CN104768530A - 包含cox抑制剂的透皮制剂 - Google Patents

包含cox抑制剂的透皮制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104768530A
CN104768530A CN201380040919.7A CN201380040919A CN104768530A CN 104768530 A CN104768530 A CN 104768530A CN 201380040919 A CN201380040919 A CN 201380040919A CN 104768530 A CN104768530 A CN 104768530A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
solubilizing agent
amount
poly
block
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380040919.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104768530B (zh
Inventor
E·米库拉希克
T·斯派特斯
A·斯扎卡利尼辛卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49231593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104768530(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Egis Pharmaceuticals PLC filed Critical Egis Pharmaceuticals PLC
Publication of CN104768530A publication Critical patent/CN104768530A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104768530B publication Critical patent/CN104768530B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

公开了适用于局部给药具有差溶解性和皮肤渗透性的活性化合物的凝胶组合物、其制备方法及其用于治疗所述活性化合物可治疗的适应症的使用方法，所述活性化合物为例如COX-2抑制剂化合物。

Description

包含COX抑制剂的透皮制剂
技术领域
本发明涉及包含COX-抑制剂的透皮制剂。
透皮制剂，例如凝胶剂，很重要且用于递送可药用活性化合物。这种制剂提供了向难于吞服口服制剂或处于应该替代长期肠胃外药物治疗情形下的患者给药药物的可能性。此外，这种制剂提供了局部给药药物的可能性，从而防止副作用，且适于给药那些在口服给药之后快速广泛代谢的活性成分。特别地，需要递送如下活性化合物的透皮凝胶制剂：抗炎的和/或减轻疼痛的可药用活性化合物，例如COX抑制剂或选择性COX抑制剂，例如COX-2抑制剂，优选塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、替马考昔(tilmacoxib)或其它类似的已知化合物，特别是塞来考昔，包括其各种已知的晶型和各种盐，例如晶型I、II、III、IV和N。
发明背景
透皮药物制剂在体外通过测量活性成分穿过天然膜或人工膜的渗透性或在体内通过经皮渗透研究来表征。这样的测量方法和开发的装置公开在WO2010089619中。
递送COX-2抑制剂，特别是局部递送，具有许多挑战，因为这些化合物具有非常低的溶解度、高熔点和在具有可接受的感官(感觉)特征的已知局部制剂中的低渗透潜能。
为了获得所需的治疗目标和有利的感官特性，比如合适的稠度而不会粘附(粘着)皮肤或衣服、合适的粘度、令人愉快的气味和良好的铺展性，需要显示合适的皮肤渗透性的制剂。
此外，需要具有良好的物理-化学稳定性(特别是在冷环境中)和微生物稳定性的制剂。在低溶解性活性成分比如塞来考昔的情形中，制剂还应当改善活性成分的溶解性。而且，所述制剂应当在工业规模上容易制造。
例如，在再现Soliman及同事的实验(S.M.Soliman，N.S.Abdel-Malak，O.N.E1-Gazayerly，A.A.Abdel-Rehim：Formulation of microemulsion gelsystems for transdermal delivery of celecoxib：In vitro permeation，anti-inflammatory activity and skin irritation tests.[DrugDisc&Ther.2010；4(6)：459-471.]期间，尽管技术上获得了凝胶，但是该产品由于热不稳定性和不能令人满意的稠度(由于高粘性引起)而不适于产品开发。
发明内容
申请人发现了一种通过使用具有优良的感官特性同时还提供良好的皮肤渗透性和合适的稳定性的制剂，以解决局部递送COX-2抑制剂的上述讨论的挑战的方法。
因此，本发明的透皮制剂为包括活性成分、增溶剂、润湿剂、凝胶形成剂、挥发性硅氧烷试剂和溶剂的凝胶组合物，所述活性成分为COX抑制剂，优选选择性COX-2抑制剂。任选地，所述制剂也可包含渗透促进剂和沉淀剂。
本发明的制剂中优选的药物为选择性COX-2抑制剂，已知其用于治疗炎症、结肠直肠息肉(因为它们对于异常分裂细胞，比如癌变前结肠直肠息肉细胞有作用)、痛经、运动损伤、骨关节炎、类风湿性关节炎和疼痛例如急性疼痛，及用于减少消化性溃疡的风险。本发明的实施方案适于使用活性成分的晶型或无定形形式。制剂的优选药物为塞来考昔，其是一种具有对COX-2的亲和力比对COX-1的亲和力高约7.6倍的选择性COX-2抑制剂。因此，塞来考昔的抗炎活性几乎很少伴有通常使用非选择性非甾体抗炎活性成分所经历的胃肠副作用。
本发明还包括所述制剂用于活性成分的已知适应症的用途。例如，本发明包括通过局部给药本文公开的组合物来治疗炎症、结肠直肠息肉、痛经、运动损伤、骨关节炎、类风湿性关节炎和疼痛例如急性疼痛、及用于减少消化性溃疡的风险的方法。
本发明的制剂的优点在于其提供了一种方便局部给药稳定的COX-2抑制剂药物的方法，例如用于缓解疼痛，同时防止了口服给药之后可能出现的副作用。
具体实施方案
本发明的制剂包含下述量的下述成分(除非另有说明，否则本申请中讨论的数量和数量百分比是基于整个组合物的重量计)：
I)活性化合物，例如COX抑制剂，优选COX-2抑制剂，例如塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔和/或替马考昔，特别是塞来考昔，特别优选其结晶形式。活性成分优选地为微粒形式。尽管活性成分不是必须微粉化，但是在优选的实施方案中，微粉化形式有利于进一步增强活性成分的溶解性。然而，有可能制备其中活性成分部分溶解或完全溶解的本发明的递送系统。
活性化合物例如塞来考昔的量应当为0.5-10％，优选1-6％，更优选1.5-5％，特别优选约2％。
II)可以存在能够促进活性成分例如塞来考昔渗透的化合物或天然混合物，其包括但不限于薄荷醇、麝香草酚、精油比如熏衣草油或核油，比如杏仁油和植物油等。优选存在渗透促进剂。
萜烯化合物也可用作渗透促进剂，比如异龙脑、鸢尾酮、罗勒烯、香芹醇、香芹鞣酮、葛缕薄荷酮、香芹酮、蒈烯、蒈酮、莰烯、樟脑、香叶醇、伞花烃、桧萜、藏红花醛、环柠檬醛、柠檬醛、香茅醛、香茅酸、香茅醇、桉树脑、枞油烯、侧柏醇、侧柏酮、萜品醇、萜品烯、萜品油烯、三环烯、橙花醇、蒎烯、松蒎醇、蒎脑、薄荷二烯酮、水芹醛、水芹烯、葑烯、葑醇、紫苏子醇、紫苏子醛、冰片、月桂烯、薄荷醇、薄荷酮、紫罗兰醇、紫罗兰酮、里哪醇、或柠檬烯。也可以使用包含这样的化合物的精油。
化合物、精油或天然混合物的选择考虑应当与如下因素有关：变态反应，香气例如难闻气味相对于令人愉快的气味，化合物刺激皮肤的可能，引起副作用的可能等。所述选项中优选的是薄荷醇和熏衣草油，特别是薄荷醇。
渗透促进化合物例如薄荷醇或熏衣草油(特别是薄荷醇)的量为0.5-10％，优选0.7-5％，更优选1-2％，特别优选约1％。
增溶剂或增溶剂体系具有至少两种增溶剂组分。增溶剂是本领域状态中熟知的。申请人已经发现在本发明的制剂中，增溶剂可以优选地选自聚乙二醇、具有脂肪酸的山梨醇酯、具有脂肪酸的聚乙二醇化山梨醇酯(聚山梨酯)、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段聚合物、及硅氧烷烷基二醇。
当使用具有至少两种增溶剂组分的增溶剂体系时，该体系的增溶能力通常比使用单一增溶剂显著提高。具有大的亲水亲油平衡(HLB)值的增溶剂，即所述HLB值高于10、优选地高于12、例如13、便优选地为约14-20的增溶剂被认为是特别有用的。作为一个实例，增溶剂吐温60、Brij-58、Kolliphor P-407可以用作本发明的制剂中单一增溶剂或增溶剂体系的组分。
申请人已发现称为Brij-58，也称为聚乙二醇十六烷基醚或聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚的增溶剂特别适用于COX-2抑制剂化合物，特别是塞来考昔的增溶。
Brij-58的量在3-25％的范围内，优选地在4-15％的范围内，更优选地在5-10％的范围内，特别优选约7％。
在本发明的一个实施方案中，用于制剂的增溶剂为Brij-58。
特别有利的是使用Brij-58与Kolliphor P407的组合，Kolliphor P407也称为聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。所述组合产生增强的增溶作用，特别是增加其中活性成分处于溶解状态的制剂的物理稳定性，并且用于这种制剂时比单独或组合使用其它增溶剂例如吐温60和乙醇的组合时出人意料地更好。进一步有利的增溶剂组合包括，但不限于聚乙二醇1000(PEG1000)和Brij-58和PEG 1000、Brij-58和Kolliphor P407的组合。
可替代的组合包括吐温60(其也称为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)与Brij-58或Kolliphor P407之一，或者其中两种增溶剂都具有高于10、优选地高于12、例如13、更优选地为约14-20的HLB值的其它组合。
Kolliphor P407的一个另外的优点是充当增稠剂和/或凝胶粘合剂的能力。
增溶剂体系中可以另外包括的增溶剂为司盘60和Emulsifier 10(乳化剂10)。现有技术已知的一些增溶剂已被发现不足于单独用于增强活性化合物的溶解度至期望程度，但是当与具有高HLB值的增溶剂组合时可以提供一些益处。
当使用多种增溶剂的组合或增溶剂体系时，其单个组分的量可以与当单独使用其时近似相同。因而，增溶剂体系中Brij-58的量与当单独使用时相同。
体系中每种增溶剂的量可以相同。例如，组合中或甚至当单独使用时Kolliphor P407的量在3-25％的范围内，优选地在4-15％的范围内，更优选地在5-10％的范围内，特别优选约7％。
例如，当存在两种增溶剂时，增溶剂体系中每种增溶剂的重量比可以为1∶10至10∶1，优选1∶5至5∶1，更优选1∶2至2∶1，特别优选1∶1。
Kolliphor P407和Brij-58的组合，例如以1∶1混合物的形式，引起其中活性成分为溶解形式的制剂的物理稳定性增加。
IV)润湿剂或润滑剂，例如聚乙二醇(PEG)。其中优选的PEG为PEG 1000。然而，可以使用任何PEG 200至PEG 20,000。优选的聚乙二醇为具有分子量等于或小于1000的PEG，并且为液体或半固态。
PEG 1000改善了甚至在低温下可溶于PEG 1000中的制剂成分的处理性。然而，将PEG 400的浓度从例如10％提高至20％既没有改善稳定性，也没有改善膜渗透性，因此PEG被认为不能视作本发明制剂中的溶剂，例如真正的增溶剂。增溶作用和膜渗透性的出人意料地提高可能是加入了Kolliphor P407和Brij-58的组合的结果，该效果甚至可以被例如PEG或其它增溶剂和/或润湿剂和/或渗透促进组分例如薄荷醇进一步增强。
PEG除了充当润湿剂之外，似乎也增强活性成分例如塞来考昔的溶解性。
PEG(优选PEG 1000)的量在2-25％的范围内，优选地在5-20％的范围内，更优选地在8-15％的范围内，特别优选约10％。
可以使用除了PEG之外的或可替代PEG的其它润湿剂，只要它们在组合物中提供与PEG相当的结果。
V)凝胶形成剂或增稠剂，优选卡波普化合物，优选卡波普980，也称为聚合的丙-2-烯酸酯。卡波普980是一种高效增稠剂且是用于配制透明的水性和水醇性凝胶的理想的聚合物。除了卡波普980之外或其可替代物，本领域状态中已知的其它凝胶形成剂也是可行的。
凝胶形成剂的量可以低，只要足以提供凝胶的形成即可。例如，对于卡波普980，所述量在0.1-2％的范围内，优选地在0.2-1.5％的范围内，更优选地在0.3-1％的范围内，特别优选约0.5％。
VI)任选地，沉淀剂或pH调节剂，例如氢氧化钠水溶液，条件是需要这种试剂与特定的凝胶形成剂一起调整合适的pH范围或沉淀凝胶。另外的或可替代的沉淀剂可以用于制剂中。例如，当使用卡波普凝胶形成剂时，为了获得凝胶，有可能使用沉淀剂氢氧化钠(NaOH)溶液。在其它凝胶形成剂的情形中，本领域状态中已知的不同沉淀剂可能是必需的。在一些凝胶体系中，不需要沉淀剂。
沉淀剂或pH调节剂溶液的强度可以变化，但是优选地为10m/v％。
对于在水中溶胀的凝胶形成剂，沉淀剂的量应当足够使pH为5.5-7.5，通常在0.5-2％的范围内，优选地在0.7-1.5％的范围内，更优选地在0.8-1.2％的范围内，特别优选约1％。
VII)挥发性硅氧烷试剂，优选地作为活性成分颗粒表面上的涂层存在，或优选地具有至少两种挥发性硅氧烷涂层剂组分的硅氧烷涂层剂体系存在，其用于涂布活性成分颗粒。挥发性硅氧烷涂层剂应当是高度挥发性的，当应用时能够从皮肤蒸发。
WO2009007764和WO2010089617公开了透皮凝胶制剂，其为用高挥发性硅氧烷或这种硅氧烷在水性凝胶中的混合物涂布的固体活性成分颗粒的分散体。根据它们的挥发性定义的且在这些申请中公开的硅氧烷，即六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷和十甲基环戊硅氧烷在本发明中用于涂布活性化合物颗粒。能够涂布颗粒成分且在应用于皮肤时蒸发的其它化合物也用于代替上述硅氧烷化合物。用于涂布活性成分颗粒的特别有利的挥发性硅氧烷为非极性、非功能化的硅氧烷，即其不包含任何极性官能团。
特别优选的是六甲基二硅氧烷和十甲基环戊硅氧烷的组合。因而，在一个优选的实施方案中，制剂包含Silicone Fluid 0.65cSt(六甲基二硅氧烷)和StCyclomethicone 5-NF(十甲基环戊硅氧烷)。
包括St-Cyclomethicone 5-NF的实施方案具有改善的感官特性。
当组合使用时和甚至当单独使用时，Silicone Fluid 0.65cSt的量在1-25％的范围内，优选地在5-20％的范围内，更优选地在8-15％的范围内，特别优选约10％。
当组合使用时和甚至当单独使用时，St-Cyclomethicone 5-NF的量在1-25％的范围内，优选地在3-15％的范围内，更优选地在4-10％的范围内，特别优选约5％。
当活性成分为混悬液的形式时，使用的硅氧烷的量应当足够充分地涂布活性成分颗粒，以避免在应用于皮肤时硅氧烷涂层蒸发之前，其与包含增溶剂和渗透促进组分的凝胶基质相互混合。用量太低可导致活性成分颗粒部分溶解，从而影响皮肤渗透性和稳定性。
例如，当存在两种硅氧烷涂层剂时，两种硅氧烷涂层剂的重量比可以为1∶10至10∶1，优选1∶5至5∶1，最优选1∶2至2∶1，包括1∶1。
VIII)和最后，净化水，或在某些实施方案中，除了水之外的溶剂，例如醇，加至达到100％。
在某些实施方案中，上述制剂可包括除水之外的另外的溶剂，例如各种醇等。组合物中另外的成分是可能的，只要它们不会不良地影响其功效和感官特性。例如，组合物可以另外包含着色剂、香料、另外的化妆物(cosmoceuticals)或营养物(nutriceuticals)。这样的化合物是现有技术已知的。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含：
选择性COX-2抑制剂化合物，
至少一种能够增强活性成分的皮肤渗透的化合物，
至少一种增溶剂，
至少一种润湿剂，
至少一种凝胶形成剂，
至少一种沉淀剂，
至少一种挥发性硅氧烷涂层剂，和
至少一种溶剂。
制剂可以是溶液凝胶形式，其中活性成分溶解在凝胶中，或是混悬体/分散体凝胶形式，其中活性成分以颗粒形式悬浮和分散在凝胶中。然而，可以制备其中活性成分部分以溶液形式存在且同时部分以混悬凝胶形式存在的制剂。在这样的制剂中，混悬液中存在的活性成分(即，颗粒形式)的比例可以随意选择。
在混悬凝胶的情形中，活性成分的固体颗粒涂布有一种或多种硅氧烷，且分散在凝胶中，从而得到与本发明的溶液凝胶类似性质的透皮制剂，例如低温稳定性和良好的皮肤渗透性，但是提供了另外的益处，例如甚至进一步增强的稳定性，例如贮存稳定性，特别是物理化学和微生物稳定性。
本发明的优选的组合物包含：
更优选的组合物为溶液凝胶，其包含：
更优选的组合物为包含颗粒形式的活性成分的混悬凝胶，其包含：
对于各种成分，本文指示的量可以改变，例如改变20％，更优选地改变10％。
在上述制剂中，例如，薄荷醇可以更换为熏衣草油或杏仁油。
在上述制剂中，可以使用Silicone Fluid 0.65cSt和St-Cyclomethicone5-NF中一种或两种，优选两种。
根据实际应用要求，有可能通过调整凝胶形成剂的浓度和根据需要调整沉淀剂的量，来改变凝胶的粘度。降低凝胶形成剂的浓度至0.25-0.4％引起粘度减低。
在本发明的优选的实施方案中，活性成分例如塞来考昔的颗粒被挥发性硅氧烷涂层包围。在该涂层中，活性成分、增溶剂和凝胶没有一种是可溶的。因此，混悬液的物理形式得到保持，尽管直接接触，塞来考昔将溶解在增溶剂中，该制剂比当活性化合物溶解时更加稳定。
一旦该制剂被转移到皮肤，并且挥发性硅氧烷涂层蒸发，则溶解屏障消失，活性成分与赋形剂(特别是增溶剂)接触且溶于其中。制剂物理形式的这种变化促进了吸收和皮肤渗透。因此，该制剂显示出活性成分的控制释放以及控制吸收。
当将包含涂布有硅氧烷的塞来考昔颗粒的凝胶(即，与溶液凝胶相对的混悬凝胶)涂抹在皮肤或其它体表上且制剂温度升高至例如24至32℃时，则挥发性硅氧烷蒸发。在挥发性硅氧烷蒸发期间，制剂变成溶液(即，塞来考昔颗粒溶液化、溶解)，并且该溶液被皮肤吸收。
在一个混悬类型凝胶的优选的实施方案中，其使用塞来考昔作为活性成分，凝胶基质由卡波普980、水和NaOH溶液(卡波普：一种丙烯酸酯类型的凝胶形成共聚物)制成。薄荷醇提供用于促进硅氧烷蒸发之后活性成分的渗透，并且也起芳香剂的作用。Brij-58起增溶剂作用，PEG 1000起润湿剂作用。最后，使用的硅氧烷涂层剂为SF 0.65和St-Cyclomethicone 5-NF。
通常，所述组合物可以通过包括如下步骤的方法制备：在至少一种溶剂中溶胀至少一种凝胶形成剂，并且如果需要，用至少一种沉淀剂中和直至pH 5.5-7.5，或者以其它方式制备凝胶基质，
加热至少一种增溶剂至约50℃，向其中溶解至少一种润湿剂和至少一种能够促进活性成分渗透的化合物，从而形成熔融物，将该熔融物搅拌成凝胶，
如果多于一种，则将多种硅氧烷涂层剂混合在一起，
将选择性COX-2抑制剂化合物，任选地为微粉化形式，分散在至少一种硅氧烷涂层剂中，并且任选地通过胶体磨均质化，从而形成混悬液，和
将该混悬液搅拌成凝胶，并且任选地通过胶体磨均质化，
其中所述方法包括在上述制备步骤中交换所述至少一种能够促进活性成分渗透的化合物与所述选择性COX-2抑制剂化合物。
在一个优选的实施方案中，混悬液制剂的制备方法如下：
i)使卡波普980在水中溶胀，并且用NaOH溶液中和直到pH 5.5-7.5，从而形成凝胶。
ii)将Brij-58温热至约40-50℃，并且将PEG-1000和薄荷醇溶于它们的混合物中，从而形成熔融物。
iii)将熔融物慢慢地搅拌成凝胶。
iv)使两种硅氧烷组分互相溶解(即，混合)。
v)将微粉化的塞来考昔分散在硅氧烷混合物中，并优选地通过胶体磨均质化。
vi)将活性成分在硅氧烷中的混悬液搅拌成凝胶，并优选地通过胶体磨均质化。
根据一个进一步优选的实施方案，如下进行用于制备混悬液制剂的方法：在通过将凝胶形成剂溶胀且加入沉淀剂来制备凝胶之后，将增溶剂或增溶剂体系的组分和润湿剂混入凝胶基质中，形成第一混合物。将挥发性硅氧烷组分和薄荷醇分别混合，并且将活性成分优选塞来考昔悬浮在如此得到的混合物中，形成混悬液。最后，将该混悬液加入到第一混合物中，并且均质化。
在溶液凝胶的情形中，活性成分在包含增溶剂的凝胶中处于溶解状态。不存在活性成分的颗粒。然而，在一个实施方案中，用硅氧烷涂布薄荷醇(其用作活性成分例如塞来考昔的渗透促进剂)。尽管上述，有可能制备其中活性成分部分处于溶解状态且部分呈颗粒存在的制剂。
以与混悬类型凝胶基本上类似的方式进行溶液类型凝胶的制备，只有很少改变。将活性成分例如塞来考昔溶于加热至约50℃的增溶剂-润湿剂混合物中。将硅氧烷成分和渗透促进组分例如薄荷醇分散在根据上述方法制备的凝胶基质中，并且例如使用胶体磨均质化。最后，将活性成分在增溶剂-润湿剂混合物中的溶液搅拌成凝胶基质，并且例如使用胶体磨均质化。
在上述加工方法的一个可替代制备方法中，代替将活性剂分散在硅氧烷中，而将用作渗透促进剂的薄荷醇分散在硅氧烷中，并且将活性化合物溶于增溶剂中。
在一个进一步可替代的制备方法中，将凝胶形成剂分散在水中，并使其溶胀。将沉淀剂溶于合适的溶剂中，优选水中，并且中和该溶胀的凝胶。在约40℃下，将增溶剂Brij-58、Kolliphor P-407和PEG-1000熔融在一起。接着，将活性成分例如塞来考昔和渗透促进剂(如果存在)例如薄荷醇溶于混合的熔融物中。将硅氧烷组分混入如此得到的包含增溶剂和活性成分的物质中，并且均质化。最后，慢慢地混合中和的凝胶及增溶剂、活性成分和硅氧烷组分的混合物，并且均质化。
可选地，制剂可以通过使用封闭控制的制造系统在管线内(inline)制造。
本发明的制剂可以通过使用贴剂给药。然而，优选地，不使用贴剂。
本发明的制剂，优选地不使用高级醇及其酯，例如具有8至22个碳原子的饱和或不饱和的高级脂族醇。
通过具有封闭膜表面的静态Hanson-cell测量进行膜渗透性的评价，受体相(acceptor phase)是水性缓冲液，其中样品分配在膜上。结果以在渗透过膜的6小时试验期间活性成分的累积量给出，以微克/cm2表示。用于渗透试验的膜为纤维素混合酯膜，受体相为磷酸盐缓冲液。
实施例
根据在WO2009007764中公开的方法，通过用挥发性硅氧烷涂布活性成分的颗粒来制备参照制剂。
实施例1
活性成分处于溶解状态的凝胶制剂(溶液类型凝胶)
性质：
优良稠度的白色凝胶，具有薄荷醇气味，膜渗透性(6小时)为1398微克/cm2。
评价：
包含活性成分的凝胶为溶液化形式。其可以在工业规模上容易制造。膜渗透性良好，而且稠度和感官特性良好。
活性成分已经使用Fritsch Pulverisette 14碾磨装置微粉化。没有结晶。得到的组合物具有优良的稠度和应用性。体外膜渗透是即时的(immediate)。
实施例2提供通过上述方法制备的活性成分的混悬凝胶制剂。
实施例2
活性成分以固态存在的凝胶制剂(混悬凝胶)
性质：
优良稠度的白色凝胶，具有薄荷醇气味，膜渗透性(累积，6小时)为478微克/cm2。
评价：
包含活性成分的凝胶为混悬形式。其可以在工业规模上容易制造。膜渗透是即时的，稠度和感官特性优良。
比较例1和2为用接近适合(closely tailored to)WO2009007764和WO2010089617中采取的方法的凝胶进行的试验。
比较例1
组合物：
特征：
容易可铺展，无气味，非粘着性凝胶，累积渗透性(6小时)为3.1微克/cm2。
评价：
典型的、稳定的凝胶，其可以容易地制备。尽管该凝胶可以容易使用，并且具有良好的稠度，但是皮肤渗透性差。
比较例2
特征：
容易可铺展，无气味，非粘着性凝胶，累积渗透性(6小时)为4.8微克/cm2。
评价：
典型的、稳定的凝胶，其可以容易地制备。尽管该凝胶可以容易使用，并且具有良好的稠度，但是皮肤渗透性差。
上述试验的结论：
活性成分的渗透性可通过改变硅氧烷成分的量稍有增加，但是可能不会获得期望的范围。
比较例3采取了使用薄荷醇和多种增溶剂来增强塞来考昔渗透性的方法。发现塞来考昔和薄荷醇的混合物溶于受试的大多数增溶剂中(比较例3提供了含有吐温60的实施方案)，但是只有具有高HLB值的增溶剂可以使其保持在水相中。发现在这些实验中没有一种增溶剂适于单独形成乳液，因为活性成分立即开始结晶。使用复合乳化剂(emulgent)(高+低HLB增溶剂)，可以形成乳液，其在几小时之后结晶。该溶液仅在短期(24小时)稳定。
比较例3
组合物：
特征：
浅黄色、蜂蜜状、粘稠的、粘性凝胶，膜渗透性(6小时)为2341微克/cm2。
评价：
该组合物的制备是容易可行的。体外渗透性优良。然而，凝胶的物理状态、稠度和应用性差。
基于比较例3的上述组合物，通过将活性成分的量从3％改变为6％，将薄荷醇的量从1％改变为2％，并且将吐温60的量从12％改变为24％，每次使用1％卡波普，来制备其它类似组合物，以获得合适的凝胶稠度。
膜渗透性随活性成分含量的增加而增加，但不是按比例增加。增加凝胶粘度显著地降低膜渗透性。
在比较例3的组合物中和基于其的组合物中，在贮存3-4天之后观察到结晶。
用一般地或特别地描述的成分和/或本发明的操作条件代替前述实施例中使用的那些，可以类似成功地重复前述实施例。
无需进一步详述，据信本领域技术人员可以使用前述说明书以其最大程度地利用本发明。因此，前述优选的特定实施方案应当被看作仅仅是示例性的，而无论如何不以任何方式限制本发明的其余内容。
根据前述说明，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围下，可以进行本发明的各种改变和修饰以使其适应于各种用途和条件。
将本文引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容并入本文，作为对于与所述申请、专利和出版物有关的本文提及材料的参考。

Claims (50)

1.凝胶组合物，包含：
选择性COX-2抑制剂化合物，
至少一种增溶剂，
至少一种润湿剂，
至少一种凝胶形成剂，
至少一种沉淀剂，
至少一种挥发性硅氧烷试剂，和
至少一种溶剂。
2.根据权利要求1的组合物，进一步包括渗透促进化合物。
3.权利要求1的组合物，特征在于所述选择性COX-2抑制剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
4.权利要求1的组合物，特征在于所述选择性COX-2抑制剂溶解在所述组合物中。
5.药物组合物，包含：
选择性COX-2抑制剂，形成多个固体颗粒；
至少一种增溶剂；
润湿剂；
凝胶形成剂；
溶剂，包括水；和
至少一种挥发性硅氧烷试剂，其涂布所述选择性COX-2抑制剂，
其中所述固体颗粒分散在所述组合物中，和
其中所述组合物包括混悬凝胶。
6.权利要求5的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚。
7.权利要求5的组合物，其中所述聚乙二醇十六烷基醚占所述组合物的约5-10％。
8.权利要求6的组合物，其中所述增溶剂包括聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇占所述组合物的约5-10％。
10.权利要求5的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇、聚乙二醇1000、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、司盘60和Emulsifier 10中的至少一种。
11.权利要求5的组合物，其中所述增溶剂包括具有2至25个氧乙烯基的聚乙二醇衍生物。
12.权利要求5的组合物，其中所述增溶剂的HLB值在14至20之间。
13.权利要求5的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚和聚乙二醇1000。
14.权利要求5的组合物，其中所述润湿剂包括聚乙二醇。
15.权利要求5的组合物，其中所述凝胶形成剂包括聚合的丙-2-烯酸酯。
16.权利要求5的组合物，其中所聚合的丙-2-烯酸酯占所述组合物的约0.3-1％。
17.权利要求5的组合物，其中所述挥发性硅氧烷试剂包括六甲基二硅氧烷和十甲基环戊硅氧烷的至少一种。
18.权利要求17的组合物，其中所述六甲基二硅氧烷占所述组合物的约8-15％。
19.权利要求17的组合物，其中所述十甲基环戊硅氧烷占所述组合物的约4-10％。
20.权利要求5的组合物，特征在于所述选择性COX-2抑制剂包括塞来考昔。
21.权利要求5的组合物，其中所述选择性COX-2抑制剂占所述组合物的约0.5-10％。
22.权利要求5的组合物，进一步包括沉淀剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述沉淀剂包括NaOH。
24.权利要求22的组合物，其中所述沉淀剂占所述组合物的约0.5-1.2％。
25.权利要求5的组合物，进一步包括渗透促进剂。
26.权利要求5的组合物，其中所述溶剂基本上由水性溶剂组成。
27.权利要求5的组合物，包含：
2％的量的塞来考昔；
1％的量的薄荷醇；
5％的量的聚乙二醇十六烷基醚；
10％的量的聚乙二醇1000；
0.5％的量的聚合的丙-2-烯酸酯；
1％的量的10％NaOH溶液；
5％的量的六甲基二硅氧烷；
5％的量的十甲基环戊硅氧烷；和
净化水。
28.药物组合物，包含：
选择性COX-2抑制剂；
至少一种增溶剂；
润湿剂；
凝胶形成剂；
溶剂，包括水；和
至少一种挥发性硅氧烷试剂；
其中所述组合物包括溶液凝胶。
29.权利要求28的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚。
30.权利要求28的组合物，其中所述聚乙二醇十六烷基醚占所述组合物的约5-10％。
31.权利要求29的组合物，其中所述增溶剂包括聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇。
32.权利要求31的组合物，其中所述聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇占所述组合物的约5-10％。
33.权利要求28的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇、聚乙二醇1000、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、司盘60或Emulsifier 10中的至少一种。
34.根据权利要求28的组合物，特征在于所述增溶剂的HLB值在14至20之间。
35.权利要求28的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚和聚乙二醇1000。
36.权利要求28的组合物，其中所述增溶剂包括聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇1000和聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇。
37.权利要求28的组合物，其中所述润湿剂包括聚乙二醇。
38.权利要求28的组合物，其中所述凝胶形成剂包括聚合的丙-2-烯酸酯。
39.权利要求28的组合物，其中所聚合的丙-2-烯酸酯占所述组合物的约0.3-1％。
40.权利要求28的组合物，其中所述挥发性硅氧烷试剂包括六甲基二硅氧烷和十甲基环戊硅氧烷的至少一种。
41.权利要求40的组合物，其中所述六甲基二硅氧烷占所述组合物的约8-15％。
42.权利要求40的组合物，其中所述十甲基环戊硅氧烷占所述组合物的约4-10％。
43.权利要求28的组合物，其中所述选择性COX-2抑制剂包括塞来考昔。
44.权利要求28的组合物，其中所述选择性COX-2抑制剂占所述组合物的约0.5-10％。
45.权利要求28的组合物，进一步包括沉淀剂。
46.权利要求45的组合物，其中所述沉淀剂包括NaOH。
47.权利要求45的组合物，其中所述沉淀剂占所述组合物的约0.5-1.2％。
48.权利要求28的组合物，进一步包括渗透促进剂。
49.权利要求28的组合物，其中所述溶剂基本上由水性溶剂组成。
50.权利要求28的组合物，包含：
2％的量的塞来考昔；
0.66％的量的薄荷醇；
7％的量的聚乙二醇十六烷基醚；
7％的量的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙)二醇；
10％的量的聚乙二醇1000；
0.5％的量的聚合的丙-2-烯酸酯；
1％的量的10％NaOH溶液；
5％的量的六甲基二硅氧烷；和
净化水。
CN201380040919.7A 2012-07-31 2013-07-31 包含cox抑制剂的透皮制剂 Active CN104768530B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/562,686 US10045935B2 (en) 2012-07-31 2012-07-31 Transdermal formulation containing COX inhibitors
US13/562,686 2012-07-31
PCT/HU2013/000080 WO2014020366A1 (en) 2012-07-31 2013-07-31 Transdermal formulation containing cox inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104768530A true CN104768530A (zh) 2015-07-08
CN104768530B CN104768530B (zh) 2018-08-21

Family

ID=49231593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040919.7A Active CN104768530B (zh) 2012-07-31 2013-07-31 包含cox抑制剂的透皮制剂

Country Status (40)

Country Link
US (2) US10045935B2 (zh)
EP (1) EP2879664B1 (zh)
JP (3) JP6374383B2 (zh)
KR (1) KR20150032892A (zh)
CN (1) CN104768530B (zh)
AU (2) AU2013298294A1 (zh)
BR (1) BR112015002041B1 (zh)
CA (1) CA2880442C (zh)
CL (1) CL2015000240A1 (zh)
CO (1) CO7240432A2 (zh)
CR (1) CR20150044A (zh)
CU (1) CU24246B1 (zh)
CY (1) CY1123805T1 (zh)
DK (1) DK2879664T3 (zh)
EA (1) EA033950B1 (zh)
EC (1) ECSP15003613A (zh)
ES (1) ES2841992T3 (zh)
GE (1) GEP20176630B (zh)
HK (1) HK1211490A1 (zh)
HR (1) HRP20210008T1 (zh)
HU (1) HUE053418T2 (zh)
IL (1) IL236988B (zh)
IN (1) IN2015DN01329A (zh)
LT (1) LT2879664T (zh)
MA (1) MA37880B1 (zh)
MD (1) MD20150018A2 (zh)
MX (1) MX361697B (zh)
NI (1) NI201500007A (zh)
NZ (1) NZ704567A (zh)
PE (1) PE20150755A1 (zh)
PH (1) PH12015500200A1 (zh)
PL (1) PL2879664T3 (zh)
PT (1) PT2879664T (zh)
RS (1) RS61326B1 (zh)
SG (1) SG11201500734SA (zh)
SI (1) SI2879664T1 (zh)
TN (1) TN2015000037A1 (zh)
UA (1) UA116636C2 (zh)
WO (1) WO2014020366A1 (zh)
ZA (1) ZA201500744B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN108904812A (zh) * 2018-08-27 2018-11-30 邛崃市医疗中心医院 以卡波姆协同透皮剂的高透皮性防治肩周炎的外用药物
CN114601789B (zh) * 2022-03-29 2024-03-26 辽宁方诺生物科技有限公司 一种塞来昔布凝胶剂及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1606445A (zh) * 2001-10-23 2005-04-13 兰贝克塞实验室有限公司 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法
US20050096371A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Anandi Krishnan Topical pharmaceutical compositions
WO2010089617A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Transdermal pharmaceutical preparations
CN101815510A (zh) * 2007-07-10 2010-08-25 埃吉斯药物股份公开有限公司 包含高挥发性硅氧烷的药物制剂
CN102341122A (zh) * 2009-03-11 2012-02-01 兴和株式会社 含有镇痛-抗炎症剂的外用剂

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998973A (en) 1975-04-07 1976-12-21 R. T. Vanderbilt Company, Inc. Thickening composition
FR2339392A1 (fr) 1976-02-02 1977-08-26 Oreal Compositions contenant des derives du silicium
GB2050160A (en) 1979-04-10 1981-01-07 Nottage H C Cosmetic protective cream
FR2471778A1 (fr) 1979-12-21 1981-06-26 Oreal Procede de traitement des cheveux en vue d'ameliorer leur aspect a l'aide d'une composition contenant un hydrolysat de lactalbumine
EP0126138A1 (en) 1982-11-04 1984-11-28 Redken Laboratories Inc. Cosmetic preparation
GB8320366D0 (en) 1983-07-28 1983-09-01 Gillette Co Hair relaxing compositions
GB8421112D0 (en) 1984-08-20 1984-09-26 Unilever Plc Pyroglutamic acid esters
GB8600568D0 (en) 1986-01-10 1986-02-19 Gillette Co Hair relaxing compositions
US4831023A (en) 1986-06-27 1989-05-16 Thames Pharmacal Co., Inc. Water washable vehicles for topical use
US4837019A (en) 1986-08-11 1989-06-06 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method for treating burned skin
DE3805744C2 (de) 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
US4720353A (en) 1987-04-14 1988-01-19 Richardson-Vicks Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
DE3714140A1 (de) 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US4906475A (en) 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02145512A (ja) 1988-11-26 1990-06-05 Shin Etsu Chem Co Ltd 被膜形成型外用剤
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
DE4131678A1 (de) 1991-04-13 1992-10-15 Beiersdorf Ag Stabile multiple emulsionen
WO1993000873A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US5300286A (en) 1992-07-14 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone emulsion for personal care application
US5210103A (en) 1992-09-02 1993-05-11 Basf Corporation Volatile silicone oil-blown integral skin foam
US5698589A (en) 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9315755D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized formulation
FR2709131B1 (fr) 1993-08-18 1995-11-10 Cilag Laboratoire Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif.
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5620692A (en) 1993-12-23 1997-04-15 Nurture, Inc. Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties
GB9404248D0 (en) 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US5451405A (en) 1994-04-25 1995-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co. Skin treatment composition
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
FR2738565B1 (fr) 1995-09-13 1997-11-28 Dior Christian Parfums Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
WO1997044008A1 (en) 1996-05-21 1997-11-27 Derma Sciences, Inc. Topical barrier composition containing silicone and bentonite
GB9611167D0 (en) 1996-05-29 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
RU2185144C2 (ru) 1996-06-28 2002-07-20 Унилевер Н.В. Жидкая композиция антиперспиранта/дезодоранта
FR2751874B1 (fr) 1996-08-02 1998-08-28 Sederma Sa Nouvelles compositions cosmetiques pour embellir et eclaircir la peau
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5756109A (en) 1996-09-27 1998-05-26 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing geranyl geraniol and retinol or retinyl esters
US5747051A (en) 1996-09-27 1998-05-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19700913C2 (de) 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
FR2763842B1 (fr) 1997-05-27 2000-09-15 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des derives de threonine ou de serine
FR2768335B1 (fr) 1997-09-12 2000-03-03 Sederma Sa Compositions a usage cosmetique ou dermopharmaceutique contenant une association d'extrait d'algue et d'exopolysaccharide
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
DE19750029A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Stabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
DE19750030A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Lichtstabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
US6187300B1 (en) 1997-12-17 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Antiperspirant cream compositions having improved wash-off and antiperspirant efficacy
US5851544A (en) 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US20060015058A1 (en) 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
EP1102578A4 (en) 1998-08-03 2005-05-18 Epigenesis Pharmaceuticals Inc NEW ANALGICAL, ANTIINFLAMMATORY AND WOUND HEALING ACTIVE SUBSTANCE
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
GB9828379D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Unilever Plc Skin care composition
US6007829A (en) 1998-12-17 1999-12-28 Cheesebrough-Pond's Usa Co. Cosmetic skin care compositions containing succinate compounds
FR2791887B1 (fr) 1999-04-06 2004-04-23 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques renfermant des extraits vegetaux de pinus lambertania contre la secheresse cutanee de toute origine
ES2671785T3 (es) 1999-04-23 2018-06-08 Leo Pharma A/S Composición farmacéutica para uso dérmico para el tratamiento de la psoriasis que comprende vitamina D y un corticosteroide
KR100319473B1 (ko) 1999-08-24 2002-01-05 김강권 실크아미노산 수용액을 주재로한 아이스크림류의 제조방법
US10179159B2 (en) 1999-10-22 2019-01-15 Scott Wepfer Topical anesthetic formulation
FR2802097B1 (fr) 1999-12-14 2002-12-13 Invest S Therapeutiques Essais Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication
US20050074487A1 (en) 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6432415B1 (en) 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
DE10004790B4 (de) 2000-02-01 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US6361806B1 (en) 2000-02-23 2002-03-26 Michael P. Allen Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue
WO2001070210A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Avocet Polymer Technologies, Inc. Methods for improving size and appearance of a wound
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
DE10032132A1 (de) 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
IN191090B (zh) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
DE10042411A1 (de) 2000-08-30 2002-03-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan
GB0027769D0 (en) 2000-11-14 2000-12-27 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028355D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028706D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Unilever Plc Cosmetic composition
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
CA2448627A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
GB0119583D0 (en) 2001-08-10 2001-10-03 Unilever Plc Cosmetic composition and method of treating skin
US20030104019A1 (en) 2001-11-01 2003-06-05 Mcculloch Laura Composition for reducing enzymatic irritation to skin
DE10164531A1 (de) 2001-12-31 2003-07-17 Pharmatech Gmbh Zubereitung zur Oberflächenanästhesie der Haut
US6838078B2 (en) 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
US20030180281A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
CA2479665C (en) 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20030199584A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US20030199537A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Cannon John B. Polymorph of a pharmaceutical
JP2004075592A (ja) 2002-08-14 2004-03-11 Masahiko Abe 非イオン性ベシクルおよびその利用
CH696420A5 (de) 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
US20060241175A1 (en) 2002-09-27 2006-10-26 Joseph Schwarz Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US7138394B2 (en) 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20060159648A1 (en) 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
EP1633818A2 (en) 2003-04-18 2006-03-15 MERCK PATENT GmbH Antimicrobial pigments
ITRM20030204A1 (it) 2003-04-29 2004-10-30 Provincia Italiana Della Congregazi One Dei Figli Formulazione dermatologica.
FR2854897B1 (fr) 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
WO2004112837A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US9248088B2 (en) 2003-06-25 2016-02-02 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for skin conditioning
ES2237298B1 (es) 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
WO2005007129A2 (en) 2003-07-17 2005-01-27 Angiotech International Ag Topical formulations with bioactive components
CA2534372C (en) 2003-08-04 2012-01-24 Foamix Ltd. Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent
CN1832723A (zh) 2003-08-07 2006-09-13 宝洁公司 香料油乳液
WO2005046600A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal tulobuterol delivery
FR2862871B1 (fr) 2003-12-01 2008-05-30 Camet Anne Dupouy Composition cosmetique anti-pollution
US20050255131A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Mohan Vishnupad Clindamycin compositions and delivery system therefor
US7662855B2 (en) 2004-05-11 2010-02-16 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
US20050255133A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Alpharx Inc. Topical composition for acne treatment
EP1784150A4 (en) 2004-09-01 2011-05-11 Nexmed Holdings Inc TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM FOR ANTIEMETIC COMPOSITION
US20070267035A1 (en) 2004-09-07 2007-11-22 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Composition and Method for the Smoothing of Fibres Containing Keratin
WO2006031848A2 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Ivax Corporation Corticosteroid topical dispersion with low content of surfactant
US8246976B2 (en) 2004-10-08 2012-08-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of drugs based on crystal size
US20090105260A1 (en) 2005-02-23 2009-04-23 Samir Mitragotri Molecules to Enhance Percutaneous Delivery and Methods for Discovery Therefor
WO2006138035A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20070036731A1 (en) 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid
WO2007051596A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Novel retinyl biotinates and use thereof
KR100658436B1 (ko) 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
WO2007070983A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
ATE554751T1 (de) 2007-07-13 2012-05-15 Bend Res Inc Nanopartikel mit einem nicht ionisierbaren polymer und einem anionischen zellulosepolymer
JPWO2009031318A1 (ja) 2007-09-05 2010-12-09 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
WO2009063367A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
WO2010047831A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
US20120004305A1 (en) 2009-03-11 2012-01-05 Kowa Co., Ltd. External preparation containing analgesic/anti-inflammatory agent
EP2575813A1 (en) * 2010-05-28 2013-04-10 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1606445A (zh) * 2001-10-23 2005-04-13 兰贝克塞实验室有限公司 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法
US20050096371A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Anandi Krishnan Topical pharmaceutical compositions
CN101815510A (zh) * 2007-07-10 2010-08-25 埃吉斯药物股份公开有限公司 包含高挥发性硅氧烷的药物制剂
WO2010089617A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság Transdermal pharmaceutical preparations
CN102341122A (zh) * 2009-03-11 2012-02-01 兴和株式会社 含有镇痛-抗炎症剂的外用剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
傅超美等: "《药用辅料学》", 31 October 2008 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7384885B2 (ja) 2023-11-21
CA2880442C (en) 2020-10-27
MX2015001387A (es) 2015-09-16
CU24246B1 (es) 2017-02-02
CR20150044A (es) 2015-07-01
EA201590269A1 (ru) 2015-05-29
BR112015002041B1 (pt) 2022-11-16
TN2015000037A1 (en) 2016-06-29
SG11201500734SA (en) 2015-02-27
NI201500007A (es) 2015-06-10
ZA201500744B (en) 2016-10-26
JP7210833B2 (ja) 2023-01-24
EA033950B1 (ru) 2019-12-12
KR20150032892A (ko) 2015-03-30
UA116636C2 (uk) 2018-04-25
CN104768530B (zh) 2018-08-21
SI2879664T1 (sl) 2021-02-26
MA37880A1 (fr) 2016-02-29
MX361697B (es) 2018-12-14
CU20150010A7 (es) 2015-08-27
HK1211490A1 (zh) 2016-05-27
WO2014020366A1 (en) 2014-02-06
CY1123805T1 (el) 2022-05-27
ECSP15003613A (es) 2015-12-31
GEP20176630B (en) 2017-02-27
CL2015000240A1 (es) 2015-09-11
JP2022022374A (ja) 2022-02-03
US20140037738A1 (en) 2014-02-06
IN2015DN01329A (zh) 2015-07-03
US10045935B2 (en) 2018-08-14
EP2879664B1 (en) 2020-10-07
JP2018100299A (ja) 2018-06-28
CA2880442A1 (en) 2014-02-06
HRP20210008T1 (hr) 2021-03-05
PH12015500200A1 (en) 2015-03-16
JP2015523408A (ja) 2015-08-13
HUE053418T2 (hu) 2021-07-28
RS61326B1 (sr) 2021-02-26
PT2879664T (pt) 2021-01-13
AU2013298294A1 (en) 2015-02-26
AU2018202875A1 (en) 2018-05-17
NZ704567A (en) 2018-02-23
PE20150755A1 (es) 2015-06-07
EP2879664A1 (en) 2015-06-10
ES2841992T3 (es) 2021-07-12
DK2879664T3 (da) 2021-01-11
CO7240432A2 (es) 2015-04-17
MD20150018A2 (ro) 2015-07-31
JP6374383B2 (ja) 2018-08-15
PL2879664T3 (pl) 2021-06-28
LT2879664T (lt) 2021-01-25
US20150231247A1 (en) 2015-08-20
IL236988B (en) 2019-06-30
MA37880B1 (fr) 2016-09-30
BR112015002041A2 (pt) 2017-07-04
AU2018202875B2 (en) 2019-12-12
IL236988A0 (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7384885B2 (ja) Ｃｏｘ阻害薬を含有する経皮製剤
US11154535B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
AU2017204878A1 (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
NO179273B (no) Analgetisk topisk blanding omfattende en olje-i-vann-emulsjon av ibuprofen
AU2009301275A2 (en) Modified release emulsions for application to skin or vaginal mucosa
CN106572970B (zh) 用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法
Dua et al. Aceclofenac topical dosage forms: and characterization
JPH08505845A (ja) 水性リキッドパウダー
CN100528148C (zh) 一种水包油型丹皮酚纳米乳口服液及其制备方法
CN107249573A (zh) 局部药物制剂
CN104306389A (zh) 林可霉素-大观霉素复方纳米乳
US10045965B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP6975244B2 (ja) 局所用組成物
Oza et al. Statistical Optimization of Miconazole Nitrate Microemulgel by Using 23 Full Factorial Desing
CN103054792A (zh) 一种质量稳定的氨苯砜凝胶及其制备方法
CN101269073A (zh) 一种含有吡酮洛芬的外用抗炎药物组合物及其制备方法
OA17629A (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors.
MX2014004008A (es) Metodos farmaceuticos y composiciones topicas que contienen acitretin.
RU2530644C2 (ru) Противоугревая фармацевтическая композиция и способ ее получения
TW200418516A (en) Droplet dispersed ointment
JP2003313143A (ja) 多価アルコール含有基剤
DUA et al. Dozirani pripravci aceklofenaka za topičku primjenu: In vitro i in vivo karakterizacija

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1211490

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant