EA033950B1 - Трансдермальный препарат, содержащий ингибиторы cox - Google Patents

Трансдермальный препарат, содержащий ингибиторы cox Download PDF

Info

Publication number
EA033950B1
EA033950B1 EA201590269A EA201590269A EA033950B1 EA 033950 B1 EA033950 B1 EA 033950B1 EA 201590269 A EA201590269 A EA 201590269A EA 201590269 A EA201590269 A EA 201590269A EA 033950 B1 EA033950 B1 EA 033950B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amount
agent
gel
active ingredient
penetration
Prior art date
Application number
EA201590269A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590269A1 (ru
Inventor
Эндре Микулашик
Тамаш Шпаитш
Агота Сакайне Шинка
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49231593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA033950(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт.
Publication of EA201590269A1 publication Critical patent/EA201590269A1/ru
Publication of EA033950B1 publication Critical patent/EA033950B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора COX-2, в форме суспензионного геля, включающая селективный ингибитор COX-2, представляющий собой целекоксиб, в количестве от 0,5 до 10 мас.%, в форме твердых частиц, солюбилизатор, представляющий собой блок-сополимер полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль, в количестве 4 мас.%, увлажняющий агент, представляющий собой полиэтиленгликоль 1000, в количестве 10 мас.%, гелеобразующий агент, представляющий собой полимеризованный сложный эфир проп-2-еновой кислоты, в количестве от 0,25 до 2 мас.%, летучий силоксановый агент, представляющий собой комбинацию гексаметилдисилоксана в количестве от 5 до 20 мас.% и декаметилциклопентасилоксана в количестве от 4 до 10 мас.%, покрывающий частицы селективного ингибитора COX-2, осаждающий агент, представляющий собой 10% раствор NaOH, в количестве от 0,1 до 5 мас.%, и растворитель, включающий воду, где покрытые твердые частицы диспергированы в композиции. Фармацевтическая композиция согласно изобретению обладает превосходными органолептическими характеристиками, при этом также обеспечивает хорошее чрескожное проникновение и надлежащую стабильность.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к трансдермальным препаратам, содержащим ингибиторы циклооксигеназы (СОХ - cyclooxygenase).
Трансдермальные препараты, например гели, важны и полезны для доставки фармацевтически активных соединений. Такие препараты предоставляют возможность для введения лекарственных средств пациентам, имеющим затруднения при приеме внутрь пероральных препаратов, или в случаях, когда следует заменять пролонгированное введение парентеральных лекарственных средств. Кроме того, эти препараты предоставляют возможность локализованного введения лекарственного средства, что, таким образом, предотвращает побочные эффекты и подходит для введения активных ингредиентов, претерпевающих быстрый и интенсивный метаболизм после перорального введения. В частности, существует необходимость в трансдермальных препаратах в виде гелей, которые доставляют активные соединения, представляющие собой противовоспалительные и/или болеутоляющие фармацевтически активные соединения, например ингибиторы СОХ или селективные ингибиторы СОХ, например ингибиторы СОХ-2, предпочтительно целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, тильмакоксиб или другие подобные известные соединения, в частности целекоксиб, включая его различные известные кристаллические формы и его различные соли, например кристаллические формы I, II, III, IV и V.
Предшествующий уровень техники
Трансдермальные фармацевтические препараты характеризуют in vitro путем измерения проникновения активного ингредиента через природные или искусственные мембраны или in vivo путем исследований чрескожного проникновения. Такой способ и прибор для измерения разработаны и раскрыты в документе WO 2010089619.
Доставка ингибиторов СОХ-2, в частности, местным путем имеет много проблем, поскольку эти соединения обладают очень низкой растворимостью, высокой температурой плавления и низким потенциалом проницаемости в известных местных препаратах, обладающих приемлемыми органолептическими (сенсорными) характеристиками.
Необходимо, чтобы препарат проявлял соответствующее чрескожное проникновение, чтобы достичь надлежащей терапевтической цели, а также предпочтительными органолептическими свойствами, такими как подходящая консистенция без прилипания (клейкости) к коже или одежде, соответствующая вязкость, приятный цвет и хорошая способность к намазыванию.
Кроме того, необходимо, чтобы препарат обладал хорошей физико-химической стабильностью, особенно при охлаждении, и микробиологической стабильностью. В случае слаборастворимого активного ингредиента, такого как целекоксиб, препарат должен также повышать растворимость активного ингредиента. Кроме того, данные препараты должны быть легко изготавливаемыми в промышленном масштабе.
Например, в процессе воспроизведения экспериментов Soliman с соавт. (S.M. Soliman, N.S. AbdelMalak, O.N. El-Gazayerly, A.A. Abdel-Rehim: Formulation of microemulsion gel systems for transdermal delivery of celecoxib: In vitro permeation, antiinflammatory activity and skin irritation tests [DrugDisc&Ther., 2010; 4(6):459-471]), хотя технически гель был получен, этот продукт был непригоден для разработки препарата вследствие термической нестабильности и неудовлетворительной консистенции вследствие высокой клейкости.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторами изобретения найдено решение обсуждаемых выше проблем местной доставки ингибиторов СОХ-2 путем применения препарата, обладающего превосходными органолептическими характеристиками, при этом также обеспечивающего хорошее чрескожное проникновение и надлежащую стабильность.
Соответственно трансдермальный препарат согласно настоящему изобретению представляет собой композицию в виде геля, содержащую активный ингредиент, представляющий собой ингибитор СОХ, предпочтительно селективный ингибитор СОХ-2, солюбилизатор, увлажняющий агент, гелеобразующий агент, летучий силоксановый агент и растворитель.
Необязательно этот препарат может также содержать агент, усиливающий проникновения, и осаждающий агент.
Лекарственные средства, предпочтительные в препаратах согласно настоящему изобретению, представляют собой селективные ингибиторы СОХ-2, известные как полезные для лечения воспаления, колоректальных полипов (поскольку они обладают действиями на аномально делящиеся клетки, такие как клетки предраковых колоректальных полипов), менструальных болей, спортивных травм, остеоартрита, ревматоидного артрита и боли, например острой боли, а также для снижения риска пептической язвы. Воплощения изобретения подходят для применения кристаллических или аморфных форм активных ингредиентов. Предпочтительным лекарственным средством этих препаратов является целекоксиб, являющийся селективным ингибитором СОХ-2, обладающий приблизительно в 7,6 раз более высоким сродством в отношении СОХ-2, чем в отношении СОХ-1. Таким образом, противовоспалительная активность целекоксиба только редко сопровождается желудочно-кишечными побочными эффектами, часто испытываемыми с неселективными нестероидными противовоспалительными активными ингредиентами.
- 1 033950
Изобретение также включает применение препаратов для показаний, известных для данного активного ингредиента. Например, в изобретение включен способ лечения воспаления, колоректальных полипов, менструальных болей, спортивных травм, остеоартрита, ревматоидного артрита и боли, например острой боли, а также для снижения риска пептической язвы, путем введения композиции, раскрытой в данном изобретении, местным путем.
Преимущество препарата согласно настоящему изобретению заключается в том, что он обеспечивает путь для удобного местного введения стабильного лекарственного средства, являющегося ингибитором СОХ-2, например, для облегчения боли, при этом предотвращая побочные эффекты, которые могут встречаться после перорального введения.
Описание изобретения
Препарат согласно настоящему изобретению содержит описанные ниже ингредиенты в описанных ниже количествах (количества и проценты количеств, обсуждаемые в настоящем изобретении, приведены по массе на основе композиции в целом, если не указано иное).
I) Активное соединение, например ингибитор СОХ, предпочтительно ингибитор СОХ-2, например целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб и/или тильмакоксиб, в частности целекоксиб, и, в частности, предпочтительно его кристаллическую форму. Активный ингредиент предпочтительно находится в форме частиц. Хотя активный ингредиент необязательно должен быть микронизированным, но в предпочтительных воплощениях микронизированные формы обладают преимуществом для дополнительного усиления растворимости активного ингредиента. Тем не менее, возможно получение систем доставки согласно настоящему изобретению, где активный ингредиент растворен частично или полностью.
Количество активного соединения, например целекоксиба, должно составлять от 0,5 до 10%, предпочтительно от 1 до 6%, более предпочтительно от 1,5 до 5% и особенно предпочтительно приблизительно 2%.
II) Может присутствовать соединение или натуральная смесь, способная к усилению проникновения активного ингредиента, например целекоксиба, включая, но не ограничиваясь ими, ментол, тимол, эфирные масла, такие как лавандовое масло или косточковые масла, такие как миндальное масло, или растительные масла и т.д. Предпочтительно присутствие агента, усиливающего проникновение.
В качестве усилителей проникновения могут быть также полезны терпеновые соединения, такие как изоборнеол, ирон, оцимен, карвеол, карвотанацетон, карвоментон, карвон, карен, карон, камфен, камфора, гераниол, цимен, сабинен, сафранал, циклоцитрал, цитрал, цитронеллал, цитронелловая кислота, цитронеллол, цинеол, сильвестрен, туйиловый спирт, туйон, терпинеол, терпинен, терпинолен, трициклен, нерол, пинен, пинокамфеол, пинол, пиперитинон, феллендрал, фелландрен, фенхен, фенхиловый спирт, перрилиловый спирт, перрилиловый альдегид, борнеол, мирцен, ментол, ментон, ионол, ионон, линалоол или лимонен. Можно также использовать эфирные масла, содержащие такие соединения.
Соображения при выборе соединения, эфирного масла или натуральной смеси должны учитывать аллергии, запах, например неприятный запах или приятный запах, потенциал соединения для раздражения кожи, потенциал при вызове побочных эффектов и т.д. Предпочтительной среди возможностей является ментол или лавандовое масло, в частности ментол.
Количество соединения, усиливающего проникновение, например ментола или лавандового масла, в частности ментола, составляет от 0,5 до 10%, предпочтительно от 0,7 до 5%, более предпочтительно от 1 до 2% и, в частности, предпочтительно приблизительно 1%.
III) Солюбилизатор или систему солюбилизаторов, имеющую по меньшей мере два солюбилизирующих компонента. Солюбилизаторы хорошо известны из уровня техники. Авторы изобретения обнаружили, что в препарате согласно настоящему изобретению солюбилизаторы могут быть предпочтительно выбраны из полиэтиленгликолей, сложных эфиров сорбита с жирными кислотами, пегилированных сложных эфиров сорбита с жирными кислотами (полисорбатов), алкиловых эфиров полиэтиленгликоля, блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена и силиконовых алкилгликолей.
При использовании системы солюбилизаторов, имеющей по меньшей мере два солюбилизирующих компонента, солюбилизирующая способность этой системы обычно значительно улучшена по сравнению с использованием отдельного солюбилизатора. Обнаружено, что особенно полезны солюбилизаторы, обладающие высокими значениями гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), то есть выше 10, предпочтительно выше 12, например 13, и более предпочтительно приблизительно от 14 до 20. В качестве примера следующие солюбилизаторы: Твин 60, Бридж-58, Коллифор Р-407 можно использовать в качестве отдельного солюбилизатора или в качестве компонентов системы солюбилизаторов в препарате согласно настоящему изобретению.
Авторы изобретения обнаружили, что солюбилизатор, известный как Бридж-58, также известный как гексадециловый эфир полиэтиленгликоля или полиоксиэтилен (20) цетиловый эфир, особенно подходит для усиления растворимости соединений, являющихся ингибиторами СОХ-2, в частности целекоксиба.
Количество Бридж-58 находится в диапазоне от 3 до 25%, предпочтительно от 4 до 15%, более предпочтительно от 5 до 10% и, в частности, предпочтительно приблизительно 7%.
- 2 033950
В одном воплощении изобретения солюбилизатор, используемый в препарате, представляет собой Бридж-58. Особенно предпочтительно использовать комбинацию Бридж-58 с Коллифором Р407, также известным как блок-сополимер полиэтиленгликоля-полипропиленгликоля-полиэтиленгликоля. Данная комбинация приводит в результате к усиленному солюбилизирующему эффекту, в частности, при повышении физической стабильности препарата, где активный ингредиент находится в растворенном состоянии, и для таких препаратов данная комбинация неожиданно является лучшей, чем другие солюбилизаторы, отдельно или в комбинации, например комбинации Твина 60 и этанола. Дополнительные предпочтительные комбинации солюбилизаторов включают, но не ограничены ими, комбинацию полиэтиленгликоля 1000 (ПЭГ 1000) и Бридж-58 и PEG 1000, Бридж-58 и Коллифора Р407.
Альтернативные комбинации включают Твин 60, также известный как полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат, либо с Бридж-58, либо с Коллифором Р407, либо другие комбинации, где оба солюбилизатора имеют значения ГЛБ выше 10, предпочтительно выше 12, например 13, и более предпочтительно приблизительно от 14 до 20.
Дополнительные преимуществом Коллифора Р407 является его способность к действию в качестве загустителя и/или связующего вещества геля.
Солюбилизаторами, которые можно дополнительно включать в систему солюбилизаторов, являются Спан 60 и Эмульгатор 10. Обнаружено, что некоторые из солюбилизаторов, известных из предшествующего уровня техники, по отдельности неадекватно усиливают растворимость активных соединений до желаемой степени, но могут обеспечить некоторое преимущество, когда находятся в комбинации с солюбилизатором, имеющим высокое значение ГЛБ.
При использовании комбинации солюбилизаторов или системы солюбилизаторов количество ее отдельного компонента может быть приблизительно таким же, как при его отдельном использовании. Таким образом, количество Бридж-58 в системе солюбилизаторов является таким же, как при его отдельном использовании.
Количество каждого из солюбилизаторов в системе может быть одинаковым. Например, количество Коллифора Р407 в комбинации или даже при отдельном использовании находится в диапазоне от 3 до 25%, предпочтительно от 4 до 15%, более предпочтительно от 5 до 10% и особенно предпочтительно приблизительно 7%.
Отношение по массе каждого солюбилизатора в системе солюбилизаторов, например, когда присутствуют два, может составлять от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1, более предпочтительно от 1:2 до 2:1 и особенно предпочтительно 1:1.
Комбинация Коллифора Р407 и Бридж-58, например, в смеси 1:1 приводит в результате к повышенной физической стабильности препарата, где активный ингредиент находится в растворенной форме.
IV) Увлажняющий агент или смазывающее вещество, например полиэтиленгликоль (ПЭГ). Предпочтительным среди ПЭГ является ПЭГ 1000. Тем не менее, можно использовать любой ПЭГ от ПЭГ 200 до ПЭГ 20000. Предпочтительны полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу, равную или меньшую 1000 и представляющие собой жидкости или находящиеся в полутвердом состоянии.
ПЭГ 1000 улучшает пригодность к обработке ингредиентов препарата, которые можно растворять в ПЭГ 1000 даже при низких температурах. Тем не менее, повышение концентрации ПЭГ 400, например, от 10 до 20% не улучшает ни стабильность, ни проникновение через мембрану, и поэтому считали, что ПЭГ нельзя рассматривать в качестве растворителя, например солюбилизатора, в препаратах по изобретению. Неожиданное повышение солюбилизирующего эффекта и проникновения через мембрану, вероятно, является результатом добавления комбинации Коллифора Р407 и Бридж-58, который может быть даже дополнительно усилен, например, за счет ПЭГ или других солюбилизаторов и/или увлажняющих агентов и/или компонента, усиливающего проникновение, такого как ментол.
ПЭГ, кроме того, что он служит в качестве увлажняющего агента так же, как оказалось, повышает растворимость активного ингредиента, например целекоксиба.
Количество ПЭГ, предпочтительно ПЭГ 1000, находится в диапазоне от 2 до 25%, предпочтительно от 5 до 20%, более предпочтительно от 8 до 15% и особенно предпочтительно приблизительно 10%.
Дополнительно или в качестве альтернативы ПЭГ можно использовать другие увлажняющие агенты, если они обеспечивают результаты, сравнимые с ПЭГ, в композиции.
V) Гелеобразующий агент или загуститель, предпочтительно соединения, представляющие собой карбополы, предпочтительно Карбопол 980, также известный как полимеризованный сложный эфир проп-2-еновой кислоты. Карбопол 980 представляет собой полимер, являющийся высокоэффективным загустителем, и идеален для получения препаратов в виде прозрачных водных и водно-спиртовых гелей. Дополнительно или в качестве альтернативы Карбопола 980 возможны другие гелеобразующие агенты, известные на уровне техники.
Количество гелеобразующего агента может быть настолько низким, чтобы оно было достаточным для обеспечения образования геля. Например, для Карбопола 980 это количество находится в диапазоне от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 1,5%, более предпочтительно от 0,3 до 1% и особенно предпочтительно приблизительно 0,5%.
VI) Необязательно осаждающий агент или регулятор рН, например водный раствор гидроксида на
- 3 033950 трия, при условии, что такой агент необходим для установки подходящего диапазона рН или осаждения геля, в сочетании с определенным гелеобразующим агентом. Дополнительные или альтернативные осаждающие агенты могут быть полезны при получении препаратов. Например, при использовании карбопола в качестве гелеобразующего агента для получения геля возможно использование раствора гидроксида натрия (NaOH) в качестве осаждающего агента. В случае других гелеобразующих агентов может быть необходим другой осаждающий агент, известный из уровня техники. В случае некоторых систем гелей осаждающий агент не требуется.
Концентрация раствора осаждающего агента или регулятора pH может варьировать, но предпочтительно составляет 10 мас./об.%.
Количество осаждающего агента должно быть достаточным, чтобы довести pH до 5,5-7,5 для гелеобразующего агента, набухающего в воде, и в характерном случае оно находится в диапазоне от 0,5 до 2%, предпочтительно от 0,7 до 1,5%, более предпочтительно от 0,8 до 1,2% и особенно предпочтительно приблизительно 1%.
VII) Летучий силоксановый агент, предпочтительно присутствующий в виде покрытия на поверхности частиц активного ингредиента, или предпочтительно система летучих силоксановых покрывающих агентов, имеющая по меньшей мере два компонента, представляющих собой летучие силоксановые покрывающие агенты, которую используют для покрытия частиц активного ингредиента. Летучий силоксановый покрывающий агент должен быть в высокой степени летучим, чтобы он был способен испаряться с кожи после нанесения.
В документах WO2009007764 и WO2010089617 раскрыты трансдермальные препараты в виде геля, представляющие собой дисперсии твердых частиц активного ингредиента, покрытых высоколетучим силоксаном или смесью таких силоксанов, в водных гелях. Силоксаны, как определено в отношении их летучести, которые раскрыты в этих заявках, то есть гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и декаметилциклопентасилоксан, полезны в настоящем изобретении для покрытия частиц активного соединения. Другие компоненты, способные к покрытию ингредиента в форме частиц и к испарению после нанесения на кожу, также полезны вместо описанных выше силоксановых соединений. Особенно предпочтительными летучими силоксанами для покрытия частиц активного ингредиента являются неполярные, не функционализированные силоксаны, то есть эти силоксаны не содержат какую-либо полярную функциональную группу.
Особенно предпочтительна комбинация гексаметилдисилоксана и декаметилциклопентасилоксана. Таким образом, в предпочтительном воплощении изобретения препарат содержит силиконовую жидкость (Silicone Fluid) 0,65 cSt (гексаметилдисилоксан) и St-циклометикон 5-NF (декаметилциклопентасилоксан).
Воплощения изобретения, включающие St-циклометикон 5-NF, обладают улучшенными органолептическими свойствами.
Количество силиконовой жидкости 0,65 cSt при использовании в комбинации и даже при отдельном использовании находится в диапазоне от 1 до 25%, предпочтительно от 5 до 20%, более предпочтительно от 8 до 15% и особенно предпочтительно приблизительно 10%.
Количество St-циклометикона 5-NF при использовании в комбинации и даже при отдельном использовании находится в диапазоне от 1 до 25%, предпочтительно от 3 до 15%, более предпочтительно от 4 до 10% и особенно предпочтительно приблизительно 5%.
Когда активный ингредиент находится в форме суспензии, используемое количество силоксана должно быть достаточным для адекватного покрытия частиц активного ингредиента во избежание их взаимного перемешивания с матриксом геля, содержащим солюбилизаторы, и компонентов, усиливающих проникновение, до испарения силоксанового покрытия после нанесения на кожу. Слишком низкое количество может привести к частичному растворению частиц активного ингредиента, что, таким образом, влияет на чрескожное проникновение и на стабильность.
Отношение по массе силоксановых покрывающих агентов, например, когда присутствуют два агента, может составлять от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 2:1, включая 1:1.
VIII) И, наконец, очищенную воду или в некоторых воплощениях изобретения в дополнение к воде добавляют растворитель, например спирт, до достижения 100%.
В некоторых воплощениях изобретения описанный выше препарат дополнительно к воде включает растворители, например различные спирты и т.д. Дополнительные ингредиенты в композиции возможны, если они не оказывают негативного влияния на ее эффективность или органолептические характеристики. Например, композиция может дополнительно содержать красящие вещества, ароматические вещества, дополнительные лечебно-косметические средства или нутрицевтические средства. Такие соединения известны из предшествующего уровня техники.
В одном воплощении изобретения композиция по изобретению включает соединение, являющееся селективным ингибитором СОХ-2, представляющее собой целекоксиб, в количестве от 0,5 до 10 мас.%, в форме твердых частиц;
необязательно, соединение, способное к усилению чрескожного проникновения активного ингреди- 4 033950 ента, в количестве от 1,0 до 2,0 мас.%, предпочтительно представляющее собой ментол;
солюбилизатор, представляющий собой блок-сополимер полиэтиленгликоль-полипропиленгликольполиэтиленгликоль, в количестве 4 мас.%;
увлажняющий агент, представляющий собой полиэтиленгликоль 1000, в количестве 10 мас.%;
гелеобразующий агент, представляющий собой полимеризованный сложный эфир проп-2-еновой кислоты, в количестве от 0,25 до 2 мас.%;
осаждающий агент, представляющий собой 10% раствор NaOH, в количестве от 0,1 до 5 мас.%;
летучий силоксановый агент, представляющий собой комбинацию гексаметилдисилоксана в количестве от 5 до 20 мас.% и декаметилциклопентасилоксана в количестве от 4 до 10 мас.%, покрывающий частицы селективного ингибитора СОХ-2; и растворитель, включающий воду.
Препараты находятся в форме геля в виде суспензии, где активный ингредиент находится в форме частиц, суспендированных в геле.
В случае суспензионных гелей, твердые частицы активного ингредиента покрыты одним или более силоксанов и диспергированы в геле с получением, таким образом, трансдермального препарата, обладающего свойствами, подобными свойствам гелей в виде растворов согласно настоящему изобретению, например стабильностью на холоде и хорошим чрескожным проникновением, но обеспечивающего дополнительные преимущества, например еще более повышенную стабильность, например стабильность при хранении, в частности, физико-химическую и микробиологическую стабильность.
Количества, указанные в данном описании, могут варьировать для каждого ингредиента, например, на 20%, более предпочтительно на 10%.
В описанных выше препаратах ментол может быть заменен, например, лавандовым маслом или миндальным маслом.
В описанных выше препаратах можно использовать один или оба ингредиента из силиконовой жидкости 0,65 cSt и St-циклометикона 5-NF, предпочтительно оба ингредиента.
Согласно действительным требованиям к применению вязкость геля можно изменять путем модифицирования концентрации гелеобразующего агента и при необходимости количества осаждающего агента. Снижение концентрации гелеобразующего агента до 0,25-0,4% приводит в результате к сниженной вязкости.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения частицы активного ингредиента, например целекоксиба, окружены летучим силоксановым покрытием. В данном покрытии ни одно из активных ингредиентов, солюбилизаторов и геля не является растворимым. Таким образом, физическая форма суспензии сохраняется, даже несмотря на то, что в результате прямого контакта целекоксиб растворялся бы в солюбилизаторе, а препарат даже более стабилен, чем в случае, когда активное соединение растворялось бы.
Как только препарат переносят на кожу, и летучее силоксановое покрытие испаряется, барьер для растворения исчезает, и активный ингредиент вступает в контакт с эксципиентами и растворяется в них, в частности в солюбилизаторах. Такое изменение физической формы препарата усиливает абсорбцию и чрескожное проникновение. Данный препарат, таким образом, проявляет контролируемое высвобождение, а также контролируемую абсорбцию активного ингредиента.
Когда гель, содержащий частицы целекоксиба, покрытые силоксанами (то есть суспензионный гель в отличие от геля в виде раствора), распределяют на коже или другой поверхности тела, и температура препарата повышается, например, от 24 до 32°С, летучие силоксаны испаряются. В ходе испарения летучих силоксанов препарат становится раствором (то есть частицы целекоксиба солюбилизируются, растворяются) и раствор абсорбируется кожей.
В предпочтительном воплощении изобретения, где используют целекоксиб в качестве активного ингредиента в геле суспензионного типа, основу геля получают из Карбопола 980, воды и раствора NaOH (карбопол: сополимер, образующий гель акрилатного типа). Ментол добавляют для усиления проникновения активного ингредиента после испарения силоксанов, и он также служит в качестве ароматического вещества. Бридж-58 функционирует в качестве солюбилизатора, и ПЭГ 1000 функционирует в качестве увлажняющего агента. Наконец, используемыми силоксансодержащими агентами являются SF 0,65 и St-циклометикон 5-NF.
Как правило, композиции могут быть получены способом, включающим следующие стадии:
набухание по меньшей мере одного гелеобразующего агента по меньшей мере в одном растворителе и при необходимости нейтрализация по меньшей мере одним осаждающим агентом до pH 5,5-7,5, или иначе получение основы геля;
подогрев по меньшей мере одного солюбилизатора приблизительно до 50°С и растворение в нем по меньшей мере одного увлажняющего агента и по меньшей мере одного соединения, способного к усилению проникновения активного ингредиента, в результате чего образуется расплав, перемешивание расплава с образованием геля;
смешивание вместе силоксановых покрывающих агентов, если их количество более одного;
соединение, являющееся селективным ингибитором СОХ-2, необязательно в микронизированной
- 5 033950 форме, диспергируют по меньшей мере в одном силоксановом покрывающем агенте и гомогенизируют, необязательно с помощью коллоидной мельницы, в результате чего образуется суспензия; и эту суспензию перемешивают в геле и гомогенизируют, необязательно с помощью коллоидной мельницы, где данный способ включает взаимное замещение по меньшей мере одного соединения, способного к усилению проникновения активного ингредиента, и соединения, являющегося селективным ингибитором СОХ-2, в описанных выше стадиях способа.
В предпочтительном воплощении изобретения способ получения суспензионного препарата является таким, как описано ниже.
i) Дают возможность для набухания Карбопола 980 в воде и нейтрализуют раствором NaOH до pH 5,5-7,5, в результате чего образуется гель.
ii) Бридж-58 подогревают приблизительно от 40 до 50°С, и ПЭГ-1000 и ментол растворяют в этой смеси, в результате чего образуется расплав.
iii) Этот расплав медленно перемешивают в геле.
iv) Два силоксановых компонента взаимно растворяют (то есть смешивают).
v) Микронизированный целекоксиб диспергируют в смеси силоксанов и гомогенизируют предпочтительно с помощью коллоидной мельницы.
vi) Суспензию активного ингредиента в силоксанах перемешивают в геле и гомогенизируют, предпочтительно с помощью коллоидной мельницы.
Согласно следующему предпочтительному воплощению изобретения способ получения суспензионного препарата выполняют, как описано ниже. После получения геля путем набухания гелеобразующего агента и добавления осаждающего агента солюбилизатор или компоненты системы солюбилизаторов и увлажняющий агент смешивают с основой геля с образованием первой смеси. Летучие силоксановые компоненты и ментол смешивают по отдельности, и активный ингредиент, предпочтительно целекоксиб, суспендируют в полученной таким образом смеси с образованием суспензии. Наконец, суспензию добавляют к первой смеси и гомогенизируют.
В случае гелей в виде растворов активный ингредиент находится в растворенном состоянии в геле, содержащем солюбилизаторы. Частицы активного ингредиента не присутствуют. Тем не менее, в воплощении изобретения ментол (используемый в качестве усилителя проникновения для активного ингредиента, например, целекоксиба) покрыт силоксанами. Невзирая на вышесказанное, возможно получение препарата, в котором активный ингредиент частично находится в растворенном состоянии, а частично присутствует в виде частиц.
Получение гелей типа растворов выполняют путем, по существу подобным пути получения гелей суспензионного типа с небольшими модификациями. Активный ингредиент, например целекоксиб, растворяют в смеси солюбилизатора с увлажняющим агентом, нагретой приблизительно до 50°С. Силоксановый ингредиент и компонент, усиливающий проникновение, например ментол, диспергируют в основе геля, полученной согласно способу, раскрытому выше, и гомогенизируют, например, используя коллоидную мельницу. Наконец, раствор активного ингредиента в смеси солюбилизатора с увлажняющим агентом перемешивают в основе геля и гомогенизируют, например, используя коллоидную мельницу.
При способе получения, альтернативном способу получения, раскрытому выше, вместо диспергирования активного агента в силоксанах ментол, используемый в качестве усилителя проникновения, диспергируют в силоксанах, а активное соединение растворяют в солюбилизаторах.
При следующем альтернативном способе получения гелеобразующий агент диспергируют в воде и дают возможность его набухания. Осаждающий агент растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в воде, и набухший гель нейтрализуют. Солюбилизаторы, представляющие собой Бридж-58, Коллифор Р-407 и ПЭГ-1000, плавят вместе приблизительно при 40°С. Затем активный ингредиент, например целекоксиб, и, если он присутствует, агент, усиливающий проникновение, например ментол, растворяют в этом композитном расплаве. Силоксановый компонент смешивают в полученной таким образом массе, содержащей солюбилизаторы и активный ингредиент, и гомогенизируют. Наконец, нейтрализованный гель и смесь солюбилизаторов, активного ингредиента и силоксанового компонента медленно смешивают и гомогенизируют.
Эти препараты могут быть альтернативно получены путем поточного производства, используя замкнутую регулируемую систему производства.
Препараты по изобретению можно вводить путем применения пластыря. Тем не менее, предпочтительно не использовать пластырь.
В препарате по изобретению предпочтительно не используют высшие спирты и их сложные эфиры, например насыщенные или ненасыщенные высшие алифатические спирты, имеющие от 8 до 22 атомов углерода.
Оценку проникновения через мембрану проводят с помощью электростатической ячейки Hanson с замкнутой мембранной поверхностью, акцепторная фаза представляет собой водный буфер, где образец осаждают на мембране. Результаты приведены в виде кумулятивного количества активного ингредиента в течение 6-часового периода тестирования проникновения через мембрану, выраженного в микрограм- 6 033950 мах/квадратный сантиметр. Мембрана, используемая для тестирования проникновения, представляла собой мембрану из смешанного сложного эфира целлюлозы, а акцепторная фаза представляла собой фосфатный буфер.
Примеры
Референсные препараты получены согласно способу, раскрытому в документе WO2009007764, путем покрытия частиц активного ингредиента летучим силоксаном.
В примере 1 предложен суспензионный препарат активного ингредиента в виде геля, полученный раскрытым выше способом.
Пример 1.
Препарат в виде геля, где активный ингредиент находится в твердом состоянии (суспензионный гель):
целекоксиб 2%, активный ингредиент, ментол 1%, усилитель проникновения, бридж-58 5%, солюбилизатор, ПЭГ 1000 10%, увлажняющий агент, Карбопол 980 0,5%, гелеобразующий агент, 10% раствор NaOH 1%, осаждающий агент, силиконовая жидкость 0,65 cSt 5%, силоксановый покрывающий агент, ST-циклометикон 5-NF 5%, силоксановый покрывающий агент, очищенная вода до 100% основа, растворитель.
Свойства.
Гель белого цвета превосходной консистенции с запахом ментола, имеющий значение проникновения через мембрану (кумулятивное, 6 ч) 478 мкг/см2.
Оценка.
Гель, содержащий активный ингредиент, представляет собой суспензионную форму. Он может быть легко получен в промышленном масштабе. Обладает быстрым проникновением через мембрану, превосходной консистенцией и превосходными органолептическими свойствами.
Сравнительные примеры 1 и 2 представляют собой эксперименты с гелями, которые близко приспособлены к подходу, предпринятому в документах WO 2009007764 и WO 2010089617.
Сравнительный пример 1.
Композиция.
Целекоксиб 3%, активный ингредиент,
Карбопол 980 0,5%, гелеобразующий агент, (мас./об.)% раствор NaOH 1%, осаждающий агент, силикон 0,65 cSt 3,3%, силоксановое покрывающее вещество, силикон 100 cSt 10%, силоксановое покрывающее вещество, очищенная вода до 100%, основа, растворитель.
Признаки.
Легко намазываемый, без запаха, не клейкий гель, обладающий кумулятивным проникновением (6 ч) 3,1 мкг/см2.
Оценка.
Классический стабильный гель, который может быть легко получен. Хотя этот гель можно легко применять, и он обладает хорошей консистенцией, он обладает слабым чрескожным проникновением.
Сравнительный пример 2.
Целекоксиб 3%, активный ингредиент,
Карбопол 980 0,5%, гелеобразующий агент, (мас./об.)% раствор NaOH, 1% осаждающий агент, силикон 0,65 cSt 10%, силоксановое покрывающее вещество, силикон 100 cSt 1%, силоксановое покрывающее вещество, очищенная вода до 100%, основа, растворитель.
Признаки.
Легко намазываемый, без запаха, не клейкий гель, обладающий кумулятивным проникновением (6 ч) 4,8 мкг/см2.
Оценка.
Классический стабильный гель, который может быть легко получен. Хотя этот гель можно легко применять, и он обладает хорошей консистенцией, он обладает слабым чрескожным проникновением.
Выводы из приведенных выше экспериментов.
Проникновение активного ингредиента может быть несколько увеличено путем варьирования количество силоксановых ингредиентов, но желаемый диапазон не может быть достигнут.
В сравнительном примере 3 используют подход к усилению проникновения целекоксиба с использованием ментола вместе с различными солюбилизаторами. Было обнаружено, что смесь целекоксиба и ментола растворяется в большинстве протестированных солюбилизаторов (в сравнительном примере 3
- 7 033950 предложено воплощение изобретения с Твином 60), но только те из них, которые имеют высокое значение ГЛБ, могут поддерживать эту смесь в водной фазе. Было обнаружено, что ни один из солюбилизаторов не подходит один для образования эмульсии в этих экспериментах, поскольку активный ингредиент немедленно начинает кристаллизоваться. При использовании комплексного эмульгатора (солюблизаторов с высоким ГЛБ с солюблизаторами с низким ГЛБ) может образоваться эмульсия, которая кристаллизуется через несколько часов. Этот раствор стабилен только в течение короткого времени (24 ч).
Сравнительный пример 3.
Композиция.
Целекоксиб 3%, активный ингредиент, ментол 3%, ароматическое вещество, усилитель проникновения,
Твин 60 12%, солюбилизатор, этанол 10%, солюбилизатор,
Карбопол 980 0,5%, гелеобразующий агент,
10% раствор NaOH 1%, осаждающий агент, силикон 0,65 cSt 5%, силоксановый ингредиент, очищенная вода до 100%, основа, растворитель. Признаки.
Желтоватый, медовый, вязкий, клейкий гель, имеющий значение проникновения через мембрану (6 ч) 2341 мкг/см2.
Оценка.
Получение данной композиции легко выполнимо. Превосходное проникновение in vitro. Тем не менее, физическое состояние, консистенция и возможность нанесения геля являются слабыми.
На основе приведенной выше композиции сравнительного примера 3 дополнительные подобные композиции были получены путем варьирования количества активного ингредиента от 3 до 6%, количества ментола от 1 до 2% и количества Твин 60 от 12 до 24%, каждый раз используя 1% Карбопол для получения подходящей консистенции геля.
Проникновение через мембрану увеличивается при повышении содержания активного ингредиента, но непропорционально. Увеличение вязкости геля значительно ухудшает проникновение через мембрану.
В композиции сравнительного примера 3 и примеров, основанных на нем, кристаллизацию наблюдали после 3-4 суток хранения.
Приведенные выше примеры можно повторить с подобным успехом путем замены ингредиентов, раскрытых в общем или конкретно, и/или рабочих параметров данного изобретения ингредиентами и параметрами, описанными в приведенных выше примерах.
Без дополнительной разработки считают, что специалисты в данной области техники могут, используя приведенное выше описание, применить настоящее изобретение в его самом полном объеме. Приведенные выше предпочтительные конкретные воплощения изобретения, таким образом, следует рассматривать исключительно как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие остальную часть изобретения.
На основании приведенного выше описания специалист в данной области техники может легко установить существенные характеристики данного изобретения и, не отклоняясь от его сущности и объема, может производить различные изменения и модификации изобретения, чтобы приспособить его к различным применениям и условиям.
Полные описания всех заявок, патентов и публикаций, цитируемых в данном изобретении, включены в данное изобретение посредством ссылки для раскрытия материалов, упомянутых в изобретении, относящихся к этим заявкам, патентам и публикациям.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора СОХ-2, в форме суспензионного геля, включающая селективный ингибитор СОХ-2, представляющий собой целекоксиб, в количестве от 0,5 до 10 мас.%, в форме твердых частиц;
    солюбилизатор, представляющий собой блок-сополимер полиэтиленгликоль-полипропиленгликольполиэтиленгликоль, в количестве 4 мас.%;
    увлажняющий агент, представляющий собой полиэтиленгликоль 1000, в количестве 10 мас.%; гелеобразующий агент, представляющий собой полимеризованный сложный эфир проп-2-еновой кислоты, в количестве от 0,25 до 2 мас.%;
    летучий силоксановый агент, представляющий собой комбинацию гексаметилдисилоксана в количестве от 5 до 20 мас.% и декаметилциклопентасилоксана в количестве от 4 до 10 мас.%, покрывающий частицы селективного ингибитора СОХ-2;
    осаждающий агент, представляющий собой 10% раствор NaOH, в количестве от 0,1 до 5 мас.%;
    - 8 033950 растворитель, включающий воду, где покрытые твердые частицы диспергированы в композиции.
  2. 2. Композиция по п.1, дополнительно включающая агент, усиливающий проникновение, в количестве от 1,0 до 2,0 мас.%.
  3. 3. Композиция по п.2, где агент, усиливающий проникновение, представляет собой ментол.
EA201590269A 2012-07-31 2013-07-31 Трансдермальный препарат, содержащий ингибиторы cox EA033950B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/562,686 US10045935B2 (en) 2012-07-31 2012-07-31 Transdermal formulation containing COX inhibitors
PCT/HU2013/000080 WO2014020366A1 (en) 2012-07-31 2013-07-31 Transdermal formulation containing cox inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590269A1 EA201590269A1 (ru) 2015-05-29
EA033950B1 true EA033950B1 (ru) 2019-12-12

Family

ID=49231593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590269A EA033950B1 (ru) 2012-07-31 2013-07-31 Трансдермальный препарат, содержащий ингибиторы cox

Country Status (40)

Country Link
US (2) US10045935B2 (ru)
EP (1) EP2879664B1 (ru)
JP (3) JP6374383B2 (ru)
KR (1) KR20150032892A (ru)
CN (1) CN104768530B (ru)
AU (2) AU2013298294A1 (ru)
BR (1) BR112015002041B1 (ru)
CA (1) CA2880442C (ru)
CL (1) CL2015000240A1 (ru)
CO (1) CO7240432A2 (ru)
CR (1) CR20150044A (ru)
CU (1) CU24246B1 (ru)
CY (1) CY1123805T1 (ru)
DK (1) DK2879664T3 (ru)
EA (1) EA033950B1 (ru)
EC (1) ECSP15003613A (ru)
ES (1) ES2841992T3 (ru)
GE (1) GEP20176630B (ru)
HK (1) HK1211490A1 (ru)
HR (1) HRP20210008T1 (ru)
HU (1) HUE053418T2 (ru)
IL (1) IL236988B (ru)
IN (1) IN2015DN01329A (ru)
LT (1) LT2879664T (ru)
MA (1) MA37880B1 (ru)
MD (1) MD20150018A2 (ru)
MX (1) MX361697B (ru)
NI (1) NI201500007A (ru)
NZ (1) NZ704567A (ru)
PE (1) PE20150755A1 (ru)
PH (1) PH12015500200A1 (ru)
PL (1) PL2879664T3 (ru)
PT (1) PT2879664T (ru)
RS (1) RS61326B1 (ru)
SG (1) SG11201500734SA (ru)
SI (1) SI2879664T1 (ru)
TN (1) TN2015000037A1 (ru)
UA (1) UA116636C2 (ru)
WO (1) WO2014020366A1 (ru)
ZA (1) ZA201500744B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN108904812A (zh) * 2018-08-27 2018-11-30 邛崃市医疗中心医院 以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物
CN114601789B (zh) * 2022-03-29 2024-03-26 辽宁方诺生物科技有限公司 一种塞来昔布凝胶剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035080A2 (en) * 2001-08-28 2003-05-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors
US20050096371A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Anandi Krishnan Topical pharmaceutical compositions
WO2010089617A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Transdermal pharmaceutical preparations
WO2011149645A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998973A (en) 1975-04-07 1976-12-21 R. T. Vanderbilt Company, Inc. Thickening composition
FR2339392A1 (fr) 1976-02-02 1977-08-26 Oreal Compositions contenant des derives du silicium
GB2050160A (en) 1979-04-10 1981-01-07 Nottage H C Cosmetic protective cream
FR2471778A1 (fr) 1979-12-21 1981-06-26 Oreal Procede de traitement des cheveux en vue d'ameliorer leur aspect a l'aide d'une composition contenant un hydrolysat de lactalbumine
EP0126138A1 (en) 1982-11-04 1984-11-28 Redken Laboratories Inc. Cosmetic preparation
GB8320366D0 (en) 1983-07-28 1983-09-01 Gillette Co Hair relaxing compositions
GB8421112D0 (en) 1984-08-20 1984-09-26 Unilever Plc Pyroglutamic acid esters
GB8600568D0 (en) 1986-01-10 1986-02-19 Gillette Co Hair relaxing compositions
US4831023A (en) 1986-06-27 1989-05-16 Thames Pharmacal Co., Inc. Water washable vehicles for topical use
US4837019A (en) 1986-08-11 1989-06-06 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method for treating burned skin
DE3805744C2 (de) 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
US4720353A (en) 1987-04-14 1988-01-19 Richardson-Vicks Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
DE3714140A1 (de) 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US4906475A (en) 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02145512A (ja) 1988-11-26 1990-06-05 Shin Etsu Chem Co Ltd 被膜形成型外用剤
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
DE4131678A1 (de) 1991-04-13 1992-10-15 Beiersdorf Ag Stabile multiple emulsionen
WO1993000873A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US5300286A (en) 1992-07-14 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone emulsion for personal care application
US5210103A (en) 1992-09-02 1993-05-11 Basf Corporation Volatile silicone oil-blown integral skin foam
US5698589A (en) 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9315755D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized formulation
FR2709131B1 (fr) 1993-08-18 1995-11-10 Cilag Laboratoire Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif.
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5620692A (en) 1993-12-23 1997-04-15 Nurture, Inc. Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties
GB9404248D0 (en) 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US5451405A (en) 1994-04-25 1995-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co. Skin treatment composition
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
FR2738565B1 (fr) 1995-09-13 1997-11-28 Dior Christian Parfums Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
WO1997044008A1 (en) 1996-05-21 1997-11-27 Derma Sciences, Inc. Topical barrier composition containing silicone and bentonite
GB9611167D0 (en) 1996-05-29 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
RU2185144C2 (ru) 1996-06-28 2002-07-20 Унилевер Н.В. Жидкая композиция антиперспиранта/дезодоранта
FR2751874B1 (fr) 1996-08-02 1998-08-28 Sederma Sa Nouvelles compositions cosmetiques pour embellir et eclaircir la peau
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5756109A (en) 1996-09-27 1998-05-26 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing geranyl geraniol and retinol or retinyl esters
US5747051A (en) 1996-09-27 1998-05-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19700913C2 (de) 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
FR2763842B1 (fr) 1997-05-27 2000-09-15 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des derives de threonine ou de serine
FR2768335B1 (fr) 1997-09-12 2000-03-03 Sederma Sa Compositions a usage cosmetique ou dermopharmaceutique contenant une association d'extrait d'algue et d'exopolysaccharide
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
DE19750029A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Stabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
DE19750030A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Lichtstabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
US6187300B1 (en) 1997-12-17 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Antiperspirant cream compositions having improved wash-off and antiperspirant efficacy
US5851544A (en) 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US20060015058A1 (en) 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
EP1102578A4 (en) 1998-08-03 2005-05-18 Epigenesis Pharmaceuticals Inc NEW ANALGICAL, ANTIINFLAMMATORY AND WOUND HEALING ACTIVE SUBSTANCE
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
GB9828379D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Unilever Plc Skin care composition
US6007829A (en) 1998-12-17 1999-12-28 Cheesebrough-Pond's Usa Co. Cosmetic skin care compositions containing succinate compounds
FR2791887B1 (fr) 1999-04-06 2004-04-23 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques renfermant des extraits vegetaux de pinus lambertania contre la secheresse cutanee de toute origine
ES2671785T3 (es) 1999-04-23 2018-06-08 Leo Pharma A/S Composición farmacéutica para uso dérmico para el tratamiento de la psoriasis que comprende vitamina D y un corticosteroide
KR100319473B1 (ko) 1999-08-24 2002-01-05 김강권 실크아미노산 수용액을 주재로한 아이스크림류의 제조방법
US10179159B2 (en) 1999-10-22 2019-01-15 Scott Wepfer Topical anesthetic formulation
FR2802097B1 (fr) 1999-12-14 2002-12-13 Invest S Therapeutiques Essais Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication
US20050074487A1 (en) 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6432415B1 (en) 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
DE10004790B4 (de) 2000-02-01 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US6361806B1 (en) 2000-02-23 2002-03-26 Michael P. Allen Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue
WO2001070210A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Avocet Polymer Technologies, Inc. Methods for improving size and appearance of a wound
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
DE10032132A1 (de) 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
IN191090B (ru) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
DE10042411A1 (de) 2000-08-30 2002-03-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan
GB0027769D0 (en) 2000-11-14 2000-12-27 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028355D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028706D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Unilever Plc Cosmetic composition
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
CA2448627A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
GB0119583D0 (en) 2001-08-10 2001-10-03 Unilever Plc Cosmetic composition and method of treating skin
US20030104019A1 (en) 2001-11-01 2003-06-05 Mcculloch Laura Composition for reducing enzymatic irritation to skin
DE10164531A1 (de) 2001-12-31 2003-07-17 Pharmatech Gmbh Zubereitung zur Oberflächenanästhesie der Haut
US6838078B2 (en) 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
US20030180281A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
CA2479665C (en) 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20030199584A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US20030199537A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Cannon John B. Polymorph of a pharmaceutical
JP2004075592A (ja) 2002-08-14 2004-03-11 Masahiko Abe 非イオン性ベシクルおよびその利用
CH696420A5 (de) 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
US20060241175A1 (en) 2002-09-27 2006-10-26 Joseph Schwarz Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US7138394B2 (en) 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
EP1633818A2 (en) 2003-04-18 2006-03-15 MERCK PATENT GmbH Antimicrobial pigments
ITRM20030204A1 (it) 2003-04-29 2004-10-30 Provincia Italiana Della Congregazi One Dei Figli Formulazione dermatologica.
FR2854897B1 (fr) 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
WO2004112837A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US9248088B2 (en) 2003-06-25 2016-02-02 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for skin conditioning
ES2237298B1 (es) 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
WO2005007129A2 (en) 2003-07-17 2005-01-27 Angiotech International Ag Topical formulations with bioactive components
CA2534372C (en) 2003-08-04 2012-01-24 Foamix Ltd. Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent
CN1832723A (zh) 2003-08-07 2006-09-13 宝洁公司 香料油乳液
WO2005046600A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal tulobuterol delivery
FR2862871B1 (fr) 2003-12-01 2008-05-30 Camet Anne Dupouy Composition cosmetique anti-pollution
US20050255131A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Mohan Vishnupad Clindamycin compositions and delivery system therefor
US7662855B2 (en) 2004-05-11 2010-02-16 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
US20050255133A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Alpharx Inc. Topical composition for acne treatment
EP1784150A4 (en) 2004-09-01 2011-05-11 Nexmed Holdings Inc TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM FOR ANTIEMETIC COMPOSITION
US20070267035A1 (en) 2004-09-07 2007-11-22 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Composition and Method for the Smoothing of Fibres Containing Keratin
WO2006031848A2 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Ivax Corporation Corticosteroid topical dispersion with low content of surfactant
US8246976B2 (en) 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
US20090105260A1 (en) 2005-02-23 2009-04-23 Samir Mitragotri Molecules to Enhance Percutaneous Delivery and Methods for Discovery Therefor
WO2006138035A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20070036731A1 (en) 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid
WO2007051596A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Novel retinyl biotinates and use thereof
KR100658436B1 (ko) 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
WO2007070983A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
ATE554751T1 (de) 2007-07-13 2012-05-15 Bend Res Inc Nanopartikel mit einem nicht ionisierbaren polymer und einem anionischen zellulosepolymer
JPWO2009031318A1 (ja) 2007-09-05 2010-12-09 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
WO2009063367A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
WO2010047831A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
JPWO2010103845A1 (ja) * 2009-03-11 2012-09-13 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20120004305A1 (en) 2009-03-11 2012-01-05 Kowa Co., Ltd. External preparation containing analgesic/anti-inflammatory agent
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035080A2 (en) * 2001-08-28 2003-05-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors
US20050096371A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Anandi Krishnan Topical pharmaceutical compositions
WO2010089617A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Transdermal pharmaceutical preparations
WO2011149645A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP7384885B2 (ja) 2023-11-21
CA2880442C (en) 2020-10-27
MX2015001387A (es) 2015-09-16
CU24246B1 (es) 2017-02-02
CR20150044A (es) 2015-07-01
EA201590269A1 (ru) 2015-05-29
BR112015002041B1 (pt) 2022-11-16
TN2015000037A1 (en) 2016-06-29
SG11201500734SA (en) 2015-02-27
NI201500007A (es) 2015-06-10
ZA201500744B (en) 2016-10-26
JP7210833B2 (ja) 2023-01-24
KR20150032892A (ko) 2015-03-30
UA116636C2 (uk) 2018-04-25
CN104768530B (zh) 2018-08-21
SI2879664T1 (sl) 2021-02-26
MA37880A1 (fr) 2016-02-29
CN104768530A (zh) 2015-07-08
MX361697B (es) 2018-12-14
CU20150010A7 (es) 2015-08-27
HK1211490A1 (en) 2016-05-27
WO2014020366A1 (en) 2014-02-06
CY1123805T1 (el) 2022-05-27
ECSP15003613A (es) 2015-12-31
GEP20176630B (en) 2017-02-27
CL2015000240A1 (es) 2015-09-11
JP2022022374A (ja) 2022-02-03
US20140037738A1 (en) 2014-02-06
IN2015DN01329A (ru) 2015-07-03
US10045935B2 (en) 2018-08-14
EP2879664B1 (en) 2020-10-07
JP2018100299A (ja) 2018-06-28
CA2880442A1 (en) 2014-02-06
HRP20210008T1 (hr) 2021-03-05
PH12015500200A1 (en) 2015-03-16
JP2015523408A (ja) 2015-08-13
HUE053418T2 (hu) 2021-07-28
RS61326B1 (sr) 2021-02-26
PT2879664T (pt) 2021-01-13
AU2013298294A1 (en) 2015-02-26
AU2018202875A1 (en) 2018-05-17
NZ704567A (en) 2018-02-23
PE20150755A1 (es) 2015-06-07
EP2879664A1 (en) 2015-06-10
ES2841992T3 (es) 2021-07-12
DK2879664T3 (da) 2021-01-11
CO7240432A2 (es) 2015-04-17
MD20150018A2 (ru) 2015-07-31
JP6374383B2 (ja) 2018-08-15
PL2879664T3 (pl) 2021-06-28
LT2879664T (lt) 2021-01-25
US20150231247A1 (en) 2015-08-20
IL236988B (en) 2019-06-30
MA37880B1 (fr) 2016-09-30
BR112015002041A2 (pt) 2017-07-04
AU2018202875B2 (en) 2019-12-12
IL236988A0 (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7384885B2 (ja) Ｃｏｘ阻害薬を含有する経皮製剤
US11154535B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
US20110195944A1 (en) Modified release emulsions for application to skin or vaginal mucosa
US20100151054A1 (en) Emulsion lotion
JP4195178B2 (ja) 消炎鎮痛外用剤
JP2022501314A (ja) 局所用組成物
US10045965B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
TWI805601B (zh) 醫藥組成物及抑制其形成結晶的方法
OA17629A (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors.
JP5662495B2 (ja) 可溶化剤形の医薬組成物
EP3463478A1 (en) Topical pharmaceutical formulation
JP6077081B2 (ja) 医薬組成物
JP6110839B2 (ja) 可溶化剤形の医薬組成物
Ekka et al. Preparation and evaluation of Diclofenac & Aceclofenac pain relieving gel
CN111954526A (zh) 含有(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的医药组成物及抑制其形成结晶的方法
JP6067399B2 (ja) 医薬組成物
JP2014152135A (ja) 医薬組成物