ES2841992T3 - Formulación transdérmica que contiene inhibidores de COX - Google Patents

Abstract

Una composición de gel que comprende: un compuesto inhibidor selectivo de COX-2, al menos un solubilizante, al menos un agente humectante, al menos un agente formador de gel, al menos un agente de precipitación para lograr un pH de 5,5 - 7,5 para el agente formador de gel hinchado en agua, al menos un agente de siloxano volátil al menos un disolvente, y un potenciador de la penetración, caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está presente en la composición en forma de partículas sólidas y en el que el inhibidor de COX-2 está recubierto con el agente de siloxano volátil o caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está disuelto en la composición y en el que el potenciador de la penetración está recubierto con el agente de siloxano volátil.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación transdérmica que contiene inhibidores de COX

Campo técnico

[0001] La presente divulgación se refiere a formulaciones transdérmicas que contienen inhibidores de COX.

[0002] Las formulaciones transdérmicas, por ejemplo, geles, son importantes y útiles para liberar compuestos farmacéuticamente activos. Dichas formulaciones ofrecen la posibilidad de administrar medicinas a pacientes que tengan dificultades para tragar formulaciones orales o en casos en los que debe reemplazarse una medicación parenteral prolongada. Dichas formulaciones ofrecen además la posibilidad de una administración localizada del medicamento, previniendo de este modo efectos secundarios, y son adecuados para la administración de principios activos que se metabolizan rápida y extensamente tras la administración oral. Especialmente, existe una necesidad de formulaciones en gel transdérmicas que liberen compuestos activos que sean compuestos farmacéuticamente activos antiinflamatorios y/o alivien el dolor, por ejemplo, inhibidores de COX o inhibidores selectivos de COX, por ejemplo, inhibidores de COX-2, preferiblemente, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, tilmacoxib u otros compuestos similares conocidos, especialmente celecoxib, incluyendo sus diversas formas cristalinas conocidas y diversas sales de los mismos, por ejemplo, las formas cristalinas I, II, III, IV y N.

Antecedentes de la divulgación

[0003] Las formulaciones farmacéuticas transdérmicas se caracterizan in vitro mediante la medición de la permeación del principio activo a través de membranas naturales o artificiales o in vivo mediante estudios de penetración en la piel. Dicho método de medición y aparato desarrollado se desvelan en el documento WO2010089619.

[0004] La liberación de inhibidores de COX-2, especialmente por vía tópica, tiene muchos desafíos, puesto que estos compuestos tienen una solubilidad muy baja, un alto punto de fusión y un bajo potencial de penetración en formulaciones tópicas conocidas que tienen características organolépticas (sensoriales) conocidas.

[0005] Existe la necesidad de que la formulación exhiba una penetración en la piel adecuada para conseguir el objetivo terapéutico deseado y propiedades organolépticas deseadas, tales como una consistencia adecuada sin adherencia (pegado) a la piel o la ropa, una viscosidad adecuada, un olor agradable y un buen esparcimiento.

[0006] Existe adicionalmente la necesidad de que la formulación tenga una buena estabilidad fisicoquímica, especialmente en frío, y estabilidad microbiológica. En el caso de un principio activo de baja solubilidad, tal como celecoxib, la formulación también debe mejorar la solubilidad del principio activo. Además, dichas formulaciones deben poder fabricarse fácilmente a escala industrial.

[0007] Por ejemplo, durante la reproducción de los experimentos de Soliman y colaboradores (S.M.Soliman, N.S.Abdel-Malak, O.N.El-Gazayerly, A.A.Abdel-Rehim: Formulation of microemulsion gel systems for transdermal delivery of celecoxib: In vitro permeation, anti-inflammatory activity and skin irritation tests. [DrugDisc&Ther.2010; 4(6):459-471.], aunque técnicamente se obtuvo un gel, el producto no fue adecuado para el desarrollo de producto debido a su inestabilidad térmica y una consistencia insatisfactoria debido a una alta pegajosidad.

[0008] El docum ento US 2005/096371 A1 desvela composiciones tópicas para liberación de fármacos, tales como un gel que comprende un inhibidor selectivo de cox-2, es decir valdecoxib, un potenciador de la penetración, por ejemplo etanol, un solubilizador y potenciador de la penetración, es decir N-metil-2-pirrolidona, un agente humectante, es decir propilenglicol, un agente precipitante, es decir trietanolamina, un agente formador de gel, es decir carbopol 980 y un disolvente, es decir agua (D1: ejemplo 1) y un componente volátil, por ejemplo etanol. Sin embargo, la composición de D1 no comprende ningún agente de siloxano volátil.

Sumario de la divulgación

[0009] Los solicitantes han encontrado una solución para los desafíos descritos anteriormente para la liberación tópica de inhibidores de COX-2 mediante el uso de una formulación que tiene excelentes características organolépticas, a la vez que también proporciona una buena penetración en la piel y una estabilidad adecuada.

[0010] En consecuencia, la formulación transdérmica de acuerdo con la presente invención es una composición de gel que comprende un principio activo que es un inhibidor selectivo de COX-2, un solubilizador, un agente humectante, un agente formador de gel, un agente precipitante para lograr aproximadamente un pH de 5,5 -7,5 para el agente formador de gel hinchado en agua, un agente de siloxano volátil, un disolvente y un potenciador de la penetración, caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está presente en la composición en forma de partículas sólidas y en el que el inhibidor de COX-2 está recubierto con el agente de siloxano volátil, o caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está disuelto en la composición y en el que potenciador de la penetración está recubierto con el agente de siloxano volátil.

[0011] Los fármacos en las formulaciones de acuerdo con la presente divulgación son inhibidores selectivos de COX-2, que se sabe que son útiles para tratar la inflamación, pólipos colorrectales (puesto que tienen efectos sobre las células que se dividen de un modo anormal, tales como aquellas de pólipos colorrectales precancerosos), calambres precancerosos, lesiones deportivas, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor, por ejemplo, dolor agudo, y para reducir el riesgo de ulceración péptica. Los ejemplos de la divulgación son adecuados para su uso con formas cristalinas o amorfas de principios activos. El fármaco preferido de las divulgaciones es Celecoxib, que es un inhibidor selectivo de COX-2 que tiene aproximadamente 7,6 veces más afinidad hacia COX-2 que hacia COX-1. Por tanto, la actividad antiinflamatoria de celecoxib únicamente está acompañada raramente de efectos secundarios gastrointestinales que a menudo se experimentan con principios activos antinflamatorios no esteroideos no selectivos.

[0012] La divulgación también incluye el uso de formulaciones para indicaciones conocidas para el principio activo. Por ejemplo, en la divulgación se incluye un método de tratamiento de inflamación, pólipos colorrectales, calambres menstruales, lesiones deportivas, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor, por ejemplo, dolor agudo, y de reducción del riesgo de ulceración péptica, mediante la administración de una composición desvelada en el presente documento por vía tópica.

[0013] La ventaja de la formulación de acuerdo con la presente divulgación reside en que proporciona un modo para la administración local conveniente de un medicamento inhibidor de COX-2 estable, por ejemplo, para aliviar el dolor a la vez que previenen efectos secundarios que pueden suceder tras la administración oral.

Descripción de los ejemplos

[0014] La formulación de acuerdo con la presente divulgación contiene los siguientes ingredientes en las siguientes cantidades (las cantidades y porcentajes de cantidades descritas en la presente solicitud están en peso, basadas en la composición como un todo a menos que se indique lo contrario):

I) un inhibidor de COX-2, por ejemplo, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib y/o tilmacoxib, especialmente celecoxib, y particularmente de un modo preferido una forma cristalina del mismo. El principio activo está preferiblemente en forma de partículas. Aunque el principio activo no tiene que estar micronizado, en los ejemplos las formas micronizadas son ventajosas para potenciar adicionalmente la solubilidad de los principios activos. Sin embargo es posible producir sistemas de liberación de acuerdo con la presente divulgación en los que el principio activo esté parcialmente o totalmente disuelto.

[0015] La cantidad de compuesto activo, por ejemplo, de celecoxib, debe ser 0,5-10%, preferiblemente 1-6%, más preferiblemente 1,5-5 % y especialmente preferiblemente aproximadamente 2 %.

[0016] II) puede estar presente un compuesto o una mezcla natural capaz de potenciar la penetración de los principios activos, por ejemplo celecoxib, incluyendo mentol, timol, aceites esenciales, tales como aceite de lavanda o aceites de semillas, tales como aceite de almendra y aceites vegetales, etc. Se prefiere la presencia de un agente potenciador de la penetración.

[0017] Los compuestos de terpeno también pueden ser útiles como potenciadores de la penetración, tales como isoborneol, irone, ocimeno, carveol, carvotanacetona, carvomentona, carvona, careno, carona, canfeno, alcanfor, geraniol, cimeno, sabineno, safranal, ciclocitral, citral, citronelal, ácido citronélico, citronelol, cineol, silvestreno, alcohol trujílico, tuyona, terpineol, terpineno, terpinoleno, tricicleno, nerol, pineno, pinocanfeol, pinol, piperitenona, felandral, felandreno, fencheno, alchol fenchílico, alcohol perilílico, aldehído perilílico, borneol, mirceno, mentol, mentona, ionol, ionona, linalool o limoneno. También pueden usarse aceites esenciales que contengan tales compuestos.

[0018] Las consideraciones en la selección del compuesto, un aceite esencial o una mezcla natural deberían preocuparse de las alergias, el aroma, por ejemplo, mal olor frente a olor agradable, el potencial del compuesto para irritar la piel, el potencial de causar efectos adversos, etc. Entre las opciones se prefiere mentol y aceite de lavanda, especialmente mentol.

[0019] La cantidad del compuesto potenciador de la penetración, por ejemplo de mentol o aceite de lavanda, especialmente mentol, es 0,5-10 %, preferiblemente 0,7-5 %, más preferiblemente 1-2 % y especialmente preferiblemente aproximadamente 1 %.

[0020] un solubilizante o un sistema solubilizante que tiene al menos dos componentes solubilizantes. Los solubilizantes son bien conocidos en el estado de la técnica. Los solicitantes han descubierto que en la formulación de acuerdo con la presente divulgación, los solubilizantes pueden seleccionarse preferiblemente entre polietilenglicoles, ésteres de sorbitol con ácidos grasos, ésteres de sorbitol pegilados con ácidos grasos (polisorbatos), alquiléteres de polietilenglicol, polioxietileno y polímeros de bloque de polioxipropileno y alquilglicoles de silicona.

[0021] Cuando se usa un sistema solubilizante que tiene al menos dos componentes solubilizantes, la capacidad solubilizante del sistema se mejora significativamente sobre el uso de un solo solubilizante. Se ha descubierto que son particularmente útiles los solubilizantes que tienen grandes valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), es decir, por encima de 10, preferiblemente por encima de 12, por ejemplo, 13, y más preferiblemente aproximadamente 14-20. Como ejemplo, los solubilizantes Tween 60, Brij-58, Kolliphor P-407 pueden usarse como un solo solubilizante o como componentes de un sistema solubilizante en la formulación de acuerdo con la presente divulgación.

[0022] Los solicitantes han descubierto que un solubilizante conocido como Brij-58, también conocido como as hexadecil éter de polietilenglicol o cetil éter de polioxietileno (20), es particularmente adecuado para el potenciamiento de la solubilidad de compuestos inhibidores de COX-2, especialmente de celecoxib.

[0023] La cantidad de Brij-58 está en el intervalo de 3-25%, preferiblemente 4-15%, más preferiblemente 5-10%, y especialmente preferiblemente aproximadamente 7 %.

[0024] En un ejemplo de la divulgación, el solubilizante usado en la formulación es Brij-58.

[0025] Es particularmente ventajoso usar la combinación de Brij-58 con Kolliphor P407, que también es conocida como Poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol). Dicha combinación da como resultado un efecto solubilizante potenciado, especialmente un aumento en la estabilidad física de la formulación, en la que el principio activo está en el estado disuelto, e inesperadamente es mejor para dichas formulaciones que otros solubilizantes solos o en combinación, por ejemplo, la combinación de Tween 60 y etanol. Combinaciones de solubilizantes ventajosas adicionales incluyen la combinación de polietilenglicol 1000 (PEG 1000) y Brij-58 y PEG 1000, Brij-58 y Kolliphor P407.

[0026] Las combinaciones alternativas incluyen Tween 60, que también es conocido como sorbitán monoestearato de polioxiotileno (20), con Brij-58 o Kolliphor P407, u otras combinaciones donde ambos solubilizantes tienen valores de HLB por encima de 10, preferiblemente por encima de 12, por ejemplo, 13, y más preferiblemente aproximadamente 14-20.

[0027] Una ventaja adicional de Kolliphor P407 es la capacidad de actuar como agente espesante y/o aglutinante de gel.

[0028] Los solubilizantes que pueden incluirse adicionalmente en el sistema solubilizante son Span 60 y Emulsifier 10. Algunos de los solubilizantes conocidos de la técnica anterior se han encontrado inadecuados solos en la potenciación de la solubilidad de los compuestos activos en la medida deseada, pero pueden proporcionar algún beneficio cuando están en combinación con un agente solubilizante que tenga un valor alto de HLB.

[0029] Cuando se usa una combinación de solubilizantes o un sistema solubilizante, la cantidad de un componente individual del mismo puede ser aproximadamente la misma que cuando se usa solo. Como tal, la cantidad de Brij-58 en el sistema solubilizante es la misma que cuando se usa solo.

[0030] La cantidad de cada uno de los solubilizantes en el sistema puede ser igual. Por ejemplo, la cantidad de Kolliphor P407 en la combinación o incluso cuando se usa solo está en el intervalo de 3-25%, preferiblemente 4-15%, más preferiblemente 5-10 %, y especialmente preferiblemente aproximadamente 7 %.

La proporción en peso de cada solubilizante en un sistema solubilizante, por ejemplo, cuando hay dos presentes, puede ser de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a 5:1, más preferiblemente de 1:2 a 2:1, y especialmente preferiblemente 1:1.

[0031] La combinación de Kolliphor P407 y Brij-58, por ejemplo, en una mezcla 1:1 da como resultado una estabilidad física aumentada de la formulación en la que el principio activo está en forma disuelta.

[0032] IV) un agente humectante o lubricante, por ejemplo, polietilenglicol (PEG). Entre los PEG se prefiere PEG 1000. Sin embargo, puede usarse cualquier de PEG 200 a PEG 20.000. Los polietilenglicoles preferibles son aquellos que tienen un peso molecular igual o inferior a 1000 y son líquidos o de estado semisólido.

[0033] PEG 1000 mejora las propiedades de manejo de los ingredientes de la formulación que pueden disolverse en PEG 1000 incluso a temperaturas frías. Sin embargo, aumentar la concentración de PEG 400, por ejemplo, del 10 % al 20 % tampoco mejora la estabilidad ni la permeación de membrana, y por tanto se creyó que PEG no era respetable como disolvente, por ejemplo, un verdadero solubilizante, en las formulaciones de la divulgación. El aumento inesperado en el efecto solubilizante y la permeación de membrana es probablemente el resultado de la adición de la combinación de Kolliphor P407 y Brij-58, que incluso puede potenciarse adicionalmente, por ejemplo, con PEG u otros solubilizantes y/o agentes humectantes, y/o el potenciador de la penetración, tal como mentol.

[0034] PEG además de servir como agente humectante, también parece potenciar la solubilidad de los principios activos, por ejemplo, de celecoxib.

[0035] La cantidad de PEG, preferiblemente de PEG 1000, está en el intervalo de 2-25 %, preferiblemente 5-20 %, más preferiblemente 8-15 %, y especialmente preferiblemente aproximadamente 10 %.

[0036] Pueden usarse otros agentes humectantes además o como alternativa a PEG siempre y cuando proporcionen resultados comparables a PEG en la composición.

[0037] V) un formador de gel o agente espesante, preferiblemente compuestos de Carbopol, preferiblemente Carbopol 980, también conocido como éster del ácido prop-2-enoico polimerizado. El Carbopol 980 es un polímero que es un espesante altamente eficiente y es ideal para formular geles acuosos transparentes e hidroalcohólicos. Son posibles otros agentes formadores de gel conocidos del estado de la técnica además, o como alternativa, a Carbopol 980.

[0038] La cantidad del agente formador de gel puede ser baja, siempre y cuando sea suficiente para proporcionar la formación de un gel. Por ejemplo, para Carbopol 980, la cantidad está en el intervalo de 0,1-2 %, preferiblemente 0,2­ 1,5 %, más preferiblemente 0,3-1 %, y especialmente preferiblemente aproximadamente 0,5 %.

[0039] VI) agente de precipitación o ajustador del pH, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido sódico, con la condición de que dicho agente sea necesario para establecer un intervalo de pH adecuado o precipitación del gel junto con un agente formador de gel específico. En las formulaciones pueden ser útiles agentes de precipitación adicionales o alternativos. Por ejemplo, cuando se usa un agente formador de gel de Carbopol, es posible usar el agente de precipitación de solución de hidróxido sódico (NaOH) para obtener un gel. En el caso de otros agentes formadores de gel, puede ser necesario un agente precipitante diferente conocido del estado de la técnica. En el caso de algunos sistemas de gel, no se necesita ningún agente de precipitación.

[0040] La fuerza del agente de precipitación o solución de ajuste del pH puede variar, pero es preferiblemente 10 %m/v.

[0041] La cantidad del agente de precipitación debe ser suficiente para lograr un pH de 5,5-7,5 para el agente formador de gel hinchado en agua, y está típicamente en el intervalo de 0,5-2 %, preferiblemente 0,7-1,5 %, más preferiblemente 0,8-1,2 %, y especialmente preferiblemente aproximadamente 1 %.

[0042] VII) un agente de siloxano volátil, preferiblemente presente como recubrimiento sobre la superficie de partículas de principio activo o preferiblemente un sistema de agente de recubrimiento de siloxano que tiene al menos dos componentes del agente de recubrimiento de siloxano volátiles, que se utilizan para recubrir las partículas de principio activo. El agente de recubrimiento de siloxano volátil debe ser altamente volátil para ser capaz de evaporarse de la piel una vez aplicado.

[0043] Los docum entos WO2009007764 y WO2010089617 desvelan formulaciones de gel transdérmicas, que son dispersiones de partículas sólidas de principio recubiertas con un siloxano altamente volátil o con una mezcla de dichos siloxanos en geles acuosos. Los siloxanos según se definen con respecto a su volatilidad y que se desvelan en estas aplicaciones, es decir, hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano y decametilciclopentasiloxano, son útiles en la presente divulgación para el recubrimiento de partículas de compuesto activo. Otros compuestos capaces de recubrir un ingrediente particular y de evaporarse tras la aplicación a la piel también son útiles en lugar de los compuestos de siloxano anteriores. Los siloxanos volátiles particularmente ventajosos para recubrir las partículas de los principios activos son apolares, siloxanos no funcionalizados, es decir no contienen ningún grupo funcional polar.

[0044] Se prefiere particularmente una combinación de hexametildisiloxano y decametilciclopentasiloxano. Como tal, en un ejemplo preferido, la formulación contiene Fluido de Silicona 0,65 cSt (hexametildisiloxano) y StCiclometicona 5-NF (decametilciclopentasiloxano).

[0045] Los ejemplos que incluyen St-Ciclometicona 5-NF tienen propiedades organolépticas mejoradas.

[0046] La cantidad de Fluido de Silicona 0,65 cSt cuando se usa en la combinación e incluso cuando se usa solo está en el intervalo de 1-25%, preferiblemente 5-20%, más preferiblemente 8-15%, y especialmente preferiblemente aproximadamente 10 %.

[0047] La cantidad de St-Ciclometicona 5-NF cuando se usa en la combinación e incluso cuando se usa sola está en el intervalo de 1-25%, preferiblemente 3-15%, más preferiblemente 4-10%, y especialmente preferiblemente aproximadamente 5 %.

[0048] Cuando el principio activo está en forma de una suspensión, la cantidad de siloxano utilizada debe ser suficiente para recubrir adecuadamente las partículas de principio activo para evitar su entremezclado con la matriz de gel que contiene solubilizantes y potenciador de la penetración antes de la evaporación del recubrimiento de siloxano tras su aplicación a la piel. Una cantidad demasiado baja podría conducir a la disolución parcial de las partículas de principio activo, afectando de este modo a la penetración en la piel y la estabilidad.

[0049] La proporción en peso de los agentes de recubrimiento de siloxano, por ejemplo, cuando hay dos presentes, puede ser de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a 5:1, lo más preferiblemente de 1:2 a 2:1, incluyendo 1:1.

[0050] VIII) y finalmente, se añade agua purificada o, en algunos ejemplos, un disolvente además de agua, por ejemplo, un alcohol para alcanzar el 100 %.

[0051] En algunos ejemplos, la formulación anterior incluirá disolventes adicionales o agua, por ejemplo, diversos alcoholes, etc. Son posibles ingredientes adicionales en la composición, siempre y cuando no afecten negativamente a la eficacia o características organolépticas de los mismos. Por ejemplo, la composición puede contener adicionalmente colorantes, fragancias, cosmecéuticos adicionales o nutricéuticos. Dichos compuestos se conocen de la técnica anterior.

[0052] Las formulaciones pueden estar tanto en forma de un gel de solución, donde el principio activo está disuelto en el gel, como un gel de suspensión/dispersión, donde el principio activo está en forma de partículas suspendidas y dispersas en el gel. Es posible, sin embargo, producir una formulación en la que el principio activo esté presente parcialmente en forma de una solución y parcialmente en suspensión de gel al mismo tiempo. En dichas formulaciones, la proporción del principio activo presente en la suspensión (es decir, en forma de partículas) puede seleccionarse libremente.

[0053] En el caso de geles de suspensión, las partículas sólidas del principio activo se recubren con uno o más siloxanos y se dispersan en el gel, obteniendo de este modo una formulación transdérmica que tiene propiedades similares a los geles de solución de acuerdo con la presente divulgación, por ejemplo, estabilidad en frío y buena penetración en la piel, pero proporcionando beneficios adicionales, por ejemplo, una estabilidad incluso más mejorada, por ejemplo, estabilidad al almacenamiento, especialmente estabilidad fisicoquímica y microbiológica.

[0054] Una composición preferida de la composición contiene

Celecoxib 0,5-10 %

Mentol 0,5-10 %

Brij 58 3-25 %

Kolliphor P407 3-25 %, sin embargo, este ingrediente puede estar ausente,

PE G 1000 2-25 %

Carbopol 980 0,25-2 %

solución acuosa de NaOH (10 % m/v) 0,1 %-5 %

Fluido de Silicona 0,65 cSt 1-25 %

St-Ciclometicona 5-NF 1-25 %

Agua purificada a 100 %

[0055] Una composición más preferida, que es un gel de solución, contiene

Celecoxib 2 %

Mentol 1 %

Brij 58 7 %

Kolliphor P407 7 %,

PEG 1000 10 %

Carbopol 980 0,5 %

solución acuosa de NaOH (10 % m/v) 1 %

Fluido de Silicona 0,65 cSt 10%

ST-Ciclometicona5-NF 5 %

Agua purificada a 100 %.

[0056] Una composición más preferida, que es un gel de suspensión que contiene el principio activo en forma de partículas, contiene

Celecoxib 2 %

Mentol 1 %

Brij 58 5 %

PEG1000 10 %

Carbopol 980 0,5 %

solución al 10 % de NaOH 1 %

Silicona 0,65 cSt 5 %

St-Ciclometicona 5-NF 5 %

Agua purificada a 100 %.

[0057] Las cantidades indicadas en el presente documento pueden variarse para cada ingrediente, por ejemplo, en un 20 %, más preferiblemente en un 10 %.

[0058] En las formulaciones anteriores, el mentol puede intercambiarse por aceite de lavanda o aceite de almendra, por ejemplo.

[0059] En las formulaciones anteriores, pueden usarse uno o ambos de Fluido de Silicona 0,65 cSt y St-Ciclometicona 5NF, preferiblemente ambos.

[0060] De acuerdo con los requerimientos de aplicación reales, es posible cambiar la viscosidad del gel modificando la concentración del agente formador de gel y, según se requiera, la cantidad del agente de precipitado. La disminución de la concentración del agente formador de gel a 0,25-0,4 por ciento da como resultado una viscosidad disminuida.

[0061] En algunos ejemplos preferidos de la presente divulgación, las partículas de principios activos, por ejemplo, celecoxib, están rodeadas por un recubrimiento de siloxano volátil. En este recubrimiento, ninguno de los principios activos, los agentes solubilizantes ni el gel son solubles. Por tanto, se mantiene la forma física de suspensión, incluso aunque por contacto directo el celecoxib se disuelva en el solubilizante, y la formulación es incluso más estable que cuando el compuesto activo se disuelva.

[0062] Tan pronto como la formulación se transfiere a la piel y el recubrimiento de siloxano se evaporas, la barrera para la disolución desaparece y el principio activo se pone en contacto y se disuelve en los excipientes, especialmente los solubilizantes. Dicho cambio en la forma física de la formulación mejora la absorción y la penetración en la piel. Por tanto, esta formulación muestra una liberación controlada, así como una absorción controlada de los principios activos.

[0063] Cuando el gel que contiene partículas de celecoxib recubiertas con siloxanos (es decir, un gel de suspensión en lugar del gel de solución) se propaga sobre la piel o la superficie del cuerpo y la temperatura de la formulación se aumenta a, por ejemplo, entre 24 y 32 °C, los siloxanos volátiles se evaporan. En el transcurso de la evaporación de los siloxanos volátiles, la formulación se vuelve una solución (es decir, las partículas se celecoxib se solubilizan, se disuelven) y la solución es absorbida por la piel.

[0064] En un ejemplo preferido que usa celecoxib como principio activo en un gel de tipo suspensión, la base de gel se crea a partir de Carbopol 980, agua y una solución de NaOH (Carbopol: un copolímero formador de gel de tipo acrilato). Se proporciona mentol para potenciar la penetración del principio activo después de la evaporación de los siloxanos y sirve también como fragancia. Brij-58 funciona como solubilizante y PEG 1000 funciona como agente humectante. Finalmente, los agentes de recubrimiento de siloxano utilizados son SF 0,65 y St-Ciclometicona 5-NF.

[0065] En general, las composiciones pueden prepararse por un proceso que incluye

hinchar el al menos un agente formador de gel en el al menos un disolvente y, si se requiere, neutralizar con el al menos un agente de precipitación hasta pH 5,5-7,5, o producir de otro modo una base de gel,

calentar el al menos un solubilizante a aproximadamente 50 °C y disolver en el mismo el al menos un agente humectante y el al menos un compuesto capaz de mejorar la penetración de los principios activos, formando de este modo un producto fundido, agitando el producto fundido en el gel,

si hay más de uno, mezclar después juntos los agentes de recubrimiento de siloxano,

el compuesto inhibidor selectivo de COX-2, opcionalmente en forma micronizada, se dispersa en el al menos un agente de recubrimiento de siloxano y se homogeneiza, opcionalmente mediante un molino coloide, formado de este modo una suspensión, y

la suspensión se agita en el gel y se homogeneiza, opcionalmente mediante un molino coloide,

en el que el proceso incluye el intercambio del al menos un compuesto capaz de mejorar la penetración del principio activo y el compuesto inhibidor selectivo de COX-2 en las etapas de proceso anteriores.

[0066] En un ejemplo preferido, el método de fabricación para la formulación de suspensión es de la siguiente manera: i) Se hincha Carbopol 980 en el agua y se neutraliza mediante la solución de NaOH hasta pH 5,5-7,5, formando de este modo un gel.

ii) Se calienta Brij-58 hasta aproximadamente 40-50 °C y se disuelven PEG-1000 y mentol en su mezcla, formando de este modo un producto fundido.

iii) El producto fundido se agita lentamente en el gel.

iv) Los dos componentes del siloxano se disuelven mutuamente (es decir, se mezclan).

v) Se dispersa celecoxib micronizado en la mezcla de los siloxanos y se homogeneiza, preferiblemente usando un molino coloide.

vi) La suspensión del principio activo en los siloxanos se agitan en el gel y se homogeneizan, preferiblemente mediante un molino coloide.

[0067] De acuerdo con un ejemplo preferido adicional, el método para la preparación de una formulación de suspensión se realiza de la siguiente manera. Después de preparar un gel hinchando el agente formador de gel y de la adición de un agente de precipitación, el solubilizante o componentes del sistema solubilizante y el agente humectante se mezclan con la base de gel para formar una primera mezcla. Los componentes de siloxano volátiles y mentol se mezclan por separado y el principio activo, preferiblemente celecoxib, se suspende en la mezcla obtenida de esta manera, formando una suspensión. Finalmente, la suspensión se añade a la primera mezcla y se homogeneiza.

[0068] En el caso de geles de solución, el principio activo está en un estado disuelto en el gel, el cual contiene los solubilizantes. Ninguna partícula del principio activo está presente. Sin embargo, en un ejemplo, el mentol (que se usa como potenciador de la penetración para los principios activos, por ejemplo, celecoxib) se recubre con los siloxanos. A pesar de lo anterior, es posible producir una formulación en la que el principio activo está parcialmente en estado disuelto y parcialmente presente en forma de partículas.

[0069] La producción de los geles de tipo solución se realiza de un modo esencialmente similar al de los geles de tipo suspensión con unas pocas modificaciones. El principio activo, por ejemplo celecoxib se disuelve en la mezcla de solubilizante-agente humectante a aprox. 50 °C. El ingrediente de siloxano y el potenciador de la penetración, por ejemplo mentol, se dispersan en la base de gel preparada de acuerdo con el método descrito anteriormente y se homogeneiza, por ejemplo, usando un molino coloidal. Finalmente, la solución del principio activo en la mezcla de solubilizante-agente humectante se agita en la base de gel y se homogeneiza, por ejemplo, usando un molino coloidal.

[0070] En un método de preparación alternativo al método de procesado desvelado anteriormente, en lugar de que el agente activo se disperse en los siloxanos, el mentol usado como potenciador de la penetración se dispersa en los siloxanos, y el compuesto activo se disuelve en los solubilizantes.

[0071] En un método de preparación alternativo adicional, el agente formador de gel se dispersa en agua y se deja hinchar. El agente de precipitado se disuelve en un disolvente adecuado, preferiblemente en agua, y el gel hinchado se neutraliza. Los solubilizantes Brij-58, Kolliphor P-407 y PEG-1000 se mezclan entre sí a aproximadamente 40 °C. A continuación, los principios activos, por ejemplo, celecoxib y, si está presente, el potenciador de la penetración, por ejemplo, mentol se disuelven en el producto fundido compuesto. El componente de siloxano se mezcla en la masa obtenida de esta manera que comprende los solubilizantes y el principio activo y se homogeneiza. Finalmente, el gel neutralizado y la mezcla de solubilizantes, principio activo y componente de siloxano se mezclan lentamente y se homogeneizan.

Las formulaciones pueden producirse como alternativa mediante fabricación en línea utilizando un sistema de fabricación controlado cerrado.

[0072] Las formulaciones de la divulgación pueden administrarse mediante el uso de un parche. Sin embargo, preferiblemente, no se utiliza ningún parche.

[0073] La formulación de la divulgación, preferiblemente omite el uso de alcoholes superiores y ésteres de los mismos, por ejemplo, de alcoholes alifáticos superiores saturados o insaturados que tienen de 8 a 22 átomos de carbono.

[0074] La evaluación de la permeabilidad de la membrana se mide mediante una celda Hanson estática con una superficie de membrana cerrada, la fase aceptora es un tampón acuoso, donde la muestra se deposita en la membrana. Los resultados se dan como una cantidad acumulativa del principio activo durante un periodo de ensayo de 6 horas que penetra la membrana, expresados en microgramos/centímetros cuadrados. La membrana usada para el ensayo de penetración fue una membrana de éster mixto celulósico y la fase aceptora fue tampón fosfato.

EJEMPLOS (no de acuerdo con la invención)

[0075] Las preparaciones de referencia se han producido de acuerdo con el método desvelado en el documento WO2009007764 recubriendo las partículas de principio activo con un siloxano volátil.

Ejemplo 1

Formulación de gel en la que el princip io activo está en estado disuelto (gel de tipo solución)

[0076]

Celecoxib 2 % principio activo

Mentol 0,66 % potenciador de la penetración

Brij-58 7% solubilizante

Kolliphor P407 7% solubilizante

PEG1000 10 % agente humectante

Carbopol 980 0,5 % agente formador de gel

solución al 10 % de NaOH 1 % agente de precipitación

Silicona 0,65 cSt 5 % aditivo de siloxano

Agua purificada a 100% base, disolvente

Propiedades:

[0077] Gel de color blanco con una consistencia excelente con un olor a mentol y con una permeación de membrana (6 horas) de 1398 microgramos/cm cuadrado.

Evaluación:

[0078] Un gel que contiene el principio activo está en forma solubilizada. Puede fabricarse fácilmente a escala industrial. La permeación de membrana es buena, así como la consistencia y las propiedades organolépticas.

[0079] El principio activo se ha micronizado usando un equipo de molido Fritsch Pulverisette 14. No hay cristalización. La composición resultante tiene una consistencia y aplicabilidad excelentes. La permeación de membrana in vitro es inmediata.

[0080] El Ejemplo 2 proporciona una formulación de gel de suspensión del principio activo preparada por un proceso descrito anteriormente.

Ejemplo 2

[0081] Formulación de gel en la que el principio activo está presente en estado sólido (gel de suspensión)

Celecoxib 2% principio activo

Mentol 1% potenciador de la penetración

Brij 58 5% solubilizante

PEG1000 10 % agente humectante

Carbopol 980 0,5 % agente formador de gel

solución al 10 % de NaOH 1% agente de precipitación

Fluido de Silicona 0,65 cSt 5% agente de recubrimiento de siloxano

ST-Ciclometicona 5-NF 5% agente de recubrimiento de siloxano

Agua purificada a 100 % base, disolvente

Propiedades:

[0082] Gel de color blanco con una consistencia excelente con olor a mentol y con una permeación de membrana (acumulativa, 6 horas) de 478 microgramos/cm cuadrado.

Evaluación:

[0083] Un gel que contiene el principio activo está en forma suspendida. Puede fabricarse fácilmente a escala industrial. La permeación de membrana es inmediata, la consistencia y propiedades organolépticas son excelentes.

[0084] Los ejemplos comparativos 1 y 2 son experimentos con geles, que se adaptan estrechamente al enfoque adoptado en los documentos WO2009007764 y WO2010089617.

Ejemplo comparativo 1

Composición:

[0085]

Celecoxib 3% principio activo

Carbopol 980 0,5 % agente formador de gel

solución de NaOH al 10 % (p/v) 1% agente de precipitación

Silicona 0,65 cSt 3,3 % material de recubrimiento de siloxano

Silicona 100 cSt 10 % material de recubrimiento de siloxano

Agua purificada a 100 % base, disolvente

Características:

[0086] Fácilmente untable, inodoro, gel no pegajoso, con una permeación acumulada (6 horas) de 3,1 microgramos/cm cuadrado.

Evaluación:

[0087] Puede fabricarse fácilmente un gel estable clásico. Aunque el gel puede usarse fácilmente y tiene buena consistencia, la permeación en piel es pobre.

Ejemplo comparativo 2

[0088]

Celecoxib 3% principio activo

Carbopol 980 0,5 % agente formador de gel

solución de NaOH al 10 % (p/v) 1% agente de precipitación

Silicona 0,65 cSt 10 % material de recubrimiento de siloxano

Silicona 100 cSt 1% material de recubrimiento de siloxano

Agua purificada a 100 % base, disolvente

Características:

[0089] Fácilmente untable, inodoro, gel no pegajoso, con una permeación acumulada (6 horas) de 4,8 microgramos/cm cuadrado.

Evaluación:

[0090] Puede fabricarse fácilmente un gel estable clásico. Aunque el gel puede usarse fácilmente y tiene buena consistencia, la permeación en piel es pobre.

Conclusiones de los experimentos anteriores:

[0091] La permeación del principio activo puede aumentarse en cierto modo variando las cantidades de ingredientes de siloxano, pero no puede alcanzarse el intervalo deseado.

[0092] El ejemplo comparativo 3 toma el enfoque de potenciar la penetración de celecoxib usando mentol junto con diversos solubilizantes. Se descubrió que la mezcla de celecoxib y mentol se disuelve en la mayoría de los solubilizantes ensayados (el ejemplo comparativo 3 proporcionar el ejemplo con Tween 60), pero únicamente aquellos que tienen un alto valor de HLB pueden mantenerlo en fase acuosa. Ninguno de los solubilizantes resultó ser adecuado para formar solo una emulsión en estos experimentos, puesto que el principio activo comienza a cristalizarse instantáneamente. Usando un emulgente complejo (solubilizantes de alto+bajo HLB), puede formarse una emulsión que cristaliza después de unas pocas horas. La solución es estable únicamente a corto plazo (24 horas).

Ejemplo comparativo 3

Composición:

[0093]

Celecoxib 3% principio activo

Mentol 3% fragancia, potenciador de la penetración

Tween 60 12 % solubilizante

Etanol 10 % solubilizante

Carbopol 980 0,5 % agente formador de gel

solución al 10 % de NaOH 1% agente de precipitación

Silicona 0,65 cSt 5% ingrediente de siloxano

Agua purificada a 100 % base, disolvente

Características:

[0094] Un gel pegajoso, viscoso, parecido a la miel, de color amarillento con una permeación de membrana (6 horas) de 2341 microgramos/cm cuadrado.

Evaluación:

[0095] La fabricación de esta composición es fácilmente factible. La permeación in vitro es excelente. Sin embargo, el estado físico, la consistencia y la aplicabilidad del gel son pobres.

[0096] En base a la composición anterior del ejemplo comparativo 3, se prepararon composiciones similares adicionales variando la cantidad de los principios activos, del 3-6 %, la cantidad de del 1-2 % y la cantidad de Tween 60 del 12-24 %, usando cada vez un 1 % de Carbopol para obtener una consistencia adecuada.

[0097] La permeación de membrana se aumenta al aumentar el principio activo, pero no proporcionalmente. El aumento de la viscosidad del gel degrada significativamente la permeación de membrana.

[0098] En la composición del ejemplo comparativo 3 y en aquellos basados en el mismo, se observó cristalización después de 3-4 días de almacenamiento.

[0099] Los ejemplos anteriores pueden repetirse con un éxito similar sustituyendo los ingredientes descritos genéricamente o específicamente y/o las condiciones de funcionamiento de la presente divulgación por los utilizados en los ejemplos anteriores.

[0100] Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente divulgación en su máxima extensión. Los ejemplos específicos preferidos precedentes deben, por tanto, interpretarse como meramente ilustrativos.

Claims (43)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de gel que comprende:

un compuesto inhibidor selectivo de COX-2,

al menos un solubilizante,

al menos un agente humectante,

al menos un agente formador de gel,

al menos un agente de precipitación para lograr un pH de 5,5 - 7,5 para el agente formador de gel hinchado en agua,

al menos un agente de siloxano volátil

al menos un disolvente, y

un potenciador de la penetración,

caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está presente en la composición en forma de partículas sólidas y en el que el inhibidor de COX-2 está recubierto con el agente de siloxano volátil o

caracterizado por que el inhibidor selectivo de COX-2 está disuelto en la composición y en el que el potenciador de la penetración está recubierto con el agente de siloxano volátil.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

un inhibidor selectivo de COX-2, que forma una pluralidad de partículas sólidas;

en el que el disolvente comprende agua; y

al menos un agente de siloxano volátil que recubre el inhibidor selectivo de COX-2,

en el que las partículas sólidas están dispersas en la composición, y

en el que la composición comprende un gel de suspensión.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el solubilizante comprende hexadecil éter de polietilenglicol.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el hexadecil éter de polietilenglicol comprende aproximadamente un 5 - 10 % de la composición.

5. La composición de la reivindicación 2, en la que el solubilizante comprende poli(etilenglicol)-bloquepoli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol.

6. La composición de la reivindicación 4, en la que el poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloquepoli(etilen)glicol comprende aproximadamente un 5-10 % de la composición.

7. La composición de la reivindicación 2, en la que el solubilizante comprende al menos uno de hexadecil éter de polietilenglicol, poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol, polietilenglicol 1000, sorbitán monoestearato de polioxietileno (20), Span 60 y Emulsifier 10.

8. La composición de la reivindicación 2, en la que el solubilizante comprende un derivado de polietilenglicol que tiene de 2 a 25 grupos oxietileno.

9. La composición de la reivindicación 2, en la que el valor HLB del solubilizante está entre 14 y 20.

10. La composición de la reivindicación 2, en la que el solubilizante comprende hexadecil éter de polietilenglicol y polietilenglicol 1000.

11. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente humectante comprende polietilenglicol.

12. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente formador de gel comprende éster del ácido prop-2-enoico polimerizado.

13. La composición de la reivindicación 2, en la que el éster del ácido prop-2-enoico polimerizado comprende aproximadamente un 0,3-1 % de la composición.

14. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente de siloxano volátil comprende al menos uno de hexametildisiloxano y decametilciclopentasiloxano.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que el hexametildisiloxano comprende aproximadamente un 8-15 % de la composición.

16. La composición de la reivindicación 14, en la que el decametilciclopentasiloxano comprende aproximadamente un 4-10 % de la composición.

17. La composición de la reivindicación 2, en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celecoxib.

18. La composición de la reivindicación 2, en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende aproximadamente un 0,5-10 % de la composición.

19. La composición de la reivindicación 2, en la que la que el agente de precipitación comprende NaOH.

20. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente de precipitación comprende aproximadamente un 0,5­ 1,2 % de la composición.

21. La composición de la reivindicación 2, en la que el disolvente consiste esencialmente en un disolvente acuoso.

22. La composición de la reivindicación 2, que comprende

celecoxib en una cantidad del 2 %;

mentol en una cantidad del 1 %; hexadecil éter de polietilenglicol en una cantidad del 5 %;

polietilenglicol 1000 en una cantidad del 10 %;

éster del ácido prop-2-enoico polimerizado en una cantidad del 0,5 %;

una solución al 10 % de NaOH en una cantidad del 1 %

hexametildisiloxano en una cantidad del 5 %; decametilciclopentasiloxano en una cantidad del 5 %; y agua purificada.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además:

un disolvente que comprende agua; y

en la que la composición comprende un gel de solución.

24. La composición de la reivindicación 23, en la que el solubilizante comprende hexadecil éter de polietilenglicol.

25. La composición de la reivindicación 23, en la que el hexadecil éter de polietilenglicol comprende aproximadamente un 5-10 % de la composición.

26. La composición de la reivindicación 23 o 24, en la que el solubilizante comprende poli(etilenglicol)-bloquepoli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol.

27. La composición de la reivindicación 26, en la que el poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloquepoli(etilen)glicol comprende aproximadamente un 5-10 % de la composición.

28. La composición de la reivindicación 23, en la que el solubilizante comprende al menos uno de hexadecil éter de polietilenglicol, poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol, polietilenglicol 1000, sorbitán monoestearato de polioxietileno (20), Span 60 o Emulsifier 10.

29. La composición de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizada por que el valor HLB del solubilizante está entre 14 y 20.

30. La composición de la reivindicación 23, en la que el solubilizante comprende hexadecil éter de polietilenglicol y polietilenglicol 1000.

31. La composición de la reivindicación 23, en la que el solubilizante comprende hexadecil éter de polietilenglicol, polietilenglicol 1000 y poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol.

32. La composición de la reivindicación 23, en la que el agente humectante comprende polietilenglicol.

33. La composición de la reivindicación 23, en la que el agente formador de gel comprende éster del ácido prop-2-enoico polimerizado.

34. La composición de la reivindicación 23, en la que el éster del ácido prop-2-enoico polimerizado comprende aproximadamente un 0,3-1 % de la composición.

35. La composición de la reivindicación 23, en la que el agente de siloxano volátil comprende al menos uno de hexametildisiloxano y decametilciclopentasiloxano.

36. La composición de la reivindicación 34, en la que el hexametildisiloxano comprende aproximadamente un 8-15 % de la composición.

37. La composición de la reivindicación 34, en la que el decametilciclopentasiloxano comprende aproximadamente un 4-10 % de la composición.

38. La composición de la reivindicación 23, en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende celexocib.

39. La composición de la reivindicación 23, en la que el inhibidor selectivo de COX-2 comprende aproximadamente un 0,5-10 % de la composición.

40. La composición de la reivindicación 23, en la que la que el agente de precipitación comprende NaOH.

41. La composición de la reivindicación 23, en la que el agente de precipitación comprende aproximadamente un 0,5­ 1,2 % de la composición.

42. La composición de la reivindicación 23, en la que el disolvente consiste esencialmente en un disolvente acuoso.

43. La composición de la reivindicación 23, que comprende

celecoxib en una cantidad del 2 %;

mentol en una cantidad del 0,66 %;

hexadecil éter de polietilenglicol en una cantidad del 7 %;

poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilen)glicol en una cantidad del 7 %;

polietilenglicol 1000 en una cantidad del 10 %;

éster del ácido prop-2-enoico polimerizado en una cantidad del 0,5 %;

una solución al 10 % de NaOH en una cantidad del 1 %;

hexametildisiloxano en una cantidad del 5 %; y

agua purificada.