de sua menor solubilidade comparado com as formas ionizadas. Fizeram-se tentativas para uso de ácido diclofenaco em misturas de água-etanol e glicerol-propileno glicol baseado em uma concentração de ácido diclofenaco entre 2,5 e 5% em peso da formulação, tendo sido calculado de modo que, uma dose deveria fornecer uma quantidade eficaz, porém essencialmente não sistêmica regional presumindo uma velocidade de aplicação do pirulito de 2,5 mg/cm2/hora. Contudo, visto a solubilidade saturada do ácido diclofenaco ser de apenas 5% peso/peso, mesmo em etanol puro, e ainda visto a solubilidade saturada em propileno glicol ser relativamente alta, em torno de 1% peso/peso, fica evidente que, apenas baixos graus de saturação são conseguidos a menos que baixas percentagens de propileno glicol sejam usadas. Embora álcoois superiores, por exemplo propanol ou isopropanol, possam ser usados como substituição parcial ou total do etanol, descobriu-se que, as respectivas solubilidades saturadas para ácido diclofenaco ficam na região de 3 a 4% e assim, são menores do que para o etanol,
É portanto, um objeto da presente invenção proporcionar uma formulação tópica viável para distribuição de um NSAID, especialmente ácido diclofenaco em uma quantidade eficaz para um sitio alvo.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para aplicação tópica de um NSAID compreendendo a composição uma solução ou suspensão do NSAID como ingrediente ativo em um sistema veículo compreendendo um álcool poli-hídrico, um éter glicólico e um éster de um ácido graxo superior, estando o sistema veículo presente como uma fase simples a temperatura ambiente.
Em composições de acordo com a presente invenção, a água está essencialmente ausente do sistema veículo, com exceção em quantidades de impureza, embora as composições sejam miscíveis em água. A presença de água em quantidades acima de níveis de impureza foi vista ter um efeito adverso para a penetração na pele, visto ter influência contra um sistema de fase única. As composições de acordo com a invenção, quando aplicadas topicamente à pele em um sítio alvo infectado ou lesionado, tornam-se absorvidas pelo estrato córneo até o tecido subjacente para fornecer uma fase residual que, libera continuamente, os ingredientes ativos durante um período de tempo fornecendo uma dose controlada para o sitio alvo. As composições de acordo com a invenção estão de preferência, na forma de uma loção, creme, ou gel incluindo ainda, ingredientes excipientes como necessário.
O NSAID preferido par uso como o ingrediente ativo, em composições de acordo com a invenção, é diclofenaco,devido a sua atividade ciclo-oxigenase em relação à dor e à inflamação, e devido a sua relação numérica de penetração à pele para potência ser superior à maioria dos, se não todos, outros NSAIDs. De preferência, o diclofenaco é usado como ácido diclofenaco, quando se descobriu que, em composições de acordo com a invenção, o ácido possui uma permeabilidade de membrana significativamente superior às formas de sal, compensando assim, sua solubilidade relativamente baixa. Outros NSAIDs possíveis para emprego na presente invenção incluem cetorolac e cetoprofen.
Dos componentes do sistema veículo das composições de acordo com a invenção, 5 o álcool poli-hídrico, preferivelmente um glicol, torna o ingrediente ativo solúvel na barreira de extrato córneo e também aumenta a solubilidade do éster. O éster, preferivelmente um lipídio polar, tem o efeito de aumentar a capacidade de difusão ou velocidade de transporte, através da barreira do estrato córneo. Contudo, o álcool poli-hídrico e o éster são imiscíveis e assim não formam um sistema veículo de fase única homogêneo, para o ingrediente ativo. 10 O éter de glicol, está incluído como um cossolvente tendo uma polaridade entre aquela do álcool poli-hídrico e o éster estando presente e uma quantidade pelo menos suficiente para solubilizar os outros dois componentes e fornecer um sistema veículo de fase única homogêneo.
O lipídio polar, como uma subclasse exemplar dos ésteres de um ácido graxo superior, pode compreender um éster alquílico de cadeia ramificada de um ácido carboxílico C1. a C2O saturado, como miristato de isopropila ou palmitato de isopropila. O éter glicólico, referido para conveniência como um cossolvente com o álcool poli-hídrico, é de preferência, um éter de dietileno glicol, por exemplo, éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol(R)).
AS composições de acordo com a presente invenção podem ter as seguintes quantidades dos ingredientes do sistema veículo, sendo que as percentagens são em peso:
álcool poli-hídrico...........5 a 70%
éter glicólico ...............10 a 60%
éster ........................... 2 a 70%
com a condição de que o sistema veículo esteja presente como uma fase única a temperatura ambiente. Por "temperaturas ambientes" significa temperatura ambiente sob a maioria das condições climáticas, ou seja, de 5°C a 40°C, porém incluindo a possibilidade de temperaturas abaixo de 0°C levando em conta o armazenamento no refrigerador.
A proporção do NSAID nas composições de acordo com a invenção podem ser de até 10% em peso, preferivelmente até 5% em peso ou mais preferivelmente até 2,5% em peso.
Como previamente mencionado, o NSAID preferido é ácido diclofenaco como o ácido livre.
Dentro das faixas de concentração supra, para os componentes do sistema veículo, a relação do álcool poli-hídrico para éter glicólico é de preferência na faixa de 80:20 para 30:70, mais preferivelmente 70:30 a 40:60, com o éster variando de 2 a 20%, mais preferivelmente 3 a 10% em peso. À guisa de exemplo, uma formulação de acordo com a invenção contém propileno glicol e Transcutol a uma relação em peso de 70:30 com miristato de isopropila a 3-3,5% em peso.
Nos desenhos anexos:
A figura 1 é um diagrama de fase do sistema veículo compreendendo propileno glicol, Transcutol e miristato de isopropila,
A figura 2 é um gráfico de barras ilustrando a solubilidade do ácido diclofenaco em
vários sistemas veículo,
A figura 3 é um gráfico de barras ilustrando a permeação à pele prevista do ácido diclofenaco de vários sistemas veículo, e
A figura 4 é um gráfico mostrando resultados da penetração à pele humana para as composições de acordo com a invenção comprado com Voltarol.
Referindo-se à Figura 1, que é um diagrama de fase mostrando o efeito da adição de um cossolvente (TranscutoI) para as misturas de propileno glicol e miristato de isopropila (lipídio polar), a fase limítrofe é representada pela curva ligando os pontos do sistema de fase única onde o lipídio polar está em atividade termodinâmica saturada, única. A área à 15 esquerda do limite de fase refere-se a sistemas de fase única e, como se pode ver em seguimento da curva fronteiriça da fase 70:30 glicol:Transcutol para 10:90 glicol:Transcutol, a concentração de lipídio polar pode ser aumentada enquanto se mantém a saturação.
Os diferentes sistemas veículo que formam o diagrama de fase são vistos com possíveis, em termos de permissão da inclusão do lipídio polar em proporção de saturação, tendo diferentes poder de solubilização para o ácido diclofenaco.
A figura 2 anexa é um gráfico de barras mostrando a solubilidade do ácido diclofenaco nos sistemas limítrofes de fase como o cossolvente (figura mediana dos três como % em peso) é aumentado (em sistemas rico em glicol) e a seguir diminuídos (em sistemas ricos em lipídio). A solubilidade do ácido diclofenaco é vista ser dependente, principalmente 25 da quantidade do cossolvente, embora a relação de glicol para lipídio polar, onde o cossolvente está presente, tem um efeito secundário na solubilidade.
Em termos de concentração do ácido diclofenaco na concentração, é conveniente proporcionar um nível de dose suficiente para manter o processo de absorção percutânea e conseguir níveis de tecido terapêuticos no sítio alvo resultando em concentração inibidoras 30 na faixa IC90-99. Levando-se em conta os níveis plasmáticos constantes as velocidades da depuração do ácido diclofenaco e a área sobre a qual é aplicada uma formulação tópica, as composições de acordo com a presente invenção, podem ser formulada para fornecer um fluxo alvo in vivo entre 5 e 25, preferivelmente 10 a 20, μg/cm2hora, o que, presumindo um regime de dosagem de duas vezes diariamente (12 horas) requer uma concentração de áci35 do diclofenaco em torno de 2,5% em peso, dentro de uma faixa mais ampla de 1 a 5% em peso.
Opcionalmente, as composições de acordo com a invenção também incluem um solvente volátil, que, em conjunto com os outros componentes do sistema veículo, solubiliza o ingrediente ativo a níveis de saturação e evapora na aplicação à pele, acionando assim o ingrediente ativo para supersaturação na fase residual, resultando em fluxo incrementado do ingrediente ativo. Solventes voláteis adequados para emprego na presente invenção inclu5 em álcoois inferiores contendo até 5 átomos de carbono, por exemplo, etanol, e cetonas de fase líquida.
Por "fase líquida" referindo-se à cetonas neste relatório, significa uma cetona com a fórmula R-C(O)-R, que é liquida a temperatura ambiente, e em que os grupos R são iguais ou diferentes e são grupos alquila, opcionalmente substituídos por OH, halogênio, acetila, IO (sendo que a cetona é acetil acetona), ou outro grupo, que, em virtude de sua natureza química ou seu refeito ou distribuição de elétrons intensifica as propriedades de solubilidade do solvente ou sua velocidade de evaporação em uso. Assim, embora homólogos maiores do que acetona, por exemplo, metil-etil-cetona, ou dietil-cetona podem ser usados, a acetona é considerada ser especialmente útil em virtude de sua capacidade de passar por tautomeris15 mo cetoenólico, onde a forma enol é mais estável. De fato, acetil acetona, também é capaz de sofrer tautomerismo cetoenólico, e existe substancialmente como a forma enol.
Para incrementar a estabilidade em uma fase residual supersaturada que pode ter uma tendência à instabilidade, é conveniente que a composição também inclua um agente antinucleação, para desencorajar a recristalização do componente do fármaco, que faria 20 reduzir as quantidades disponíveis para absorção. A nucleação e recristalização tem a probabilidade de serem mais problemáticas onde graus maiores de supersaturação são experienciadas na fase residual. Agentes antinucleação podem compreender polímeros antinucleantes, incluindo celulose, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose, e ftalato de hidroxipropilmetil celulose, pirrolidonas, por 25 exemplo, polivinilpirrolidona e copolímero de vinil acetato de polivinilpirrolidona e acrilatos e metacrilatos.
AS composições de acordo com a invenção também podem incluir sinais sensórios, por exemplo, óleo de mentol e eucalipto. Quase imediatamente após a aplicação esses agentes conferem uma sensação refrescante à pele que é apreciada pelos usuários anunci30 ando o início do alívio da dor. Outros ingredientes opcionais conhecidos da técnica podem ser adicionado para as composições de acordo com a invenção, para fim de formulação dependendo do modo pretendido de aplicação, incluindo espessamento ou agentes geleificantes, propelentes para formulações em spray e etc.
De modo geral, para fornecer um nível de saturação do ácido diclofenaco na faixa de aproximadamente 1,0% a 5,0% de concentração em peso, e otimizar o componente glicol e lipídio polar, prefere-se empregar sistemas veículo no, ou próximo do, limite de fase relativamente rico em glicol, ou seja, os sistemas que ficam na parte superior do diagrama de fase da Figura 1.
De modo a prever coeficientes in vivo de penetração à pele humana, são feitos, geralmente, experimentos in vitro, visto haver um correlação fixa entre o desempenho in vitro e in vivo. Esses sistemas, como mostra a Figura 1, foram vistos proporcionar níveis otimiza5 dos de fluxo pela pele humana, e um incremento bastante significativo do fluxo se comparado com Voltarol como um controle, como se vê pelos resultados apresentados na Tabela 1 a seguir:
Formulação Fluxo uniforme (de 6 = 6h- 24h^g/cm2h (média ± SE, n = 6 - 7) normalizado em 2,5% DICA F1, 70:30 2,21 ±0,24 F2, 60:40 1,90 ± 0,11 F4, 40:60 0,61 ± 0,04 F7, 25:75 1,19± 0,16 Voltarol 0,01 ±0,00 Acredita-se que, as composições de acordo com a presente invenção rendem resultados melhores para penetração 'a pele devido aos fatores de alta atividade termodinâmica 10 do ácido diclofenaco como uma solução saturada ou supersaturada, resultando em maior fluxo, a capacidade do glicol em aumentar a solubilidade do ácido diclofenaco e o lipídio polar no estrato córneo; e o efeito do lipídio polar dentro do estrato córneo, de aumentar a capacidade de difusão do ácido diclofenaco . Visto cada um desses fatores ser independente dos outros, qualquer aumento em um deles, possui um efeito multiplicável sobre o restan15 te.
A Tabela 2 confere formulações apenas para os componentes do sistema veículo. Nas formulações contendo diclofenaco e outros excipientes a realçado dos três cossolventes ’e mantida, porém níveis absolutos soa ajustados de acordo.
Tabela 2
Formulação - Apenas Excipientes F1:70-30 F2: 60-40 F4:40-60 F6: 30-70 F7: 25-75 propileno glicol 67,56 57,25 34,72 18,18 8,33 Transcutol 28,96 38,36 52,09 42,43 25,00 IPM 3,48 4,39 13,19 39,39 66,67 Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 Descobriu-se que, em testes experimentais in vitro as composições de acordo com
a invenção conferem resultados para penetração epidérmica em períodos de tempo de até 24 horas, sendo superiores ao Voltarol por um fator de 100 vezes ou mais. A figura 3 anexa mostra um prognóstico da penetração cumulativa média do diclofenaco por unidade de área com o tempo ( 8 horas e 24 horas) de uma composição contendo 2,5% em peso de diclofenaco, comparado com Voltarol. Os dados na Figura 3 foram calculados usando as Equações 1 e 2 como a seguir:
Eauacão 1:
Fator de ajuste = Solubilidade saturada de cada formulação (% p/p) dose alvo 2,5% (p/p)
Eauacão 2:
prognóstico da permeação =
Quantidade cumulativa por unidade de área (ιια/cm2)
Fator de aiuste
Um prognóstico do fluxo relativo das composições contendo 2,5% (p/p) de diclofenaco, está descrito na Tabela 3 a seguir, comparado com Voltarol. A formulação F8 é baseada em F1 com adição de 3% de mentol e 1,5% de óleo de eucalipto.
Tabela 3
Formulação Fluxo (t = 6 hr - 24 hr) μg/cm2hr (média ± SE, n = 6-7) F1: 70:30 2,21 ±0,24 F2: 60:40 1,90 ±0,11 F4: 40:60 0,61 ± 0,04 F6: 30:70 1,90 ±0,16 F7:25-75 1,19 ± 0,16 F8: 70-30 + sensório 1,64 ±0,11 Voltarol 0,01 ± 0,00 A Figura 4 mostra a penetração à pele humana de três concentrações de ácido diclofenaco em F8, comparado a F1 (sem sensório) e o controle Voltarol. Todas as doses demonstram penetração à pele significativamente superior ao Voltarol de controle Nessas formulações silicone anti-pegajosidade e HPC HF (hidroxipropil celulose) como agente de ge20 leificação foram adicionados como excipientes secundários. As formulações desses geles demonstram-se na Tabela 4 abaixo:
Tabela 4: Formulação de F1: (70-30). Geles Aka DCL100C
Formulação DICA PG T (%), IPM Mentol Euc Dimeticona HPC total (%) real (%) HF DCL100C 1,0 59,42 28,52 3,57 3,0 1,5 1,5 1,5 100,01 1% +s DCL100C 2,50 58,44 28,05 3,51 3,0 1,5 1,5 1,5 100,0 2,5+S DCL100C 5,0 56,82 27,27 3,41 3,0 1,5 1,5 1,5 100,0 5,0% +S DCL100C 2,50* '61,36 29,46 3,68 1,5 1,5 100,0 2,50%-S GEL

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para aplicação tópica de um NSAID, CARACTERIZADA pro compreender uma solução ou suspensão do NSAID como o ingrediente ativo em um sistema veículo, compreendendo um álcool poli-hídrico, um éter de glicol e um éster de um ácido graxo superior, estando presente o sistema veículo como uma fase única a temperatura ambiente.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do NSAID como o ingrediente ativo ser diclofenaco.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato do diclofenaco estar presente como ácido diclofenaco.
4. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato do álcool poli-hídrico compreender um glicol, preferivelmente isopropileno glicol.
5. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato do éster compreender um lipídio polar.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato do lipídio polar compreender um éster alquílico de cadeia ramificada de um ácido carboxílico saturado C12 a C20.
7. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes CARACTERIZADA pelo éter glicólico compreender um éter de dietileno glicol, preferivelmente éter monoetílico de dietileno glicol.
8. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes CARACTERIZADA por ter as seguintes proporções dos ingredientes do sistema veículo, sendo as percentagem dadas em peso: álcool poli-hídrico.......5 a 70% éter glicólico 20 a 60% éster 2 a 70%
9. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA pelo fato da proporção do NSAID ser de até 10% em peso, preferivelmente até 5% em peso ou mais preferivelmente até 2,5% em peso.
10. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA pela relação do álcool poli-hídrico para éter glicólico ficar na faixa de 80:20 a 30:70, com o éster variando de 2 a 20% em peso.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pela relação do álcool poli-hídrico para éter glicólico ficar na faixa de 70:30 a 40:60 e o éster ficar na faixa de 3 a 10% em peso.
12. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes incluindo ainda um solvente volátil.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo solvente volátil compreender um álcool inferior, contendo até 5 átomos de carbono, por exemplo, etanol, ou uma cetòna de fase líquida.
14. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA por incluir ainda um agente antinucleação.
15. Composição, de acordo com quaisquer reivindicações precedentes, CARACTERIZADA por incluir ainda traços sensórios, por exemplo, mentol e óleo de eucalipto.
16. Uso de um sistema veículo CARACTERIZADO por compreender um álcool polihídrico, um éter glicólico e um éster de um ácido graxo superior na preparação de uma composição tópica para administração de um NSAID a um sítio alvo do corpo humano ou animal, estando a composição em uma fase simples a temperatura ambiente.
17. Composição tópica, de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADA por ser para emprego em um método de alívio da dor ou da inflamação, mediante aplicação a um sítio alvo do corpo humano ou animal.
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