TW202011962A - 醫藥組成物與抑制其形成結晶的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺作為第1成分，包括乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分的醫藥組成物，其中本發明的組成物具有長期延遲以化學式1表示的化合物形成結晶的劑型特性。

Description

醫藥組成物與抑制其形成結晶的方法
本發明是有關於一種使用感優異的包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺的醫藥組成物及抑制其形成結晶的方法。
化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺以下述化學式1表示，其是國際公開WO 2008/013414號說明書的實施例230中所揭示的化合物。 ＜化學式1＞
Figure 02_image001
上述化學式1的化合物為具有香草酸受體拮抗活性，是一種倍受期待的非常有效的化合物，且可作為對痛症、神經障礙、異位性皮膚炎等皮膚疾病、炎症性疾病等有效的治療劑的用途。特別是，於肌肉痛或皮膚疾病的情形時，較佳為直接局部地應用至皮膚。因此，要求一種作為適於化學式1表示的化合物的製劑形態之一的外用製劑。
對此反覆進行深入研究，結果本發明者等人於對化學式1的化合物進行的溶解度實驗中得知水中的溶解度未滿0.1 mg/mL而為難溶性。為了將難溶於水的藥物製劑化成外用製劑，通常不使用水或將水的含量最少化，利用可溶解難溶性物質的溶劑。然而，上述溶劑會對皮膚產生不良影響或使用感變差。特別是，於應用至如異位性皮膚炎般敏感度上升的患者的情形時，異位性皮膚炎進一步惡化或服藥順應度下降，其結果，會對治療效果產生影響。另外，發現化學式1表示的化合物不僅難溶於水，而且於油中的溶解度亦明顯較低。
為了改善水難溶性，嘗試利用聚合物將難溶性物質製成非晶質狀態後進行外用製劑化。然而，非晶質狀態基本上不穩定，特別是對溫度與濕氣較脆弱（國際藥學雜誌（International Journal of Pharmaceutics）475 (2014) 385-392），外用製劑通常其本身已包括水，因此難以藉由通常的方法抑制非晶質結晶化。
作為有關於含有難溶性物質的外用製劑的又一先前技術，將另外製備的固體分散體混合至外用製劑的溶劑配方。然而，上述先前技術未提出外用製劑成品以可確保醫藥品保管期間的程度抑制結晶化的具體資料（藥物傳遞科學與技術雜誌（J.DRUG DEL. SCI. TECH.），21 (6) 509-516 2011；國際製藥學雜誌（Int J App Pharm.））。
如上所述，需開發一種如下的醫藥組成物：包括作為於醫藥學上有功效但不易製劑化的水難溶性及脂難溶性化合物的化學式1的化合物，使用感優異，於至少2年以上的使用期間內抑制結晶形成。
[先前技術文獻] （非專利文獻1）國際藥學雜誌475 (2014) 385-392 （非專利文獻2）藥物傳遞科學與技術雜誌，21 (6) 509-516 2011
[發明欲解決的課題]
本發明者等人為了解決上述問題而多方面地執行研究，結果確認到如下情形而完成本發明：藉由使用乙烯吡咯啶酮類聚合物而製備出長期延遲結晶形成且使用感亦優異的醫藥組成物。
因此，本發明的目的在於提供一種醫藥組成物，其包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺，抑制結晶形成，使用感優異。
[解決課題的手段]
為了達成上述目的，本發明提供一種醫藥組成物，其包括以下述化學式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺作為第1成分，且包括乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分。
另外，本發明提供一種抑制醫藥組成物形成結晶的方法，其包括追加乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分的步驟，上述醫藥組成物包括以化學式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺作為第1成分。
[發明效果]
本發明的醫藥組成物抑制作為活性成分的化學式1的化合物結晶化。
以下，為了有助於理解本發明，更詳細地對本發明進行說明。
本說明書及發明申請專利範圍中所使用的用語或詞語不應限定地解釋為通常的含義或詞典中的含義，發明者為了以最佳方法說明其自身的發明，僅應立足於可適當地定義用語的概念的原則而解釋為符合本發明的技術思想的含義與概念。
本發明提供一種藉由使用特定聚合物而長期抑制結晶形成的醫藥組成物。
本發明的醫藥組成物包括以下述化學式1表示的化合物作為第1成分，且包括乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分。 ＜化學式1＞
Figure 02_image001
以上述化學式1表示的化合物作為香草酸受體-1（VR1或瞬間受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1））拮抗劑，對痛症、神經障礙、異位性皮膚炎等皮膚疾病、炎症性疾病等有效。於國際公開WO 2008/013414號中詳細地揭示有本發明的化學式1的化合物、其製備方法及香草酸受體拮抗活性，上述文獻中所揭示的所有內容以參照形式包括於本發明。
於本發明中，化學式1表示的化合物不僅包括母化合物，而且包括所有於藥學上容許的鹽。作為其示例，包括（1）由無機酸形成的酸加成鹽或由有機酸形成的酸加成鹽（acid addition salt）；或（2）於取代存在於母化合物的酸性質子時形成的鹽。
相對於整體組成物，可包括0.1重量%至1.5重量%、較佳為0.5重量%至1.2重量%、更佳為0.8重量%至1.2重量%的本發明的醫藥組成物的第1成分，即上述化學式1表示的化合物。若以上述化學式1表示的化合物的含量未滿0.1重量%，則會無法表現出所期望的治療效果，若超過1.5重量%，則溶劑與第2成分即乙烯吡咯啶酮類聚合物的含量相對減少而會導致使用感下降及結晶形成抑制效果降低。
本發明的溶劑可用於溶解難溶性的上述化學式1表示的化合物。對化學式1表示的化合物的溶劑的溶解度較高而利用少量即可溶解且安全性較高的溶劑為宜。
本發明的溶劑可使用對化學式1的化合物的溶解度為100 mg/mL以上、較佳為120 mg/mL以上、更佳為150 mg/mL以上的溶劑
本發明的溶劑可使用選自由二乙二醇單乙醚、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、2-吡咯啶酮及二甲基亞碸所組成的族群中的一種以上，較佳為可使用選自二乙二醇單乙醚及聚乙二醇中的一種以上，更佳為可使用聚乙二醇。作為本發明的溶劑，上述聚乙二醇可為聚乙二醇300或聚乙二醇400，較佳為可使用聚乙二醇400。
能夠以組成物的整體重量的5重量%至20重量%、較佳為5重量%至15重量%、更佳為8重量%至12重量%包括上述溶劑。若上述溶劑的含量未滿5重量%，則無法完全溶解以上述化學式1表示的化合物，若超過20重量%，則包括過多的溶劑而使用感會下降。
於本發明中，乙烯吡咯啶酮類聚合物長期抑制作為本發明的醫藥組成物的活性成分的化學式1表示的化合物形成為結晶，增進使用感。上述乙烯吡咯啶酮類聚合物可容易地獲取且具有藉由化學反應而容易地變更結構的特性，通常於醫藥組成物中廣泛地用作賦形劑，但於本發明中，可用於抑制化學式1的化合物形成結晶。
作為本發明中的乙烯吡咯啶酮類聚合物，使用選自由聚乙烯吡咯啶酮、共聚普維酮（copovidone）、乙烯吡咯啶酮/甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物、乙烯基己內醯胺/乙烯吡咯啶酮/甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物、烷化乙烯吡咯啶酮聚合物及乙烯吡咯啶酮/苯乙烯共聚物所組成的族群中的一種以上，較佳為使用聚乙烯吡咯啶酮或共聚普維酮。
上述乙烯吡咯啶酮類聚合物的含量可為本發明的醫藥組成物的整體重量的1重量%至5重量%、較佳為1重量%至3重量%、更佳為2.5重量%，若上述乙烯吡咯啶酮類聚合物的含量未滿1重量%，則結晶形成抑制效果甚微而於醫藥組成物中析出結晶，若超過5重量%，則雖不析出結晶，但使用感會下降。
另外，上述乙烯吡咯啶酮類聚合物相對於以上述化學式1表示的化合物的重量比可為1:1至3:1、較佳為1.5:1至3:1、更佳為2:1至3:1，若未滿上述重量比，則結晶形成抑制效果甚微而會於醫藥組成物中析出結晶，若超過上述重量比，則雖不析出結晶，但使用感會下降。
另外，上述乙烯吡咯啶酮類聚合物的K值（K-value）可為10至100、較佳為20至50、更佳為25至35。K值表示與分子量有關的黏度指數，與於25℃下利用毛細管黏度計測定的相對黏度一併根據費肯歇爾（Fikentscher）的式（K=（1.5log ηrel -1）/（0.15+0.003c）+（300c log ηrel +（c+1.5clog ηrel ）2 ）1/2 /（0.15c+0.003c2 ）計算。於本發明中，若乙烯吡咯啶酮類聚合物的K值（K-value）未滿10，則結晶形成抑制效果甚微而會於醫藥組成物中析出結晶，若超過100，則使用感欠佳，因此特別是於應用至如異位性皮膚炎般敏感度上升的患者的情形時，異位性皮膚炎進一步惡化或服藥順應度下降，最終會對治療效果產生影響。
於本發明中，乙烯吡咯啶酮類聚合物以如下程度抑制結晶形成：於顯微鏡（例如，Olympus公司的BX50）的100倍率以上、具體而言為100倍率、較佳為500倍率、更佳為1000倍率下未觀察到化學式1表示的化合物的結晶。此時，關於是否析出結晶，於在光學圖像中觀察到暗色的不規則粒子且同時於同一位置的偏光圖像中觀察到各向異性粒子時判斷為結晶。
本發明的醫藥組成物可製劑化成皮膚外用劑，可製劑化成乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、乳劑、擦劑、糊劑、泥敷劑、精華、敷片、粉末、油、蠟、噴霧、膏劑、溶液、懸濁液、乳濁液或香皂。
另一方面，根據所期望的劑型，可於不損害上述化學式1的化合物的效果的範圍內更包括本技術領域內通常使用的公知的成分，根據一具體例，可更包括選自由載體、乳化劑、保濕劑、皮膚調理劑、界面活性劑、螯合劑、抗氧化劑、殺菌劑、穩定劑及其任意組合所組成的族群中的添加劑。
作為上述載體，可包括動物纖維、植物纖維、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、氧化矽、滑石、氧化鋅、乳糖、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚醯胺粉、水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油、甘油脂肪族酯、液態稀釋劑、如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨醇酐酯的懸濁劑、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、瓊脂、脂肪族醇硫酸酯、脂肪族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸單酯、羥乙基磺酸酯、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸酯、肌胺酸酯、脂肪酸醯胺醚硫酸酯、烷基醯胺甜菜鹼、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇醯胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等，但並不限定於此。
作為上述保濕劑，有甘油、硬脂酸甘油酯等，但並不限定於此。
作為上述皮膚調理劑，有環甲聚矽氧烷、聚二甲基矽氧烷等，但並不限定於此。
作為上述界面活性劑，可列舉聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鯨蠟硬脂基葡萄糖苷及單甘油酯/二甘油酯等，但並不限定於此。
作為上述螯合劑，有乙二胺四乙酸鈉（EDTA）、α-羥基脂肪酸、乳鐵蛋白、α-羥酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、膽紅素、膽綠素（biliverdin）等，但並不限定於此。
作為上述抗氧化劑，可列舉丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯等，但並不限定於此。
除此之外，作為可調配至上述醫藥組成物的成分，有pH值調節劑、塑化劑、助溶劑、凝膠化劑、結合劑、等張劑、鎮痛劑、保存劑、分散劑、失透劑、抗氧化劑、滲透壓調節劑、消泡劑、潤濕劑、增黏劑、黏著劑、掩蔽劑、著色劑、著香劑、成膜劑、懸濁劑、揮發抑制劑、吸附劑、油脂成分、潤膚劑、有機顏料及無機顏料、有機粉體、紫外線吸收劑、酒精、血行促進劑、冷感劑、止汗劑等。
本發明的醫藥組成物的較佳的1次投予量根據患者的狀態、體重、疾病程度、組成物形態、投予路徑及時間而不同，但於用作皮膚外用劑時塗抹量如下：按照患者的食指末關節長度擠出一行乳霜時的劑量（1 finger-tip unit（FTU），0.5 g）相當於塗抹至患者的手掌尺寸的2倍面積（~BSA的2%）的1次適用量。
此時，BSA（體表面積（Body Surface Area））是指病變部位，其為根據規則9（Rule of 9）而評估100%的整體皮膚面積中的病變部位的面積的數值。
具體而言，於本發明的醫藥組成物的投予對象為異位性皮膚炎患者、例如5%至30%的BSA病變的患者的情形時，1次投予量較佳為可為25 mg至150 mg，可考慮病變的大小、形態、症狀程度、年齡而於上述1次投予量的範圍內適當地調節來進行投予。
如上所述的本發明的醫藥組成物包括作為TRPV1拮抗劑的上述化學式1表示的化合物作為有效成分，因此可用於治療可由TRPV1拮抗效果治療的疾病、例如痛症、異位性皮膚炎等皮膚疾病等。另外，亦增進使用感，因此特別是可適於製劑化成皮膚外用劑。
本發明的醫藥組成物較佳為可為包括如下成分的水中油（O/W）乳液形態： （1）作為藥物的第1成分即上述化學式1的化合物； （2）作為第2成分的乙烯吡咯啶酮類聚合物； （3）作為溶劑的選自由二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、2-吡咯啶酮及二甲基亞碸所組成的族群中的一種以上的成分； （4）作為水相成分的水； （5）作為油相成分的選自由PEG-30氫化蓖麻油、中鏈三甘油酯、鯨蠟硬酯醇、角鯊烷及環甲聚矽氧烷所組成的族群中的一種以上的成分； （6）作為界面活性劑的選自由聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鯨蠟硬脂基葡萄糖苷及單甘油酯/二甘油酯所組成的族群中的一種以上的成分；及 （7）作為增黏劑的選自由三仙膠、明膠、結冷膠、角叉菜膠及卡波姆所組成的族群中的一種以上的成分。
作為本發明的組成物中的藥物的第1成分即上述化學式1表示的化合物的含量可為組成物的整體重量的0.1重量%至1.5重量%。第2成分即乙烯吡咯啶酮類聚合物的含量可為組成物的整體重量的1重量%至5重量%。上述溶劑的含量可為組成物的整體重量的5重量%至20重量%。上述水相的含量可為組成物的整體重量的45重量%至90重量%。上述油相的含量可為5重量%至30重量%。上述界面活性劑的含量可為1重量%至10重量%。上述增黏劑可為0.01重量%至5重量%。
另外，本發明提供一種抑制醫藥組成物形成結晶的方法，其包括追加乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分的步驟，上述醫藥組成物包括以化學式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺作為第1成分。
第1項. 一種醫藥組成物，其包括以下述化學式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺及乙烯吡咯啶酮類聚合物。 ＜化學式1＞
Figure 02_image001
第2項. 如第1項所述的醫藥組成物，其中上述乙烯吡咯啶酮類聚合物抑制化學式1的化合物形成結晶。
第3項. 如第1項或第2項所述的醫藥組成物，其中於利用光學顯微鏡以100倍率以上、較佳為500倍率以上、更佳為1000倍率以上觀察上述醫藥組成物時，未觀察到化學式1表示的化合物的結晶。
第4項. 如第3項所述的醫藥組成物，其中上述光學顯微鏡安裝有偏光鏡。
第5項. 如第1項至第4項中任一項所述的醫藥組成物，其中上述乙烯吡咯啶酮類聚合物以下述（i）至（iii）中的任一種以上為特徵 （i）其K值（K-value）為10至100、較佳為20至50、更佳為25至35； （ii）其含量為組成物的整體重量的1重量%至5重量%、較佳為1重量%至3重量%、更佳為2.5重量%；或 （iii）相對於以化學式1表示的化合物的重量比為1:1至3:1、較佳為1.5:1至3:1、更佳為2:1至3:1。
第6項. 如第1項至第5項中任一項所述的醫藥組成物，其中上述乙烯吡咯啶酮類聚合物為選自由聚乙烯吡咯啶酮、共聚普維酮、乙烯吡咯啶酮/甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物、乙烯基己內醯胺/乙烯吡咯啶酮/甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物、烷化乙烯吡咯啶酮聚合物及乙烯吡咯啶酮/苯乙烯共聚物所組成的族群中的一種以上，較佳為聚乙烯吡咯啶酮或共聚普維酮。
第7項. 如第1項至第6項中任一項所述的醫藥組成物，其更包括對化學式1的化合物的溶劑的溶解度為100 mg/mL以上、較佳為120 mg/mL以上、更佳為150 mg/mL以上的溶劑。
第8項. 如第7項所述的醫藥組成物，其中上述溶劑為選自由二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、2-吡咯啶酮及二甲基亞碸所組成的族群中的一種以上，較佳為選自由二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸及聚乙二醇所組成的族群中的一種以上，更佳為聚乙二醇。
第9項. 如第7項所述的醫藥組成物，其中上述聚乙二醇為聚乙二醇300或聚乙二醇400，較佳為聚乙二醇400。
第10項. 如第7項至第9項中任一項所述的醫藥組成物，其以組成物的整體重量的5重量%至20重量%、較佳為5重量%至15重量%、更佳為8重量%至12重量%、最佳為10重量%包括上述溶劑。
第11項. 如第1項至第10項中任一項所述的醫藥組成物，其以0.1重量%至1.5重量%、較佳為0.5重量%至1.2重量%、更佳為0.8重量%至1.2重量%包括以上述化學式1表示的化合物。
第12項. 如第1項至第11項中任一項所述的醫藥組成物，其製劑化成應用至皮膚的外用劑。
第13項. 如第1項至第12項中任一項所述的醫藥組成物，其製劑化成乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、乳劑、擦劑、糊劑或泥敷劑劑型。
第14項. 一種抑制醫藥組成物中的化學式1表示的化合物形成結晶的方法，其包括追加聚乙烯吡咯啶酮或共聚普維酮的步驟，上述醫藥組成物包括以下述化學式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺。 ＜化學式1＞
Figure 02_image001
於下述實驗例中，化學式1表示的化合物是指(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺。本發明最佳模式
預備實驗例 1 ：選擇適於化學式 1 表示的化合物的溶劑
為了選定可溶解既難溶於水亦難溶於油的化學式1的化合物的溶劑，以下述表1中所記載的各種溶劑為對象而實施化學式1的化合物的溶解度實驗。溶解度較高的溶劑可利用少於溶解度較低的溶劑的量溶解化學式1的化合物，故而特別是於製劑化成皮膚外用劑時，可包括相對更多含量的水，從而可進一步增進使用感。
於1 mL的下述表1中所記載的各溶劑中放入過量的化學式1的化合物，於25℃下以200 rpm振動（振盪培養箱（Shaking incubator），SI 600R，JEIO TECH，Korea）而攪拌24小時。此後，於10,000 rpm下離心分離10分鐘，使用薄膜過濾器（0.2 μm）過濾上清液，之後利用甲醇適當地進行稀釋而藉由高效液相層析法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）進行分析。根據分析結果算出化學式1的化合物於各溶劑中的溶解度而將其結果示於下述表1。
[表1]
Figure 108112949-A0304-0001
根據上述表1可知，化學式1表示的化合物於二甲基亞碸（DMSO，Sigma-Aldrich公司）、二乙二醇單乙醚（Sigma-Aldrich公司）、2-吡咯啶酮（Aldrich公司）、聚乙二醇（PEG，Sanyo公司）中表現出100 mg/ml以上的高溶解度，因此可用作適於化學式1表示的化合物的溶劑。然而，難以僅利用上述溶劑進行製劑化，其原因在於：於水相含量較高的組成物中，化學式1表示的化合物的溶解度明顯下降。例如，於10%（w/w）的PEG400的水溶液（aqueous solution）中的溶解度為約0.08 mg/mL而幾乎不溶解（practically insoluble）。
製備例 1 ：本發明的參照例的組成物的製備
1）乙烯吡咯啶酮類聚合物的準備
準備具有如下述表2所記載的特性的4種乙烯吡咯啶酮類聚合物、即3種聚乙烯吡咯啶酮（Kollidon 17、Kollidon 30及Kollidon 90，BASF公司）及1種共聚普維酮（Kollidon VA 64，BASF公司）。
[表2]
Figure 108112949-A0304-0002
2）本發明的參照例1至參照例4的組成物的製備
於10 g的作為於預備實驗例1中確認為適宜的溶劑中的一種的PEG400中溶解1 g的化學式1表示的化合物而製備第1溶液。將2 g的上述表2所示的Kollidon 17、Kollidon 30及Kollidon 90及Kollidon VA 64分別溶解至87 g的純化水而製備第2溶液。將第1溶液滴加至第2溶液而製備混合液狀態的本發明的參照例1至參照例4的組成物。
製備例 2 ：皮膚外用劑乳霜的製備
利用如下述表3所記載的通常的乳霜劑型組成、作為第1成分的化學式1表示的化合物、第2成分（乙烯吡咯啶酮類聚合物）及溶劑（二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、二甲基亞碸）製備皮膚外用劑用乳霜。
以如下方式進行準備：分別加溫下述表3的油相與水相，將化學式1表示的化合物溶解至溶劑，將增黏劑線性分散，將各乙烯吡咯啶酮類聚合物溶解至水。
此後，首先於65℃下將上述油相與水相乳化，之後放入溶解於水的乙烯吡咯啶酮類聚合物而均質化，然後於投入溶解於溶劑的化學式1表示的化合物且投入增黏劑與添加劑後進行均質化，之後冷卻至35℃而製備乳霜劑型的皮膚外用劑用醫藥組成物。
[表3]
Figure 108112949-A0304-0003
除上述乳霜劑型以外，亦可製備包括化學式1表示的化合物且結晶形成得到抑制的下述劑型。
劑型例 1 ：凝膠
根據下述表4的組成而藉由通常的方法製備包括本發明的化學式1表示的化合物、溶劑（PEG 400）及乙烯吡咯啶酮類聚合物（Kollidon 30）的凝膠。
[表4]
Figure 108112949-A0304-0004
劑型例 2 ：軟膏劑
根據下述表5的組成而藉由通常的方法製備包括本發明的化學式1表示的化合物、溶劑（PEG 400）及乙烯吡咯啶酮類聚合物（Kollidon 30）的軟膏劑。
[表5]
Figure 108112949-A0304-0005
劑型例 3 ：乳劑
根據下述表6的組成而藉由通常的方法製備包括本發明的化學式1表示的化合物、溶劑（PEG 400）及乙烯吡咯啶酮類聚合物（Kollidon 30）的乳劑。
[表6]
Figure 108112949-A0304-0006
實驗例 1 ：製備例 1 的組成物的粒徑及分散穩定性
對在上述製備例中製備的本發明的參照例1至參照例4的組成物的粒徑及分散穩定性進行測定。
利用雷射粒徑（Size）分析儀（laser particle size analyzer，奈米粒徑及電位分析儀（Zetasizer Nano ZS），馬爾文儀器（Malvern Instruments），修博洛（Southborough），英國（UK））藉由動態光散射法（Dynamic Light Scattering）測定粒子尺寸。另外，分散穩定性是利用測定設備（Turbiscan AGS，Formulaction，圖盧茲（Toulouse），法國（France））以50℃的溫度於24小時內每隔2小時進行一次測定而算出Turbiscan穩定性指數（Turbiscan Stability Index，TSI）。將如上所述般測定出的粒子尺寸（單位：nm）及TSI記載至下述表7。
本發明中所使用的分散穩定性分析技術即Turbiscan作為利用複合光散射（multiple light scattering）對劑型的分散進行光學測定的技術，可對分散穩定性下降的現象即如沈澱（sedimentation）、乳化（creaming）的粒子移動（particle migration）現象及如凝聚（flocculation）、聚結（coalescence）的粒子尺寸變化（particle size variation）現象進行分析，因此用於研究各種穩定性（塔蘭塔，第50卷，第二期（Talanta, Volume 50, Issue 2），1999年9月13日（13 September 1999）；蘭格繆爾（Langmuir），2004, 20, 9007-9013；醫藥化學（Med Chem.）2015年6月（2015 Jun）; 11(4): 391-399.）。另外，粒子尺寸越大，則意味著結晶越生長，因此可根據於本發明中測定出的TSI及尺寸測定而推測醫藥組成物的分散穩定性，藉此可推斷活性化合物的結晶化過程。
[表7]
Figure 108112949-A0304-0007
根據上述表7可知，本發明的參照例2及參照例4具有粒子尺寸較小的結晶，TSI亦低至平均6至8左右。藉此，可推測出使用Kollidon 30或Kollidon VA 64的本發明的組成物中作為活性成分的化學式1表示的化合物的結晶形成得到明顯抑制。
參照上述表7，乙烯吡咯啶酮類聚合物整體未表現出TSI的傾向性，藉此可知於化學式1表示的化合物與各乙烯吡咯啶酮類聚合物之間的相互作用（interaction）方面存在差異。
另外，確認到即便使用相同的乙烯吡咯啶酮類聚合物亦存在如下傾向：於乙烯吡咯啶酮類聚合物的K值（K-vlaue）具有25至35左右的值時，組成物中的活性物質結晶的尺寸及TSI變小。
如上所述，可推測出如下情形：參照例1至參照例4的乙烯吡咯啶酮類聚合物均表現出抑制作為本發明的醫藥組成物的活性成分的化學式1表示的化合物形成結晶的功效，特別是乙烯吡咯啶酮類聚合物中的Kollidon 30及Kollidon VA 64明顯地抑制化學式1表示的化合物形成結晶。
實驗例 2 ：於保管製備例 1 的組成物 24 小時後確認是否析出結晶
於分別將在上述製備例1中製備的本發明的參照例1至參照例4的組成物於40℃的腔室內保管24小時後，利用光學顯微鏡與偏光鏡（Olympus的BX50顯微鏡照相系統（Microphotographic System），東京（Tokyo），日本（Japan））觀察是否析出結晶，將其結果示於圖1。
關於是否析出結晶，於在光學顯微鏡圖像中觀察到暗色的不規則粒子且同時於同一位置的偏光圖像中觀察到各向異性粒子時判斷為結晶。
根據圖1，可確認到於使用乙烯吡咯啶酮類聚合物的參照例1至參照例4中，結晶析出均得到抑制。特別是，可確認到於使用Kollidon 30及Kollidon VA 64作為乙烯吡咯啶酮類聚合物的本發明的參照例2及參照例4中，結晶析出得到明顯抑制。
實驗例 3 ：製備例 2 的組成物的穩定性的確認
於將在上述製備例2中製備的包括乙烯吡咯啶酮類聚合物的乳霜劑型的組成物於加速條件的40℃恆溫腔室內保管2週後，利用光學顯微鏡及偏光顯微鏡進行觀察（100倍率），將其結果示於圖2a至圖2c。
根據圖2a至圖2c，可確認到如下情形：與不包括化學式1表示的化合物且不包括乙烯吡咯啶酮類聚合物的比較例1相比，包括化學式1表示的化合物且不包括乙烯吡咯啶酮類聚合物的比較例3析出結晶。
相反地，可確認到如下情形：與不包括化學式1表示的化合物且包括乙烯吡咯啶酮類聚合物的比較例2相比，使用如Kollidon 17或Kollidon 90的聚乙烯吡咯啶酮的實施例1及實施例3的結晶析出得到抑制。
另外，可知使用Kollidon 30或Kollidon VA 64作為乙烯吡咯啶酮類聚合物的本發明的組成物（實施例2及實施例4）的結晶析出得到明顯抑制。
另外，可知如下情形：使用相同量的Kollidon VA 64作為乙烯吡咯啶酮類聚合物且分別使用PEG300、PEG400、二乙二醇單乙醚及DMSO作為溶劑的本發明的組成物（實施例4至實施例7）亦表現為結晶析出得到明顯抑制，特別是，使用PEG400的實施例4的結晶析出抑制效果最優異。
於之後持續進行的觀察中，可確認到使用Kollidon 30及Kollidon VA 64的本發明的實施例2及實施例4的組成物於40℃恆溫腔室內抑制結晶形成8個月以上（圖3）。
無
圖1是於分別將本發明的參照例1至參照例4於40℃的腔室內保管24小時後觀察是否析出結晶的光學顯微鏡圖像及偏光顯微鏡圖像。 圖2a至圖2c是於將本發明的比較例1至比較例3及實施例1至實施例7於加速條件的40℃恆溫腔室內保管2週後觀察是否析出結晶的光學顯微鏡圖像及偏光顯微鏡圖像。 圖3是於將本發明的實施例2及實施例4於條件的40℃恆溫腔室內保管8個月後觀察是否析出結晶的光學顯微鏡圖像及偏光顯微鏡圖像。
Figure 108112949-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，包括： 第1成分，由以下化學式1表示的(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺的化合物作為所述第1成分；以及 第2成分，以乙烯吡咯啶酮類聚合物作為所述第2成分， ＜化學式1＞
    Figure 03_image001
    。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中所述乙烯吡咯啶酮類聚合物抑制由化學式1表示的所述化合物形成結晶。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中於利用光學顯微鏡以100倍率以上觀察所述醫藥組成物時，未觀察到由化學式1表示的所述化合物的結晶。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中所述乙烯吡咯啶酮類聚合物以下述（i）至（iii）中的任一種以上為特徵： （i）其k值為10至100； （ii）其含量為所述醫藥組成物的整體重量的1重量%至5重量%；及 （iii）相對於由化學式1表示的所述化合物的重量比為1:1至3:1。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中所述乙烯吡咯啶酮類聚合物為共聚普維酮或聚乙烯吡咯啶酮。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中所述乙烯吡咯啶酮類聚合物的k值為10至100。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，更包括： 溶劑，對由化學式1表示的所述化合物的溶解度為100 mg/mL以上。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中所述溶劑為選自由二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、2-吡咯啶酮及二甲基亞碸所組成的族群中的至少一種。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸或聚乙二醇。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中所述聚乙二醇為聚乙二醇300或聚乙二醇400。
  11. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中以所述醫藥組成物的總重量計，所述溶劑占5重量%至20重量%。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中以所述醫藥組成物的總重量計，由化學式1表示的所述化合物占0.1重量%至1.5重量%。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物製劑化成應用於皮膚的外用劑。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物製劑化成乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、乳劑、擦劑、糊劑或泥敷劑劑型。
  15. 一種抑制醫藥組成物形成結晶的方法，包括： 追加乙烯吡咯啶酮類聚合物作為第2成分的步驟，所述醫藥組成物包括由以下化學式1表示的(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺的化合物作為第1成分： ＜化學式1＞
    Figure 03_image001
    。
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