BR112015002041B1

BR112015002041B1 - Composições em gel adequadas para administração tópica de inibidores de cox-2

Info

Publication number: BR112015002041B1
Application number: BR112015002041-0A
Authority: BR
Inventors: Endre Mikulásik; Tamás Spaits; Ágota SZAKÁLYNÉ SINKA
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Zrt
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-31
Publication date: 2022-11-16
Also published as: HRP20210008T1; MX2015001387A; CA2880442C; PH12015500200A1; JP7210833B2; IL236988B; AU2013298294A1; BR112015002041A2; CN104768530A; GEP20176630B; IL236988A0; US10045935B2; CO7240432A2; US20140037738A1; EP2879664B1; JP2018100299A; JP6374383B2; SI2879664T1; CA2880442A1; RS61326B1

Abstract

COMPOSIÇÃO EM GEL E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO INIBIDORES DE COX. A presente invenção refere-se a composições em gel adequadas para administração tópica de um composto ativo com baixa solubilidade e penetração na pele, por exemplo, de um composto inibidor de COX-2, processos para sua preparação e seus métodos de uso para o tratamento de indicações tratáveis pelo composto ativo.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a formulações transdérmica contendo inibidores de COX. Formulações transdérmicas, por exemplo, géis, são importantes e úteis para distribuição de compostos farmaceuticamente ativos. Tais formulações oferecem uma possibilidade para administração de medicação a pacientes com dificuldade para deglutição de formulações orais ou em casos quando a medicação parentérica prolongada deve ser substituída. Tais formulações, além disso, oferecem a possibilidade de administração localizada dos medicamentos, prevenindo assim efeitos colaterais e são adequados para a administração de ingredientes ativos que são metabolizados rapidamente e extensivamente subsequente à administração oral. Especialmente, há uma necessidade de formulações em gel transdérmicas que distribuem compostos ativos que são compostos farmaceuticamente ativos anti-inflamatórios e / ou para alívio da dor, por exemplo, inibidores de COX, ou inibidores de COX seletivos, por exemplo, inibidores de COX-2, preferivelmente, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, tilmacoxib ou outros compostos similares, especialmente celecoxib, incluindo suas várias formas cristalinas conhecidas e seus vários sais, por exemplo, formas cristalinas I, II, III, IV e N.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Formulações farmacêuticas transdérmica são caracterizadas in vitro pela medição da permeação do ingrediente ativo através de membranas naturais ou artificiais ou in vivo por estudos de penetração na pele. Tal aparelho e método de medição desenvolvidos são descritos no documento WO2010089619.

[0003] A entrega de inibidores de COX-2, especialmente topicamente, tem muitos desafios, uma vez que estes compostos têm uma solubilidade muito baixa, ponto de fusão elevado, e baixo potencial de penetração em formulações tópicas conhecidas que têm características organolépticas aceitáveis (sensoriais).

[0004] Existe a necessidade de que a formulação apresente penetração na pele adequada para atingir o objetivo terapêutico necessário e propriedades organolépticas vantajosas, tais como consistência adequada sem adesão (aderência) à pele ou roupa, viscosidade adequada, odor agradável e boa espalhabilidade.

[0005] Além disso, existe uma necessidade de que a formulação tenha boa estabilidade físico-química, especialmente no frio, e estabilidade microbiológica. Em caso de ingrediente ativo de baixa solubilidade, tal como o celecoxib, a formulação também deve melhorar a solubilidade do ingrediente ativo. Além disso, as referidas formulações devem ser facilmente fabricáveis em uma escala industrial.

[0006] Por exemplo, durante a reprodução dos experimentos de Soliman e colegas de trabalho (S.M. Soliman, N.S. Abdel-Malak, O.N.El-Gazayerly, A.A.Abdel-Rehim: Formulation of microemulsion gel systems for transdermal delivery of celecoxib: In vitro permeation, antiinflammatory activity ans skin irritation tests. [DrugDisc & Ther.2010; 4 (6):459-471]., embora tecnicamente um gel tenha sido obtido, o produto não foi adequado para o desenvolvimento do produto, devido à instabilidade térmica e consistência não satisfatória devido à alta viscosidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Os requerentes descobriram uma solução para os desafios acima discutidos para a entrega tópica de inibidores de COX-2 pelo uso de uma formulação que tem excelentes características organolépticas, fornecendo ao mesmo tempo uma boa penetração à pele e estabilidade adequada.

[0008] Deste modo, a formulação transdérmica de acordo com a presente invenção é uma composição em gel que compreende um ingrediente ativo que é um inibidor de COX, preferivelmente um inibidor seletivo de COX-2, um solubilizante, um agente de umidificação, um agente de formação de gel, um agente de siloxano volátil e um solvente. Opcionalmente, a formulação também pode conter um agente potenciador da permeação e um agente de precipitação.

[0009] Os fármacos preferidos nas formulações de acordo com a presente invenção são inibidores seletivos de COX-2, que são conhecidos por serem úteis para o tratamento de inflamação, pólipos colorretais (porque eles têm efeitos sobre células que se dividem de forma anormal, tais como aquelas de pólipos colorretais pré- cancerosos), cólicas menstruais, lesões desportivas, osteoartrite, artrite reumatoide, e dor, por exemplo, dor aguda, e para reduzir o risco de úlcera péptica. As formas de realização da invenção são adequadas para utilização com as formas cristalinas ou amorfas de ingredientes ativos. O fármaco preferido das formulações é celecoxib, que é um inibidor seletivo de COX-2 com cerca de 7,6 vezes maior afinidade em relação à COX-2 do que COX-1. Assim, a atividade anti- inflamatória de celecoxib é raramente acompanhada com efeitos colaterais gastrointestinais, que são muitas vezes experimentados com os ingredientes ativos anti-inflamatórios não esteroides não seletivos.

[0010] A invenção também inclui o uso das formulações para as indicações conhecidas para o ingrediente ativo. Por exemplo, um método de tratamento de inflamação, pólipos colorretais, cólicas menstruais, lesões desportivas, osteoartrite, artrite reumatoide e dor, por exemplo, dor aguda, e de redução do risco de úlcera péptica, por administração de uma composição aqui divulgada topicamente está incluído na invenção.

[0011] A vantagem da formulação de acordo com a presente invenção reside em que ela proporciona um meio para administração local conveniente de um medicamento inibidor de COX-2 estável, por exemplo, para aliviar a dor, ao mesmo tempo evitando efeitos colaterais que podem ocorrer após a administração oral.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

[0012] A formulação de acordo com a presente invenção contém os ingredientes a seguinte, nas quantidades a seguir (as quantidades e percentagens de quantidades discutidas no presente pedido de patente são por peso, com base na composição como um todo, a menos que indicado de outro modo): I) um composto ativo, por exemplo, um inibidor de COX, preferivelmente um inibidor de COX-2, por exemplo, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, e / ou tilmacoxib, especialmente o celecoxib, e particularmente preferivelmente uma sua forma cristalina. O ingrediente ativo está de preferência em uma forma de partículas. Apesar do ingrediente ativo não ter de ser micronizado, mas, em formas de realização preferidas, formas micronizadas são vantajosas para melhorar ainda mais a solubilidade do ingrediente ativo. No entanto, é possível produzir sistemas de entrega de acordo com a presente invenção em que o ingrediente ativo é parcialmente ou totalmente dissolvido.

[0013] A quantidade de composto ativo, por exemplo, de celecoxib, deve ser 0,5-10%, de preferência 1-6%, mais preferivelmente 1,5-5%, e especialmente de preferência cerca de 2%. II) um composto ou uma mistura natural capaz de aumentar a penetração do ingrediente ativo, por exemplo, o celecoxib pode estar presente, incluindo, mas não se limitando a, mentol, timol, óleos essenciais como óleo de lavanda ou óleos de kernel, como óleo de amêndoa e óleos vegetais, etc. A presença de um agente de aumento de penetração é preferida.

[0014] Compostos de terpeno podem também ser úteis como potenciadores de penetração, tais como isoborneol, irone, ocimene, carveol, carvotanacetono, carvomentona, carvona, careno, carona, camfeno, cânfora, geraniol, cimeno, sabineno, safranal, ciclocitral, citral, citronelal, ácido citronélico , citronelol, cineol, silvestreno, álcool thujyl, tujona, terpineol, terpineno, terpinoleno, tricicleno, nerol, pineno, pinocanfeol, pinol, piperitenona, felandral, felandreno, fencheno, fenchil álcool, álcool perílico, aldeído perílico, borneol, mirceno, mentol, mentona, ionol, ionona, linalol, ou limoneno. Óleos essenciais contendo tais compostos também podem ser utilizados.

[0015] Considerações sobre a seleção do composto, um óleo essencial ou mistura natural deve ser questões de alergias, aroma, por exemplo, mau cheiro versus cheiro agradável, o potencial do composto para irritar a pele, o potencial para causar efeitos adversos etc. Preferidos entre as opções é mentol e óleo de lavanda, especialmente mentol.

[0016] A quantidade de composto potenciador de penetração, por exemplo, de mentol ou óleo de lavanda, especialmente mentol, é de 0,5-10%, preferivelmente 0,7-5%, mais preferivelmente 1-2%, e especialmente de preferência cerca de 1%.

[0017] Um solubilizante, ou um sistema solubilizante tendo pelo menos dois componentes solubilizantes. Solubilizantes são bem conhecidos no estado da arte. Os requerentes descobriram que na formulação de acordo com a presente invenção, os solubilizantes podem ser de preferência selecionados a partir de polietileno glicóis, ésteres de sorbitol com ácidos graxos, ésteres de sorbitol peguilados com ácidos graxos (polissorbatos), alquiléteres de polietileno glicol, polioxietileno e polioxipropileno e polímeros em bloco de alquil glicóis de silicone.

[0018] Quando um sistema solubilizante tendo pelo menos dois componentes solubilizantes é usado, a capacidade de dissolução do sistema é geralmente significativamente melhorada em relação à utilização de um único solubilizante. Verificou-se que solubilizantes com grandes valores de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB), ou seja, acima de 10, de preferência acima de 12, por exemplo, 13, e mais preferencialmente cerca de 14-20, são particularmente úteis. Como um exemplo, os solubilizantes Tween 60, Brij-58, Kolliphor P-407 podem ser usados como um único solubilizante ou como componentes de um sistema solubilizante na formulação de acordo com a presente invenção.

[0019] Os requerentes descobriram que um solubilizante conhecido como Brij-58, também conhecido como hexadecil éter de polietileno glicol ou cetil éter de polioxietileno (20), é particularmente adequado para o aumento da solubilidade de compostos inibidores de COX-2, especialmente de celecoxib.

[0020] A quantidade de Brij-58 está no intervalo de 3-25%, preferivelmente 4-15%, mais preferencialmente 5-10%, e especialmente de preferência cerca de 7%.

[0021] Em uma forma de realização da invenção, o solubilizante utilizado na formulação é Brij-58. É particularmente vantajosa a utilização da combinação de Brij-58 com Kolliphor P407, que é também conhecido como poli-(etilenoglicol)-bloco-poli(propileno glicol)- bloco-poli(etileno-glicol). A referida combinação resulta em efeito solubilizante melhorado, especialmente em um aumento na estabilidade física da formulação em que o ingrediente ativo está no estado dissolvido, e é inesperadamente melhor do que para tais formulações do que outros solubilizantes, isoladamente ou em combinação, por exemplo, a combinação de Tween 60 e etanol. Outras combinações vantajosas de solubilizantes incluem, mas não estão limitadas à combinação de polietileno glicol 1000 (PEG 1000) e Brij-58 e PEG 1000, Brij-58 e Kolliphor P407.

[0022] Combinações alternativas incluem Tween 60, que é também conhecido como monoestearate de Polioxietileno (20) de sorbitano, com Brij-58 ou Kolliphor P407, ou outras combinações, onde ambos os solubilizantes têm valores de HLB superiores a 10, de preferência acima de 12, por exemplo, 13, e mais preferivelmente cerca de 14-20.

[0023] Uma vantagem adicional de Kolliphor P407 é sua capacidade para atuar como um agente espessante e / ou aglutinante em gel.

[0024] Solubilizantes que podem adicionalmente ser incluídos no sistema solubilizante são Span 60 e Emulsifier 10. Alguns dos solubilizantes conhecidos da técnica anterior foram considerados inadequados sozinhos no aumento da solubilidade dos compostos ativos na medida desejada, mas podem proporcionar algum benefício quando em combinação com um solubilizante com um valor de HLB elevado.

[0025] Quando uma combinação de solubilizantes ou um sistema solubilizante é utilizado, a quantidade de um seu componente individual pode ser aproximadamente a mesma que quando utilizados sozinhos. Como tal, a quantidade de Brij-58 no sistema solubilizante é a mesma que quando utilizado sozinho.

[0026] A quantidade de cada um dos solubilizantes no sistema pode ser a mesma. Por exemplo, a quantidade de Kolliphor P407 na combinação ou até mesmo quando utilizado isoladamente está no intervalo de 3-25%, preferivelmente 4-15%, mais preferencialmente 510%, e especialmente de preferência cerca de 7%. A razão em peso do agente solubilizante em um sistema solubilizante, por exemplo, quando dois estão presentes, pode ser de 1 : 10 a 10 : 1, de preferência 1 : 5 a 5 : 1, mais preferivelmente 1 : 2 a 2 : 1, e especialmente de preferência 1 : 1.

[0027] A combinação de Kolliphor P407 e Brij-58, por exemplo, em uma mistura 1 : 1 resulta em aumento da estabilidade física da formulação, em que o ingrediente ativo está na forma dissolvida. IV) um agente de umidificação ou lubrificante, por exemplo, Polietileno glicol (PEG). Preferido entre os PEGs é o PEG 1000. No entanto, qualquer PEG 200 a PEG 20.000 pode ser utilizado. Polietileno glicóis preferidos são os que têm um peso molecular igual ou inferior a 1000 e são líquidos ou em estado semissólido.

[0028] PEG 1000 melhora as propriedades de manipulação dos ingredientes da formulação que podem ser dissolvidos em PEG 1000, mesmo em temperaturas frias. No entanto, o aumento da concentração de PEG 400 a partir de, por exemplo, 10% a 20% não melhora a estabilidade nem a permeação da membrana e, por conseguinte, acredita-se que o PEG não deve ser considerado como um solvente, por exemplo, o verdadeiro solubilizante, nas formulações da invenção. O aumento inesperado no efeito solubilizante e membrana de permeação é o provável resultado da adição da combinação de Kolliphor P407 e Brij-58, o qual pode ser ainda mais aumentado, por exemplo, por PEG ou outros solubilizantes e / ou agentes umidificantes, e / ou o componente potenciador da permeação, tal como mentol.

[0029] PEG, além de servir como um agente de umidificação, também parece melhorar a solubilidade do ingrediente ativo, por exemplo, de celecoxib.

[0030] A quantidade de PEG, de preferência PEG 1000, está no intervalo de 2-25%, preferivelmente 5-20%, mais preferencialmente 8- 15%, e especialmente de preferência cerca de 10%.

[0031] Outros agentes de umidificação em adição ou alternativos a PEG podem ser utilizados, desde que eles proporcionem resultados comparáveis a PEG na composição. V) um formador de gel ou agente espessante, de preferência compostos de Carbopol, preferencialmente Carbopol 980, também conhecido como éster do ácido prop-2-enóico polimerizado. Carbopol 980 é um polímero que é um agente espessante altamente eficiente e é ideal para a formulação de géis aquosos e hidro- alcoólicos claros. Outros agentes formadores de gel conhecidos do estado da técnica são possíveis, além de ou alternativos a Carbopol 980.

[0032] A quantidade de agente de formação de gel pode ser baixa, desde que suficiente para proporcionar a formação de um gel. Por exemplo, para Carbopol 980, a quantidade está no intervalo de 0,12%, de preferência de 0,2-1,5%, mais preferencialmente 0,3-1%, e especialmente de preferência cerca de 0,5%. VI), opcionalmente, um agente de precipitação ou ajustador de pH, por exemplo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio, desde que um tal agente seja necessário para definir um intervalo de pH adequado ou precipitação do gel em conjunção com um agente de formação de gel específico. Agentes de precipitação adicionais ou alternativos podem ser úteis nas formulações. Por exemplo, quando um agente de formação de gel Carbopol é utilizado, é possível utilizar a solução de hidróxido de sódio (NaOH) de agente de precipitação, a fim de se obter um gel. No caso de outros agentes de formação de gel, um agente de precipitação diferente conhecido a partir do estado da técnica pode ser necessário. No caso de alguns sistemas de gel, nenhum agente de precipitação é necessário.

[0033] A força da solução de agente de precipitação ou ajustador de pH pode variar, mas é de preferência 10% m / v.

[0034] A quantidade de agente de precipitação deve ser suficiente para levar a um pH de 5,5 - 7,5 para o agente formador de gel inchado em água, e é tipicamente no intervalo de 0,5 - 2%, de preferência 0,7 - 1,5%, mais preferencialmente 0,8 - 1,2% , e especialmente de preferência cerca de 1%. VII) um agente de siloxano volátil, de preferência presente como um revestimento na superfície de partículas de ingrediente ativo ou de preferência um sistema de agente de revestimento com siloxano possuindo pelo menos dois componentes de agente de revestimento com siloxano volátil, que são utilizados para revestir as partículas de ingrediente ativo. O agente de revestimento com siloxano volátil deve ser altamente volátil para ser capaz de evaporar a partir da pele após aplicação.

[0035] WO2009007764 e WO2010089617 divulgam formulações transdérmicas em gel, que são dispersões de partículas de ingrediente ativo sólidas revestidas com um siloxano altamente volátil ou com uma mistura destes siloxanos em geles aquosos. Os siloxanos tal como definidos em relação à sua volatilidade e que estão descritos nestes pedidos de patente, isto é, hexametildissiloxano, octametiltrissiloxano e decametilciclopentassiloxano, são úteis na presente invenção para o revestimento de partículas de compostos ativos. Outros compostos capazes de revestir um ingrediente em partículas e evapor após aplicação na pele, também são úteis em vez dos compostos de siloxano acima. Siloxanos voláteis particularmente vantajosos para o revestimento das partículas dos ingredientes ativos são apolares, siloxanos não funcionalizados, isto é, eles não contêm qualquer grupo funcional polar.

[0036] Particularmente preferida é uma combinação de hexametildissiloxano e decametilciclopentassiloxano. Como tal, em uma forma de realização preferida, a formulação contém Silicone Fluid 0.65 cSt (hexametildissiloxano) e StCyclomethicone 5-NF (decametilciclopentassiloxano).

[0037] Formas de realização incluindo St-Cyclomethicone 5-NF têm propriedades organolépticas melhoradas.

[0038] A quantidade de Silicone Fluid 0.65 cSt, quando utilizado em combinação e mesmo quando utilizado isoladamente está no intervalo de 1 - 25%, preferivelmente 5 - 20%, mais preferencialmente 8 - 15%, e especialmente de preferência cerca de 10%.

[0039] A quantidade de St-Cyclomethicone 5-NF, quando utilizado na combinação e mesmo quando utilizado isoladamente está no intervalo de 1 - 25%, preferivelmente 3 - 15%, mais preferencialmente 4 - 10%, e especialmente de preferência cerca de 5%.

[0040] Quando o ingrediente ativo está na forma de uma suspensão, a quantidade de siloxano usada deve ser suficiente para revestir de forma adequada as partículas de ingredientes ativos para evitar sua intermistura com a matriz de gel que contém solubilizantes e componentes potenciadores da penetração antes da evaporação do revestimento de siloxano após a aplicação na pele. Uma quantidade muito baixa poderia conduzir à dissolução parcial das partículas de ingrediente ativo, afetando assim a penetração na pele e a estabilidade.

[0041] A razão em peso dos agentes de revestimento de siloxano, por exemplo, quando dois estão presentes, pode ser de 1 : 10 a 10 : 1, de preferência 1 : 5 a 5 : 1, mais preferivelmente 1 : 2 a 2 : 1, incluindo 1 : 1. VIII) e, finalmente, água purificada ou, em algumas formas de realização, um solvente além de água, por exemplo, um álcool é adicionado para alcançar 100%.

[0042] Em algumas formas de realização, a formulação acima irá incluir solventes adicionais para água, por exemplo, vários álcoois, etc. ingredientes adicionais na composição são possíveis, desde que eles não afetem negativamente a eficácia ou suas características organolépticas. Por exemplo, a composição pode adicionalmente conter agentes corantes, fragrâncias, cosmocêuticos ou suplementos nutritivos adicionais. Tais compostos são conhecidos a partir da técnica anterior.

[0043] Em uma forma de realização, a composição da invenção contém: um composto inibidor seletivo de COX-2, pelo menos um composto capaz de aumentar a penetração na pele do ingrediente ativo, pelo menos um solubilizante, pelo menos um agente de umidificação, pelo menos um agente formador de gel, pelo menos um agente de precipitação, pelo menos um agente de revestimento de siloxano volátil, e pelo menos um solvente.

[0044] As formulações podem ser na forma de uma solução em gel, onde o ingrediente ativo é dissolvido no gel, ou uma suspensão / dispersão em gel, em que o ingrediente ativo está em uma forma de partículas suspensas e dispersas no gel. É possível, no entanto, produzir uma formulação em que o ingrediente ativo está parcialmente presente em uma solução e parcialmente em suspensão em gel ao mesmo tempo. Em tais formulações, a proporção do ingrediente ativo presente em suspensão (isto é, na forma de partículas) pode ser escolhida livremente.

[0045] No caso da suspensão em gel, as partículas sólidas do ingrediente ativo são revestidas com um ou mais siloxanos e dispersas no gel, obtendo-se assim uma formulação transdérmica que tem propriedades semelhantes às das soluções em gel de acordo com a presente invenção, por exemplo, a estabilidade a frio e boa penetração na pele, mas fornecendo benefícios adicionais, por exemplo, ainda maior estabilidade, por exemplo, a estabilidade de armazenamento, especialmente estabilidade físico-química e microbiológica.

[0046] Uma composição preferida da invenção contém: Celecoxib 0,5 - 10% Mentol 0,5 - 10% Brij 58 Kolliphor P407 ingrediente pode estar ausente, PEG 1000 3 - 25% 3 - 25%, no entanto, este 2 - 25% Carbopol 980 Solução aquosa de NaOH (10 m / v%) Silicone Fluid 0.65 cSt 0,25 - 2% 0, 1% -5% 1 - 25% St-Cyclomethicone 5-NF Água purificada

[0047] Uma composição preferida, contém: 1 - 25% ad 100% que é uma solução em gel, Celecoxib 2% Mentol 1% Brij 58 Kolliphor P407 PEG 1000 7% 7%, 10% Carbopol 980 Solução aquosa de NaOH (10% m / v) Silicone Fluid 0.65 cSt 0,5% 1% 10% ST-Cyclomethicone 5-NF Água purificada 5% ad 100%.

[0048] Uma composição preferida, a qual é uma suspensão em gel contendo o ingrediente ativo na forma de partículas, contém: Celecoxib 2% Mentol 1% Brij 58 5% PEG 1000 10% Carbopol 980 0,5% Solução de NaOH a 10% 1% Silicone 0.65 cSt 5% St-Cyclomethicone 5-NF 5% Água purificada ad 100%.

[0049] As quantidades aqui indicadas podem ser variadas para cada ingrediente, por exemplo, em 20%, mais preferencialmente em 10%.

[0050] Nas formulações acima, o mentol pode ser trocado por óleo de lavanda ou óleo de amêndoa, por exemplo.

[0051] Nas formulações anteriores, um ou ambos Silicone Fluid 0.65 cSt e St-Cyclomethicone 5-FN podem ser utilizados, de preferência ambos.

[0052] De acordo com os requisitos reais da aplicação, é possível alterar a viscosidade do gel, modificando a concentração do agente de formação de gel e, se necessário, a quantidade do agente de precipitação. Diminuir a concentração do agente formador de gel para 0,25-0,4 por cento resulta em diminuição da viscosidade.

[0053] Em formas de realização preferidas da presente invenção, as partículas de ingrediente ativo, por exemplo, celecoxib, estão rodeado por um revestimento de siloxano volátil. Neste revestimento, nenhum ingrediente ativo, os agentes de solubilização e o gel são solúveis. Deste modo, a forma física da suspensão é mantida, apesar de que, por contato direto, celecoxib se dissolveria no solubilizante, e a formulação é ainda mais estável do que quando o composto ativo fosse dissolvido.

[0054] Assim que a formulação é transferida para a pele e o revestimento com siloxano volátil evapora, a barreira para dissolução desaparece, e o ingrediente ativo é colocado em contato com e dissolvido nos excipientes, em especial os solubilizantes. Tal alteração na forma física da formulação aumenta a absorção e penetração na pele. Esta formulação, assim, exibe liberação controlada, assim como a absorção controlada do ingrediente ativo.

[0055] Quando as partículas de gel contendo celecoxib revestidas com siloxanos (isto é, uma suspensão em gel em oposição à solução em gel) são espalhadas sobre a pele ou outra superfície do corpo e a temperatura da formulação aumenta para, por exemplo, entre 24 a 32 °C, os siloxanos voláteis evaporam. Durante o curso da evaporação dos siloxanos voláteis, a formulação torna-se uma solução (isto é, partículas de celecoxib são solubilizadas, dissolvidas) e a solução é absorvida pela pele.

[0056] Em uma forma de realização preferida utilizando celecoxib como o ingrediente ativo em um gel do tipo suspensão, a base de gel é criada a partir de um Carbopol 980, água, e solução de NaOH (Carbopol: um copolímero formador de gel do tipo acrilato). Mentol é fornecido para melhorar a penetração do ingrediente ativo após a evaporação dos siloxanos e serve também como fragrância. Brij-58 funciona como solubilizante e PEG 1000 funciona como um agente de umidificação. Finalmente, os agentes de revestimento de siloxano utilizados são SF 0.65 e St-Cyclomethicone 5-NF.

[0057] Em geral, as composições podem ser preparadas por um processo que inclui: inchaço do pelo menos um agente de formação de gel no pelo menos um solvente e, se necessário, neutralização com o pelo menos um agente de precipitação até pH 5,5 - 7,5, ou de outro modo produzindo uma base de gel, aquecimento do pelo menos um solubilizante a aproximadamente 50 °C e dissolução aí do pelo menos um agente de umidificação e o pelo menos um composto capaz de aumentar a penetração do ingrediente ativo, formando assim uma massa fundida, agitando a massa fundida no gel, se mais do que um, em seguida misturando os agentes de revestimento com siloxano, o composto inibidor seletivo de COX-2, opcionalmente em forma micronizada, é disperso no pelo menos um agente de revestimento com siloxano e homogeneizada, opcionalmente, por um moinho coloidal, formando assim uma suspensão, e a suspensão é agitada no gel e homogeneizada, opcionalmente, por um moinho coloidal, em que o processo inclui a intermutabilidade de pelo menos um composto capaz de aumentar a penetração do ingrediente ativo e o composto inibidor seletivo de COX-2 nas etapas do processo acima.

[0058] Em uma forma de realização preferida, o método de fabricação para a formulação em suspensão é o seguinte: i) Carbopol 980 é deixado inchar em água e neutralizado pela solução de NaOH até pH 5,5 - 7,5, formando deste modo um gel. ii) Brij-58 é aquecido até cerca de 40 - 50 °C e PEG 1000 e mentol são dissolvidos em sua mistura, formando assim uma massa fundida. iii) A massa fundida é agitada lentamente no gel. iv) Os dois componentes de siloxano são mutuamente dissolvidos (ou seja, misturados). v) O celecoxib micronizado é disperso na mistura dos siloxanos e homogeneizado, de preferência usando um moinho coloidal. vi) A suspensão do ingrediente ativo nos siloxanos é agitada no gel e homogeneizada, de preferência através de um moinho coloidal.

[0059] De acordo com outra forma de realização preferida, o método para a preparação de uma formulação em suspensão é realizado como se segue. Após a preparação de um gel por inchaço do agente de formação de gel e adição do agente de precipitação, o solubilizante ou componentes do sistema solubilizante e o agente de umidificação são misturados à base de gel para formar uma primeira mistura. Os componentes de siloxano voláteis e mentol são misturados separadamente e o ingrediente ativo, de preferência o celecoxib, é suspenso na mistura assim obtida, formando uma suspensão. Finalmente, a suspensão é adicionada à primeira mistura e homogeneizada.

[0060] No caso de soluções em gel, o ingrediente ativo está em um estado dissolvido no gel, que contém os solubilizantes. Nenhuma partícula do ingrediente ativo está presente. No entanto, em uma forma de realização, o mentol (que é utilizado como potenciador de penetração do ingrediente ativo, por exemplo, celecoxib) é revestido com os siloxanos. Não obstante o anterior,é possível produzir uma formulação em que o ingrediente ativo está parcialmente no estado dissolvido e parcialmente presente na forma de partículas.

[0061] A produção dos géis tipo solução é realizada de uma maneira essencialmente semelhante à dos géis do tipo suspensão com algumas modificações. O ingrediente ativo, por exemplo, celecoxib, é dissolvido na mistura de solubilizante-agente de umidificação aquecida a aproximadamente 50 °C. O ingrediente de siloxano e o componente potenciador da penetração, por exemplo, mentol,são dispersos na base de gel preparada de acordo com o método descrito acima e homogeneizados, por exemplo, utilizando um moinho coloidal. Finalmente, a solução do ingrediente ativo na mistura de solubilizante-agente de umidificação é agitada na base de gel e homogeneizada, por exemplo, utilizando um moinho coloidal.

[0062] Em um método de preparação alternativo ao método de processamento descrito acima, em vez do agente ativo ser disperso nos siloxanos, o mentol utilizado como potenciador de penetração é disperso nos siloxanos, e o composto ativo é dissolvido nos solubilizantes.

[0063] Em outro método de preparação alternativo, o agente de formação de gel é disperso em água e deixado inchar. O agente de precipitação é dissolvido em um solvente adequado, de preferência em água e o gel dilatado é neutralizado. Os solubilizantes Brij-58, Kolliphor P-407 e PEG-1000 são fundidos em conjunto a cerca de 40 °C. Subsequentemente, o ingrediente ativo, por exemplo, celecoxib e, se presente, o agente potenciador de penetração, por exemplo, mentol,são dissolvidos no produto fundido compósito. O componente de siloxano é misturado com a massa assim obtida que compreende os solubilizantes e ingrediente ativo, e homogeneizado. Finalmente, o gel neutralizado e a mistura de solubilizantes, ingrediente ativo e componente de siloxano são lentamente misturados e homogeneizados.

[0064] As formulações podem ser produzidos alternativamente por fabricação em linha utilizando um sistema de fabricação controlado fechado.

[0065] As formulações da invenção podem ser administradas através da utilização de um emplastro. No entanto, de preferência, não é utilizado emplastro.

[0066] A formulação da invenção de preferência omite a utilização de álcoois superiores e seus ésteres, por exemplo, de álcoois alifáticos saturados ou insaturados superiores com 8 a 22 átomos de carbono.

[0067] A avaliação de permeações de membrana medida por célula Hanson estática com a superfície de membrana fechada, fase receptora é um tampão aquoso, em que a amostra é depositada sobre a membrana. Os resultados são apresentados como um valor cumulativo do ingrediente ativo durante um período de ensaio de 6 horas permeando a membrana, expressos em microgramas / centímetros quadrados. A membrana usada para testes de penetração foi uma membrana celulósica de éster misto e a fase receptora foi tampão de fosfato.

EXEMPLOS

[0068] Preparações de referência foram produzidas de acordo com o método descrito em WO2009007764 por revestimento das partículas do ingrediente ativo com um siloxano volátil. EXEMPLO 1 FORMULAÇÃO DE GEL, EM QUE O INGREDIENTE ATIVO ESTÁ EM ESTADO DISSOLVIDO (GEL TIPO SOLUÇÃO)

Propriedades:

[0069] Gel branco de excelente consistência com odor de mentol e com uma permeação da membrana (6 horas) de 1398 microgramas / cm quadrado.

Avaliação:

[0070] Um gel contendo o ingrediente ativo é forma solubilizada. Ele pode ser facilmente fabricado em escala industrial. A permeação da membrana é boa, assim como a consistência e propriedades organolépticas.

[0071] O ingrediente ativo foi micronizada utilizando um equipamento de moagem Fritsch Pulvensette 14. Não há cristalização. A composição resultante tem uma excelente consistência e aplicabilidade. A penetração da membrana in vitro é imediata.

[0072] Exemplo 2 proporciona uma formulação de suspensão em gel do ingrediente ativo, preparado por um processo descrito acima.

EXEMPLO 2

[0073] Formulação em gel, em que o ingrediente ativo está presente em estado sólido (gel de suspensão)

Propriedades:

[0074] Gel branco de excelente consistência com odor de mentol e com uma permeação da membrana (cumulativa, 6 horas) de 478 microgramas / cm quadrado.

Avaliação:

[0075] Um gel contendo o ingrediente ativo é de forma suspensa. Ele pode ser facilmente fabricado em escala industrial. A permeação da membrana é imediata, a consistência e as propriedades organolépticas são excelentes.

[0076] Os exemplos comparativos 1 e 2 são experimentos com géis, que estão rigorosamente fabricados de acordo com a abordagem adotada em WO2009007764 e WO2010089617. EXEMPLO COMPARATIVO 1 Composição:

Características:

[0077] Pode ser facilmente espalhado, inodoro, gel não aderente, com uma permeação cumulativa (6 horas) de 3,1 microgramas / cm quadrado.

Avaliação:

[0078] Um gel estável, clássico, que pode ser facilmente fabricado. Embora o gel possa ser facilmente utilizado e seja de boa consistência, a permeabilidade na pele é baixa. EXEMPLO COMPARATIVO 2

Características:

[0079] Pode ser facilmente espalhado, inodoro, gel não-aderente com uma permeação cumulativa (6 horas) de 4,8 microgramas / cm quadrado.

Avaliação:

[0080] Um clássico gel, estável, que pode ser facilmente fabricado. Embora o gel possa ser facilmente utilizado e seja de boa consistência, a permeabilidade na pele é baixa.

[0081] Conclusões das experiências anteriores: A permeação do ingrediente ativo pode ser um tanto aumentada variando-se as quantidades dos ingredientes de siloxano, mas a faixa desejada não pode ser alcançada.

[0082] O exemplo comparativo 3 tem a abordagem de aumentar a penetração do celecoxib usando mentol, juntamente com vários solubilizantes. Verificou-se que a mistura de celecoxib e mentol dissolve-se na maioria dos solubilizantes testados (exemplo comparativo 3 apresenta a forma de realização com Tween 60), mas apenas aqueles que têm um valor de HLB elevado pode mantê-lo na fase aquosa. Nenhum dos solubilizantes foi considerado adequado para a formação de uma emulsão isoladamente nessas experiências, visto que o ingrediente ativo inicia a cristalização instantaneamente. Usando um emulgente complexo (solubilizantes com alto + baixo HLB), uma emulsão pode ser formada, a qual se cristaliza após algumas horas. A solução é estável apenas no curto prazo (24 horas). EXEMPLO COMPARATIVO 3 Composição:

Características:

[0083] Um gel pegajoso, viscoso, semelhante a mel, amarelado com uma permeação de membrana (6 horas) de 2341 microgramas / cm quadrado.

Avaliação:

[0084] A fabricação desta composição é facilmente exequível. A permeação in vitro é excelente. No entanto, o estado físico, a consistência e aplicabilidade do gel são baixos.

[0085] Com base na composição acima do exemplo comparativo 3, outras composições semelhantes foram preparadas variando a quantidade do ingrediente ativo, de 3 - 6%, a quantidade de mentol de 1 - 2% e a quantidade de Tween 60 de 12 - 24%, cada vez usando 1% de Carbopol para se obter uma consistência de gel adequada.

[0086] A permeação da membrana aumenta com o aumento do teor de ingrediente ativo, mas não proporcionalmente. O aumento da viscosidade do gel degrada significativamente a permeação da membrana.

[0087] Na composição do exemplo comparativo 3 e naquelas que se baseiam nela, a cristalização foi observado após 3-4 dias de armazenamento.

[0088] Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso semelhante, substituindo os ingredientes descritos genericamente ou especificamente e / ou condições de operação desta invenção para aqueles utilizados nos exemplos precedentes.

[0089] Sem mais elaboração, acredita-se que um versado na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar a presente invenção em sua máxima extensão. As formas de realização específicas preferidas anteriores devem, portanto, ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não limitativas do restante da descrição de qualquer forma que seja.

[0090] A partir da descrição anterior, um perito na arte pode facilmente verificar as características essenciais desta invenção e, sem se afastar do espírito e âmbito da mesma, pode fazer várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la a várias utilizações e condições.

[0091] As descrições completas de todos os pedidos, patentes e publicações aqui citados são aqui incorporadas por referência à descrição de materiais aqui mencionados relacionados com os referidos pedidos de patente, patentes e publicações.

Claims

1. Composição em gel, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto inibidor seletivo de COX-2, pelo menos um solubilizante, pelo menos um agente de umidificação, pelo menos um agente de formação de gel, pelo menos um agente de precipitação para levar a um pH de 5,5 a 7,5 para o agente formador de gel inchado em água, pelo menos um agente de siloxano volátil, e pelo menos um solvente; e um potenciador da permeação, em que o inibidor seletivo de COX-2 está presente na composição em forma de partículas sólidas, e em que o inibidor de COX-2 está revestido com um agente de siloxano volátil, ou em que o inibidor seletivo de COX-2 é dissolvido na composição, e em que o potenciador da permeação está revestido com um agente de siloxano volátil.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: um inibidor seletivo de COX-2, a formação de uma pluralidade de partículas sólidas; em que o solvente que compreende água; e pelo menos um agente de siloxano volátil revestindo o inibidor seletivo de COX-2, em que as partículas sólidas são dispersas na composição, e em que a composição compreende uma suspensão em gel.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende hexadecil éter de polietileno glicol.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hexadecil éter de polietileno glicol compreende 5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol.

6. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol compreende 5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

7. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende pelo menos um de hexadecil éter de polietileno glicol, poli(etileno glicol)-bloco- poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol, polietileno glicol 1000, monoestearato de polioxietileno (20) de sorbitano, Span 60 e Emulsionante 10.

8. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende um derivado de polietileno glicol com 2 a 25 grupos oxietileno.

9. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o valor de HLB do solubilizante é entre 14 e 20.

10. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende hexadecil éter de polietileno glicol e polietileno glicol 1000.

11. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de umidificação compreende polietileno glicol.

12. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de formação de gel compreende o éster do ácido prop-2-enoico polimerizado.

13. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o éster do ácido prop-2-enoico polimerizado compreende 0,3 a 1% (p/p) com relação ao peso total da composição.

14. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de siloxano volátil compreende pelo menos um de hexametildissiloxano e decametilciclopentassiloxano.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o hexametildissiloxano compreende 8 a 15% (p/p) com relação ao peso total da composição.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o decametilciclopentassiloxano compreende 4 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

17. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de COX-2 compreende celecoxib.

18. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de COX-2 compreende 0,5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

19. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de precipitação compreende NaOH.

20. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente de precipitação compreende 0,5 a 1,2% (p/p) com relação ao peso total da composição.

21. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o solvente consiste essencialmente em um solvente aquoso.

22. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende: celecoxib em uma quantidade de 2%; mentol em uma quantidade de 1%; hexadecil éter de polietileno glicol em uma quantidade de 5%; polietileno glicol 1000 em uma quantidade de 10%; éster do ácido prop-2-enoico polimerizado em uma quantidade de 0,5%; uma solução de NaOH a 10% em uma quantidade de 1%; hexametildissiloxano em uma quantidade de 5%; decametilciclopentassiloxano em uma quantidade de 5%; e água purificada.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: um solvente compreendendo água; e em que a composição compreende uma solução em gel.

24. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende hexadecil éter de polietileno glicol.

25. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o hexadecil éter de polietileno glicol compreende 5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

26. Composição de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol.

27. Composição de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol compreende 5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

28. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende pelo menos um hexadecil éter de polietileno glicol, poli(etileno glicol)-bloco- poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol, polietileno glicol 1000, monoestearato de polioxietileno (20) de sorbitano, Span 60 ou Emulsificante 10.

29. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o valor HLB do solubilizante é entre 14 e 20.

30. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende hexadecil éter de polietileno glicol e polietileno glicol 1000.

31. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende hexadecil éter de polietileno glicol, polietileno glicol 1000 e poli(etileno glicol)- bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno) glicol.

32. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente de umidificação compreende polietileno glicol.

33. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente de formação de gel compreende éster do ácido prop-2-enoico polimerizado.

34. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o éster do ácido prop-2-enoico polimerizado compreende 0,3 a 1% (p/p) com relação ao peso total da composição.

35. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente de siloxano volátil compreende pelo menos um de hexametildissiloxano e decametilciclopentassiloxano.

36. Composição de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o hexametildissiloxano compreende 8 a 15% (p/p) com relação ao peso total da composição.

37. Composição de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o decametilciclopentassiloxano compreende 4 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

38. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de COX-2 compreende celexocib.

39. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o inibidor seletivo de COX-2 compreende 0,5 a 10% (p/p) com relação ao peso total da composição.

40. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente de precipitação compreende NaOH.

41. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente de precipitação compreende 0,5 a 1,2% (p/p) com relação ao peso total da composição.

42. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solvente consiste essencialmente em um solvente aquoso.

43. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende: celecoxib em uma quantidade de 2%; mentol em uma quantidade de 0,66%; hexadecil éter de polietileno glicol em uma quantidade de 7%; poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(eti- leno) glicol em uma quantidade de 7%; polietileno glicol 1000 em uma quantidade de 10%; éster do ácido prop-2-enoico polimerizado em uma quantidade de 0,5%; uma solução de NaOH a 10% em uma quantidade de 1%; hexametildissiloxano em uma quantidade de 5%; e água purificada.