CN1606445A - 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法 - Google Patents

用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1606445A
CN1606445A CNA028255925A CN02825592A CN1606445A CN 1606445 A CN1606445 A CN 1606445A CN A028255925 A CNA028255925 A CN A028255925A CN 02825592 A CN02825592 A CN 02825592A CN 1606445 A CN1606445 A CN 1606445A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
mixture
medicine
alcohol
cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028255925A
Other languages
English (en)
Inventor
M·库马
A·K·辛格拉
S·R·库马
V·K·阿罗拉
R·马利克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Publication of CN1606445A publication Critical patent/CN1606445A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于局部传送的药物组合物，它包含药学上有效量的选择性作为环加氧酶－2酶抑制剂的药物。所述组合物提供更好的经皮肤吸收性和提高功效。

Description

用于局部传递环加氧酶-2酶抑制剂的 药物组合物的制备方法
发明领域
本发明涉及用于局部传送的药物组合物，该组合物含有药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂的药物。所述组合物提供更好的经皮吸收和增强效果。
发明背景
由于可以利用大的表面积、易于取得、敷用动力学以及治疗的非侵入特性，很久以来就一直认为，不论所需的生物利用度是全身的、皮肤的、区域性的还是局部的，药物的局部给药是一种有前景的药物传递途径。这种方式的药物传递比通常采用的给药途径具有许多优点。它回避了门脉循环，并由此回避了肝的首过代谢，避免了易变的全身性吸收和代谢，同时可能减少与口服给药相关的胃肠刺激。此外，它避免了与肠胃外治疗相关的风险和患者非顺从性。局部途径提供了给药的连续性，允许使用生物半衰期短的治疗剂，为通常全身治疗的疾病的皮肤表现提供治疗，将药物直接传递到全身循环中，并促进了使用的容易性和总的患者顺从性。
关于药物的局部组合物的许多专利已经被授权。例如，美国专利5093133公开了一种pH3.5-6.0的水醇性凝胶(hydroalcoholic gel)，它主要包括约1-15％基本纯的S-布洛芬、0-20％丙二醇、约40-60％乙醇、约2-5％选自羟丙基纤维素和聚丙烯酸类聚合物的胶凝剂，以及约0.25-2％的三乙醇胺(调节pH)。布洛芬从这样的系统中传递的速率据说是pH依赖性的。据认为使用高浓度乙醇的这种局部系统的反复敷用可能会引起不利的症状。
美国专利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环(1，3-dioxolane)衍生物或缩醛作为NSAID的皮肤渗透增强剂的用途。该专利公开了含有醇性或水性醇组合物的基本上中性的布洛芬，这种组合物含有增强皮肤渗透有效量的约4-15％C7-C14烃基取代的1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷或缩醛、约0-18％二醇、至少约40％挥发性醇、将pH调节到约6.5-8的碱，以及任选地有效地使该组合物增稠以避免或将敷用于皮肤时出现的流失减到最小程度的胶凝剂。这里使用的渗透增强剂在较低pH时不稳定。该发明仅对基本上中性盐形式(pH6-8)的NSAID特别适用，据说该种形式使凝胶制剂变得稳定。
美国专利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝胶和局部乳膏组合物。该专利主要公开了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠剂组成的共溶剂系统中的透明凝胶制剂，和一种乳膏制剂，该乳膏制剂是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和矿物油的均一乳剂。
美国专利4393076公开的一种抗炎止痛凝胶组合物含有作为活性成分的酮洛芬、二醇、低级醇、水和/或低级醇与水的混合物、凝胶形成剂，以及任选地作为渗透增强剂的增溶剂和/或非离子型表面活性剂。
美国专利5807568描述了氟比洛芬通过含有0.5-10％的活性成分、约10-80％的低级醇、约0-25％的二醇、约0-5％的胶凝剂、其量足以将组合物的pH调节到约2-4.5的pH调节剂、以及其量足以配制该组合物的水的局部组合物，其传递得到增强。
如上所述，在文献中已描述了几种药物组合物用于非甾族抗炎药(NSAID)的局部敷用，已知这些抗炎药是世界上用于止痛、解热和消炎作用的最常用的处方药。已报道反复进行口服NSAID治疗，会产生主要与胃肠道紊乱相关的不良反应，如胃酸过多、溃疡、肝病和肾病等。迄今，局部敷用是优选的可以选择的给药途径之一。直接对发炎关节敷药将产生明显较低的全身血液水平，减少胃损害性(gastrolesivity)，并由此而产生更好的耐受性。
此外，已知NSAID通过抑制花生四烯酸代谢的环加氧酶和脂加氧酶途径而起作用。环加氧酶(COX)催化花生四烯酸转化成前列腺素类(前列腺素和血栓烷)的第一步反应。引起NSAID的治疗效果的主要机制是由于抑制环加氧酶而导致前列腺素合成被阻断。这些药物对胃肠道产生的不良作用在很大程度上也可归因于环加氧酶的抑制。最近的研究揭示，这种酶存在两种同种型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1导致它们共有的不良作用，而COX-2是炎症部位上可利用的主要同种型，其抑制作用是NSAID的治疗效果的原因。
受到这种假设的启发，最近的许多研究都集中于开发COX-2酶抑制剂的药物传递，以治疗与炎症相关的疾病的有效方法。
我们公开的国际专利申请No.WO02/17923描述了一种用于局部传递环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物。所述药物组合物构成局部传递系统，它包含环加氧酶-2酶抑制剂、胶凝剂、增溶剂以及任选地pH调节剂和/或其它药学上可接受的辅剂。
现在已经发现，当加入国际专利申请No.WO02/17923中所述的药物组合物时，微粉化的药物或者呈亚微米大小的药物更容易溶解、吸收速度提高、经皮肤吸收增强，因此局部效果更好。
所述物化属性以及生物医药性质说明了生物可利用的药物组合物的配制。所述生物活性物质或药物前体的润湿性以及溶出性质大大影响了所述生物利用度。经皮肤吸收性差是开发局部制剂中遇到的重要问题，所述局部制剂含有水溶性差的药物如环加氧酶-2酶抑制剂。已经观察到，通过提高颗粒性药物的表面积，如降低粒度，所述药物的溶出率会增大，由此产生更好的渗透性和经皮肤的功效。
发明概要
本发明一方面提供一种用于局部传递COX-2酶抑制剂的药物组合物，提供增强的经皮肤生物利用度以及更好的功效。
本发明第二方面提供一种药物组合物，它可以使其中溶解或悬浮的COX-2酶抑制剂迅速渗透，以不超过15mg/kg的有效剂量(ED50)有效防止角叉莱胶诱发爪子水肿的形成。
本发明第三方面提供一种组合物，该组合物能增强皮肤渗透，并在靶内部组织中获得治疗浓度的COX-2酶抑制剂。
本发明另一方面提供一种具皮肤刺激和皮肤过敏低的组合物。
本发明另一方面提供一种具有良好稳定性和良好化妆品性质的组合物。
因此，本发明涉及含有作为药物的环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物及其用途，该组合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并有效地输送活性成分通过角质层的屏障。如本文所实施并完全公开的，本发明描述了一种用于局部传递的药物组合物，该组合物含有药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂作用的微粉化药物、胶凝剂和增溶剂。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有掺入载体基质中的COX-2抑制剂、pH调节剂以及药物辅剂，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂等。
本发明的药物组合物局部、非侵入性敷用于皮肤，尤其是欲使COX-2酶抑制剂发挥其药理学活性的区域，通常是肌肉或关节的炎症区域、受伤区域或疼痛区域，或者是特征为皮肤炎症和/或皮肤表皮中高增生活性的皮肤病或损伤的其它形式。
根据本发明，药物组合物是提供至少一种治疗剂或药物的释放的组合物。所述药物可以是本身就具有药理学活性，或者可通过体内的生物转化转变成活性形式。通常一起给予的药物的组合可包含于其中作为该药物成分。但是，在使用这种组合的实施例中，至少一种这样的药物选择性地起环加氧酶-2酶抑制剂的作用。
通过本发明的药物组合物可有利地给予的COX-2酶抑制剂的阐述性例子包括特异性抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等，或者优选的抑制剂如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、乙哚乙酸(etodolac)等。
在本发明特别优选的实施例中，该组合物含有塞来考昔或罗非考昔作为药物。
药物本身或其药理学活性的盐或酯可用于本发明。适用于本发明的药物的量是通常给定时间给予的量。这包括药物的药学上有效量，该量高到足以明显地确实改善要治疗的病症，但低到足以避免严重的副作用(在合理的效益/风险比)，这在可靠的医学判断范围之内。药物的准确量将根据具体的药物、组合物使该药物渗透通过皮肤的能力、要敷用的组合物的量、所治疗的具体病症、该病症的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所治疗的患者的年龄和身体条件等因素而不同。因此，溶解或分散于其中的药物的量可以药学上有效量占组合物总重的约0.1-25重量％范围存在。
本发明涉及一种局部药物组合物，其环加氧酶-2酶抑制剂的吸收性提高，且功效更好，这可以通过将微粉化和亚微米的药物颗粒加入适于局部施用到皮肤的载体中。如本文所述，所述微粉化或亚微米大小范围是指通过本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术如沉降场流分级法、光子相关光谱仪、圆盘式离心或激光衍射技术测量的粒度。所述COX-2酶抑制剂的细粒度对本发明是重要的，其中粒度分布为微米级，较好在亚微米大小的范围内。因此，所述药物的粒度使得平均粒度小于约30微米，较好小于约5微米，更好小于约0.9微米。
根据本发明，所述微粉化的药物颗粒具有吸附在其表面上的润湿剂。本文中，所述润湿剂是指制剂开发中已知的任何物质，它便于提高所述药物的润湿度和溶出度。通过吸附，这意味着所述药物颗粒通过物理粘附和所述润湿剂紧密结合，但是没有以化学方式与所述药物反应。由于这会改变药物本身的功能，这种反应是不合乎需要的。此外，所述润湿剂单独吸附的分子基本上不含分子内交联。润湿剂代表性的例子包括明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸脂醇、十六醇聚乙二醇混合物(cetomacrogol)乳化蜡、山梨聚糖酯、聚氧乙烯烷基酯，例如聚乙二醇酯如cetomacrogol 1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如市售Tweens，聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。这些赋形剂中的大多数在《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，由美国药学协会(American pharmaceutical Association)和英国药学会(the PharmaceuticalSociety of Great Britain)联合出版，the Pharmaceutical Press，1986中详细说明，其内容本文引入作为参考。
根据所述药物和润湿剂的总结合重量，所述润湿剂的浓度从约0.1-90％不等，较好是在约1-75重量％之间。
根据本发明，组合物含有能向组合物提供所需的完整凝胶结构的物质。所使用的胶凝剂的选择被认为在本领域熟练的技术人员掌握的范围之内，只要它们与药物、增溶剂和其它辅剂相容。
优选用于本发明的胶凝剂包括能形成凝胶结构的无机和有机大分子。它们在性质上可以是亲水性的或疏水性的，或者是pH依赖性或非pH依赖性的。适用于本发明的胶凝剂包括其胶凝特性在药学领域已为人们熟知的物质，可以选自纤维素醚，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基纤维素等；乙烯醇，如Polyviol或Moviol等；乙烯基吡咯烷酮，如Kollidon或Plasdone等；天然树胶，如刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、吉兰糖胶(gelan gum)、黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠等；丙烯酸类聚合物，如甲基丙烯酸酯(如可获得的Eudragit)和如可获得的商标为Carbopol的聚丙烯酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，如可获得的Lutrol等。
在本发明特别优选的实施例中，组合物含有聚丙烯酸酯或泊洛沙姆作为其胶凝剂。
用于本发明的胶凝剂的必需量是获得具有所需稠度的凝胶制剂所需要的量，该稠度容易使该组合物敷用于皮肤上。低浓度的胶凝剂会使该制剂在敷用于皮肤上时松散或流液，而较高浓度则会产生粘稠的制剂，使其不容易涂布。胶凝剂的量可以约占该组合物总重的0.3-40％，较佳约为0.5-30％。
根据本发明，药物组合物含有增溶剂，这类物质有助于溶解度，并使药物更好地透过皮肤。增溶剂的性质可以是挥发性的，或者是非挥发性的，或者是其组合。
本发明的组合物可含有挥发性增溶剂，尤其包括较佳具有2或4个碳原子的低级烷醇，如乙醇、变性乙醇(市售的SDA-40)、丙醇、异丙醇、丁醇以及它们的混合物。其它药学上可接受的醇也可用于本发明。
根据本发明，组合物可含有非挥发性增溶剂。可用于本发明的非挥发性增溶剂的例子包括二醇及其衍生物，如丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇单乙醚(市售的Transcutol)、聚乙二醇-8辛酸甘油酯(市售的Labrasol)、丙二醇单辛酸酯(市售的Capryol 90)等；聚山梨酯，如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80等。山梨聚糖酯，如山梨聚糖单月桂酸酯(Span 20)、山梨聚糖单棕榈酸酯(Span 40)、山梨聚糖单硬脂酸酯(Span 60)、山梨聚糖三油酸酯(Span 85)等；聚烃氧基油衍生物，如聚烃氧基60氢化蓖麻油、聚烃氧基蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、聚烃氧基40氢化蓖麻油(可获得的Cremophor RH40)等。也可使用其它药学上可接受的增溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、苄醇等。可单独使用这些增溶剂，或者将至少两种或多种混合物使用。
所使用的增溶剂的总量取决于诸如COX-2酶抑制剂的量、COX-2酶抑制剂的类型、胶凝剂的量和性质等因素。但是，本发明的组合物可含有约占其总重量的2-60％、较佳约占5-50％、更佳约占10-40％的增溶剂。
根据本发明，药物组合物含有乙醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、聚乙二醇和丙二醇的组合作为增溶剂。
含有醇的这些组合物附在二醇中溶解性差而在醇中高度溶解的活性成分的增溶很有用。此外，组合物中含有的醇对敷用该组合物的皮肤区域能发挥杀菌和抑菌的作用，并对敷用于皮肤上时有时会产生温热感觉的二醇增溶剂提供冷部平衡。本文公开的增溶剂提供了独特的优点。这样的系统提供了各种药物的稳定的无刺激性组合物，并帮助分子量甚至更高的COX-2酶抑制剂渗透过皮肤。
作为增溶剂的醇和二醇的相互作用改善了极性药物和在水中基本上微溶解的药物的溶解度。此外，这种组合使COX-2酶抑制剂的再吸收性得到改善。此外，这种组合改善了药物组合物的涂布性和外观。当将它擦到皮肤上时，它使组合物的任何冻凝或起球现象或者干燥都减少到最小程度。此外，作为表面活性剂的聚乙二醇-8辛酸甘油酯起渗透增强剂的作用，因而改善COX-2酶抑制剂的渗透性。此外，这样的组合产生较好的稠度，而单独的乙醇或聚乙二醇-8辛酸甘油酯或聚乙二醇则使组合物具有高的流动性，而单独的丙二醇则产生粘的组合物，这样的组合物不能均匀地涂布。
根据本发明，组合物还可含有pH调节剂。本发明涉及一种药物组合物，该组合物在局部传递COX-2酶抑制剂时显示最佳的通量(flux)或扩散性。本领域熟练的技术人员已熟知，处于最佳pH的组合物，其通量(即药物通过皮肤传递的速率)最大。此外，可用于本发明的大多数胶凝剂是强酸性的，它们使pH降低到所需的范围以下。此外，本发明的某些胶凝剂仅在接近中性的pH形成完整的凝胶结构。羧基乙烯基聚合物是一个这样的例子。这些胶凝剂是亲水性的聚合物，通过将主要由丙烯酸组成的单体聚合可制备这些胶凝剂。由于存在游离的羧酸残基，这种聚合物的水溶液是酸性的。中和这种溶液使聚合物交联和胶凝化，形成具有所需粘度的稠的完整结构。
因此，可使用任何已知的且药学上安全的无机或有机碱性化合物调节pH。可用于本发明的无机碱性盐的例子包括氢氧化铵、碱金属盐类、碱土金属盐类，如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠等。可用于本发明的有机碱性盐的例子包括链烷醇胺类，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二异丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二异丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羟基丙基乙二胺等；烷基胺类，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺等。
根据本发明，药物组合物含有三乙醇胺作为pH调节剂。
对于任何具体的组合物，可选择药物以及其它成分，以获得所需的释放曲线和渗透程度。此外可测定最佳的pH，这种pH将取决于诸如COX-2酶抑制剂的性质、胶凝剂、所需的通量的程度等因素。但是，本发明的药物组合物的pH可以为3.0-8.0，较佳为4.0-7.0。
任选地，还可将制剂开发领域中已知的其它常规的药学上可接受的辅剂加到本发明的药物组合物中，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂等。所选择的辅剂应不发生实质上会减少本发明组合物的药效的相互作用。所使用的药物辅剂必须是高纯度和低毒性的，以使它们适用于给药。
本发明的组合物还可含有渗透增强剂，以用于改善药物的经表皮或经皮传递。适用于本发明的渗透增强剂包括萜烯、萜醇、精油、表面活性剂等。这样的一些例子包括d-柠檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉树脑、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇(carveol)、香芹酮、长叶薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠等。
本发明的药物组合物还可含有一种或多种润湿剂和/或增湿剂。它们可包括多羟基醇如山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麦芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇等。
可将防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苄醇、溴丙醇(bromopol)、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯铵等加到组合物中，以抑制微生物活性。
可将遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂以及其它药物辅剂加到本发明组合物中，所述遮光剂如山嵛酸、二醇二硬脂酸盐、猪油甘油酯、聚乙二醇酯等；所述香料如水杨酸戊酯、对茴香醛、茴香醇、薄荷油、冬绿油等；颜色添加剂如喹啉黄等；抗刺激剂如水杨酸甲酯、薄荷醇等。
根据本发明，所述局部组合物有效防止在大鼠中形成角叉胶诱发爪子水肿胀，所述大鼠是用于确定消炎药的有效剂量(ED50)的很好记录和实施的动物模型。因此，所述组合物以不超过15mg/kg，较好是不超过11mg/kg的有效剂量防止所述角叉胶诱发爪子水肿的形成。
较佳的是，当在环境温度(20℃)，使用具有helipath台的Brookfield型RVT系列粘度计测量本发明组合物的粘度时，其粘度约为25000到400000厘泊(cps)，较佳约为100000-300000cps，更佳约为800000-2000000cps，且使用0.5英寸的helipath，T-轴(“C”尺寸)以2.5RPM旋转，样品为90-100克。
这样的组合物具有良好的稳定性。它们在高温时不显示任何明显的粘度变化，或低温时结晶。此外，它们很好地粘附到皮肤上，且易于涂布。此外，它们不产生粘性感觉，且容易干燥。
施用研磨装置将COX-2酶抑制剂的粒度降至亚微米范围内，由此在直接、高速碰撞力下颗粒之间以及颗粒和机器表面之间的碰撞来研磨所述颗粒，将其变成很细的粉末。为此，可以使用任何利用两表面间作用力下的磨碎作用的合适装置。因此，可以使用以基本上相同原理运行的研磨机。这种研磨机的例子包括旋转球磨机、振荡球磨机、碾盘式磨碎机、自动灰浆研磨机、滚压机、旋回破碎机、粉碎研磨机、介质研磨机如混砂机和珠研磨机等。所述粒度降低较好在介质研磨机中进行。操作这种研磨机的原理是在液体介质(预混合料)中快速运动的珠和粉状药物颗粒之间的高速碰撞。优选在所述预混合料中加入润湿剂。当珠碰撞包含药物的预混合料时，所述润湿剂因所产生的碰撞而装到药物上，这提供更好的润湿性，并且便于通过皮肤吸收。所述装载期间，即研磨时间随具体的机械装置以及所选的加工条件如研磨机的大小、磨珠旋转的速度、进料的种类以及进料量而改变。这些变量的影响是本领域中熟知的，且本发明可以在这些变量范围内操作。
使用由两个室(一个供应室，一个是接受室)组成的改良的Franz扩散池测定体外的释放曲线，其中所述两个室被乙酸硝酸纤维素(0.45μ)膜隔开，在该膜上均匀地涂布一薄层的测试产品，而使用异丙醇和水的混合物作为维持接受室渗漏(sink)条件的介质。渗透物扩散通过其通道时，乙酸硝酸纤维素膜会阻止它，转运过程最好与跨过多孔毛细管内皮的分子渗透性相关。但是，转运机制是通过充满溶剂的目视的导管进行的扩散或通过。所有的研究在32℃进行。
发明的详细描述
下述实施例进一步阐述本发明，不应认为这些实施例限定了本发明，应与上述描述一起阅读，这些实施例对本发明提供了进一步的理解，并概括了制备本发明组合物的方法。
实施例1
本实施例阐述了塞来考昔药物组合物的制备。它说明了不同浓度的乙醇对药物体外释放曲线的影响。该药物组合物如表1所示。
                    表1
成分     数量(％w/w)
塞来考昔     5.0
羧基聚亚甲基(Carbopol 940)     1.2
聚乙二醇(PEG-400)     12.5
丙二醇     5.0
聚乙二醇-8辛酸甘油酯(Labrasol)     5.0
乙醇     7.5
聚氧40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)     0.5
三乙醇胺     1.0
苯氧基乙醇     1.0
香料〔酸柠檬(lemon lime)的油〕     0.34
纯水     加到100
将聚氧40氢化蓖麻油溶解在温热的纯水中，并在连续搅拌下分散塞来考昔(微粉化，平均粒度14.68微米)。在搅拌下加入聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇。再将羧乙烯聚合物分散在所得分散体中，接着加入乙醇和香料。然后加入溶解在一部分水(约50ml)中的三乙醇胺，以促使粘性结构的形式。用纯水将其重量补足到500克，充分混合所得混合物，直到该组合物完全均匀，从而获得消炎止痛用的局部组合物。所得组合物的pH为6.68，粘度为178000cps。
或者，同样制备具有30％(重量/重量)醇含量的凝胶制剂。所得组合物的pH为6.46，粘度为152000cps。
或者，使用平均粒度在亚微米范围内的塞来考昔制备所述药物组合物。将月桂基硫酸钠(0.05％重量/重量)和聚乙烯吡咯烷酮(Povidone K30，1.0重量/重量)溶解在温热的纯水中。在连续搅拌下，将塞来考昔(8％重量/重量)分散在这一溶液中，在珠研磨机(Dyno mill)中研磨所得悬浮液，获得平均粒度为4.0微米。使用研磨的塞来考昔通过上述步骤同样制备所述局部凝胶制剂。所得组合物的pH为6.72，粘度为165000cps。
使用改良的Franz扩散池研究所述两种组合物(微粉化和亚微粉化)的体外释放曲线。使用分光光度计，每隔一定时间取接受室介质的样品(IPA∶水＝55∶45)分析塞来考昔含量。表2所到结果显示了本发明所述制剂(表1)的释放曲线，并且同样制备的凝胶制剂具有较高浓度的可挥发性增溶剂(乙醇，30％重量/重量)。
                                         表2
    时间(分钟)                        流量(μg/ml/cm2)
                  微粉化     亚微粉化7.5％(w/w)醇
    7.5％(w/w)醇     30％(w/w)醇
    15     1.01     1.22     1.10
    30     2.07     2.36     2.12
    60     5.21     6.40     6.38
    120     9.19     10.03     9.86
    180     13.85     13.78     14.30
    240     14.38     14.64     16.36
实施例2
本实施例说明罗非考昔的药物组合物的制备。该药物组合物如表3所示。
                        表3
    成分     数量(％w/w)
    罗非考昔     1.0
    羧基聚亚甲基(Carbopol 940)     1.4
    聚乙二醇(PEG-400)     12.5
    丙二醇     5.0
    聚乙二醇-8辛酸甘油酯(Labrasol)     5.0
    乙醇     7.5
    三乙醇胺     1.0
    苯氧基乙醇     1.0
    香料(酸柠檬的油)     0.34
    纯水     加到100
充分搅拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散体。然后在连续搅拌下缓慢加入罗非考昔(微粉化，平均粒度9.5微米)。仍继续搅拌，直到形成均匀的分散体。再将羧基乙烯基聚合物分散在所得分散体中，接着加入一部分水。然后将乙醇、香料和三乙醇胺溶液分散于其中。用纯水将其重量补足到500克，彻底搅拌所得混合物，直到获得均匀的组合物。所得组合物的pH为5.76，粘度为170000cps。
类似地，使用平均粒度为1.265微米的罗非考昔制备局部凝胶制剂。为此，将罗非考昔(15％w/w)分散在聚氧40氢化蓖麻油(0.5w/w)水溶液中，将所得悬浮液研磨，得到用于通过上述步骤配制所述凝胶制剂的亚微粉化药物颗粒。所得组合物的pH为5.72，粘度为172000cps。
使用改良的Franz扩散池研究该组合物的体外释放曲线；使用分光光度计，按预定的时间取接受室介质的样品(IPA∶水＝80∶20)分析罗非考昔含量。结果如表4所示。
                  表4
    时间(分钟)        通量(μg/ml/cm2)
    微粉化     亚微粉化
    15     3.49     3.61
    30     8.70     9.45
    60     10.76     12.38
    120     13.68     15.35
    180     15.81     17.67
    240     16.33     18.75
实施例3
本实施例说明使用可挥发的增溶剂制备罗非考昔的药物组合物。该药物组合物如表5所示。
                    表5
    成分     数量(％w/w)
    罗非考昔     1.0
    羧基聚亚甲基(Carbopol 940)     1.4
    聚乙二醇(PEG-400)     12.5
    丙二醇     5.0
    聚乙二醇-8辛酸甘油酯(Labrasol)     5.0
    三乙醇胺     1.0
    苯氧基乙醇     1.0
    香料(酸柠檬的油)     0.34
    纯水     加到100
充分搅拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散体。然后在连续搅拌下缓慢加入罗非考昔。仍继续搅拌，直到形成均匀的分散体。再将羧基乙烯基聚合物分散在所得分散体中，接着加入一部分水。然后加入、香料和三乙醇胺溶液。用纯水将其重量补足到500克，彻底搅拌所得混合物，直到获得均匀的组合物。所得组合物的pH为5.83，粘度为156000cps。
如实施例2所述将罗非考昔降至亚微米大小的范围，并通过上述步骤配制成局部凝胶。所得组合物的pH为5.81，粘度为165000cps。
如实施例2所述研究该组合物的体外释放特性。结果如表6所示。
                 表6
    时间(分钟)         通量(μg/cm2)
    微粉化     亚微粉化
    15     3.21     3.15
    30     8.01     8.15
    60     9.97     10.13
    120     12.40     12.61
    180     14.40     14.65
    240     15.71     15.87
选择实施例1和2所述的制剂再进行研究，通过以下药理试验来证明本发明所述凝胶组合物的消炎功效和安全性的评估。
评价凝胶组合物对角叉莱胶诱发爪子水肿炎症模型中的功效
在雄性Wistar大鼠(200±20g)上进行所述研究。将本发明所述塞来考昔和罗非考昔凝胶的消炎药效与常规凝胶制剂，尼美舒利经皮1％(w/w)(NimulidTransgelTM Panacea Biotec)以及双氯芬酸凝胶1％(w/w)(Voveran EmulgelTM，Novartis)进行比较。将凝胶称重，并在各试验中在6只大鼠的右后爪子的足底表面上每分钟施涂25次，并以类似方式施涂盐水作为对照组。处理三个小时后，在处理的爪子足底注射0.1ml溶于盐水中的1％(w/v)角叉莱胶，并在对侧的爪子上注射0.1ml盐水。开始和三小时后，使用体积描记器测量后爪子的爪子体积，并当3小时内爪子体积变化时计算肿胀百分数，当观察到保护时，计算抑制的百分数。下表列出了用不同剂量水平的不同凝胶制剂进行研究的结果。
                                               表7
研究              活性药物剂量(mg/kg)对水肿形成的抑制百分数   所用凝胶中活性药物的ED50(mg/kg)
1   3   10   30
塞来考昔凝胶，5％w/w(亚微粉化) 30.84±14.67   42.44±8.29   52.65±4.92   57.40±8.69   7.03
塞来考昔凝胶，5％w/w(微粉化) 28.74±11.7   39.05±14.61   50.38±10.51   58.31±9.59   9.33
罗非考昔凝胶，1％w/w(亚微粉化) 34.97±11.31   44.28±15.06   53.45±4.63   62.06±6.1   5.86
罗非考昔凝胶，1％w/w(微粉化) 15.7±11.23   36.3±14.69   45.5±23.77   57.2±18.23   10.86
双氯芬酸凝胶，1％w/w(VOVERANEMULGEL) 28.06±11.34   41.86±9.63   52.16±14.72   60.2±7.68   6.96
尼美舒利凝胶，1％w/w(NIMULIDTRANSGEL) 31.41±12.18   40.84±12.27   49.08±8.71   57.46±10.2   9.02
所述研究结果证实了本发明的凝胶在对抗水肿形成方面和其它市售制剂相差不大。
凝胶制剂的毒性评价
在Sprague Dawey大鼠上评价凝胶制剂的亚慢性皮肤毒性。使用电剪刀从背腰部将作为试验动物的由重量在210-290g之间5只雄性和5只雌性组成的10只大鼠剃毛，暴露相当于其整个身体表面10％的面积。在各试验动物的剃毛背部皮肤上每天施用1％w/w罗非考昔(剂量为50、150、450mg/kg体重)和5％w/w塞来考昔(剂量为100、300、1000mg/kg体重)的凝胶制剂28天，类似地，将生理盐水施用到治疗的对照组上。血液分析、生化分析、尿液分析、眼科检查、大体病理学检查以及组织病理学检查并未发现任何异常情况。而且，还外推得出经皮肤致死剂量(LD50)的结果，记录在下表中。
                                     表8
  制剂    剂量/体重(mg/kg)     死亡动物数/试验动物数   经皮肤的LD50(mg/kg)
  罗非考昔凝胶1％w/w     对照     0/10 ＞450
    50     0/10
    150     0/10
    450     0/10
  塞来考昔凝胶5％w/w     对照     0/10 ＞1000
    100     0/10
    300     0/10
    1000     0/10
上述毒性研究的结果表明，当外用时，本发明的凝胶组合物是无害且安全的。
评价急性肌骨骼疼痛中局部凝胶的功效和耐受性
在10天内，以开放、非比较和多中心研究方式评价罗非考昔凝胶(1％)对治疗患关节外急性肌骨骼疼痛的人患者功效和耐受性。所述研究在110名人患者中进行，不分性别，年龄在12-76岁之间，体重为35-89kg，其中，在10天内，所述患者以均分剂量(4次/天)局部施用总剂量5g/kg/天。以疼痛严重性、肿胀和功能丧失为变量，使用4点标度(0＝无，1＝轻微，2＝中等，3＝严重)来评价其功效。结果列于表9。
                                                    表9
症状              疼痛                 功能丧失                肿胀
处理前 处理后 处理前 处理后 处理前 处理后
软组织损伤(扭伤、拉伤、挫伤) 2.24±0.60 0.591±0.50 1.32±0.92 0.31±0.46 0.97±0.67 0.15±0.36
腱炎 1.87±0.52 0.60±0.51 1.07±0.70 0.40±0.51 0.47±0.52 0.00
肘上髁炎 2.11±0.30 0.22±0.44 1.44±0.88 0.11±0.33 0.56±0.53 0.00
腱鞘炎 2.14±0.69 0.14±0.38 0.86±0.69 0.14±0.38 1.14±0.69 0.14±0.38
肱肩胛关节周炎(急性肩疼痛) 1.86±0.38 1.00±0.00 1.29±0.49 0.29±0.49 0.86±0.69 0.00
其它(足底筋膜炎，下背痛，颈疼，膝和踝关节疼痛) 2.15±0.38 1.00±0.71 1.00±0.58 0.77±0.60 0.62±0.77 0.15±0.38
综合平均分(n＝110) 2.14±0.55 0.61±0.54 1.23±0.82 0.35±0.05 0.83±0.68 0.11±0.31
在临床和统计意义上，患者在用罗非考昔凝胶1％(微粉化)治疗10天之后，显示出其疼痛、肿胀以及功能丧失显著减少(p＜0.0001)。观察到90％以相同方式治疗的患者的恢复状况为中等到完全。
还以有害试验的类型、严重程度以及频率为变量评价其对患者的安全性。发现，只有一名患者(0.9％)在施用罗非考昔凝胶的部位上出现轻度的红斑。在研究中没有出现任何严重的有害情况。
如所示，发现罗非考昔凝胶1％(微粉化)可以有效治疗患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述药物具有很好的耐受性。
类似地，在10天内，以开放、非比较和多中心研究方式评价塞来考昔凝胶(5％)对治疗患关节外急性肌骨骼疼痛的人患者的功效和耐受性。所述研究在120名人患者中进行，不分性别，年龄在18-70岁之间，体重为42-91kg。在10天内，所述患者以4个均分剂量局部施用(剂量为14g/天)的塞来考昔凝胶(5％)。如上所述，使用4点标度来评价功效和耐受性的各种参数。结果列于表10。
                                            表10
症状                疼痛               功能丧失              肿胀
处理前 处理后 处理前 处理后 处理前 处理后
软组织损伤(扭伤、拉伤、挫伤) 2.42±0.54 0.54±0.58 1.88±0.84 0.33±0.56 1.25±1.02 0.48±0.62
腱炎 2.37±0.50 0.47±0.51 1.89±0.66 0.32±0.48 0.89±0.94 0.21±0.54
腱鞘炎 2.17±0.51 0.39±0.51 1.72±0.83 0.22±0.43 0.83±0.79 0.06±0.24
肘上髁炎 2.15±0.38 0.54±0.52 1.69±0.63 0.31±0.48 1.00±0.71 0.62±0.77
肱肩钾关节周炎(Ac.肩疼痛) 2.63±0.52 0.75±0.46 2.00±0.76 0.63±0.52 0.88±0.64 0.38±0.74
其它(足底筋膜炎，下背痛，颈疼，膝和踝关节疼痛) 2.21±0.58 0.07±0.27 0.79±0.89 0.00 0.79±0.80 0.21±0.43
综合平均分(n＝110) 2.33±0.52 0.47±0.53 1.72±0.85 0.29±0.49 1.03±0.90 0.35±0.59
在临床和统计意义上，患者在用塞来考昔凝胶5％(微粉化)治疗10天之后，显示出其疼痛、肿胀以及功能丧失显著减少(p＜0.0001)。观察到97.5％的用塞来考昔凝胶5％(微粉化)治疗的患者的恢复状况为中等到完全。
类似地，也评价患者的安全性变数以及塞来考昔凝胶显示出极好的耐受性。在研究中没有报道患者有任何有害情况。
如所示，发现塞来考昔凝胶5％(微粉化)可以有效治疗患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述药物具有很好的耐受性。
仅使用具有微粉化活性成分的局部凝胶进行临床研究。但是应理解，当降低所述粒度时，所述吸收性以及功效提高同样可以外推至本发明的凝胶制剂，其中用于制剂研制的活性成分处于亚微米范围内。这一点在关于凝胶制剂对爪子水肿炎症模型的功效评估的研究中得到证实，其中，粒度降低的制剂显示出所施用的凝胶的ED50值显著降低。
因此，从上述研究可总结得出，本发明凝胶组合物具有明显高的经皮肤吸收性、药效和安全性。
虽然本发明重点描述了优选的实施例，但是，本领域熟练的技术人员将明白，可采用本发明优选实施例的改变形式，即本发明可以本文所具体描述之外的其它方式实施。因此，本发明包括包含于下述权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的所有改动。

Claims (43)

1.用于局部传递的药物组合物，该组合物包含：
a.药学上有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂的药物，所述药物的平均粒度小于约30微米，
b.胶凝剂，
c.增溶剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物选自塞来考昔、罗非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、乙哚乙酸、尼美舒利、美洛昔康以及它们的混合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是塞来考昔。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是罗非考昔。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述药物占0.1-25重量％。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物的平均粒度小于约5微米。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物的平均粒度小于约0.9微米。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂包括纤维素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然树胶、丙烯酸类聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它们的混合物。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基纤维素和它们的混合物。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。
11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。
12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述天然树胶选自刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、吉兰糖胶、黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠以及它们的混合物。
13.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述丙烯酸类聚合物选自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。
14.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述胶凝剂占约0.3-40％。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，以所述组合物的总重量计，所述胶凝剂占约0.5-30％。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂包含挥发剂、非挥发剂以及它们的混合物。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述挥发性增溶剂选自乙醇、变性乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇以及它们的混合物。
19.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述非挥发性增溶剂选自二醇类及其衍生物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、聚烃氧基油衍生物以及它们的混合物。
20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述二醇类选自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和它们的混合物。
21.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述聚山梨醇酯选自聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯以及它们的混合物。
22.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述山梨聚糖酯选自山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯以及它们的混合物、
23.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述聚烃氧基油衍生物选自聚烃氧基蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基60氢化蓖麻油以及它们的混合物。
24.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂约占所述组合物重量的2-60％。
25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂约占所述组合物总重量的10-40％。
26.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含pH调节剂和其它药学上可接受的辅剂。
27.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述pH调节剂是无机碱式盐或有机碱式盐。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述无机碱式盐选自氢氧化铵、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠以及它们的混合物。
29.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述有机碱式盐是烷醇胺或烷基胺。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述烷醇胺选自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二异丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羟基丙基乙二胺以及它们的混合物。
31.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述烷基胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺和它们的混合物。
32.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH为2.0-8.0。
33.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅剂包括渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂以及防腐剂。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述渗透增强剂是萜、萜醇、精油和表面活性剂。
35.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述渗透增强剂选自d-柠檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉树脑、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇、香芹酮、长叶薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。
36.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述润湿剂和/或增湿剂选自山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麦芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇以及它们的混合物。
37.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苄醇、溴丙醇、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯铵以及它们的混合物。
38.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂或它们的混合物。
39.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以不超过15mg/kg的有效剂量(ED50)明显防止角叉莱胶诱发爪子水肿的形成。
40.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以约7.5mg/kg的有效剂量(ED50)明显防止角叉莱胶诱发爪子水肿胀的形成。
41.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以约6mg/kg的有效剂量(ED50)明显防止角叉莱胶诱发爪子水肿的形成。
42如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的粘度可为25000-400000厘泊。
43.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是凝胶、喷雾剂、气溶胶、洗剂、乳膏或者软膏。
CNA028255925A 2001-10-23 2002-10-23 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法 Pending CN1606445A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1073/DEL/01 2001-10-23
IN1073DE2001 2001-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1606445A true CN1606445A (zh) 2005-04-13

Family

ID=32375363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028255925A Pending CN1606445A (zh) 2001-10-23 2002-10-23 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20050049291A1 (zh)
EP (1) EP1448209A2 (zh)
CN (1) CN1606445A (zh)
WO (1) WO2003035080A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104721146A (zh) * 2015-04-03 2015-06-24 海南海力制药有限公司 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
CN104768530A (zh) * 2012-07-31 2015-07-08 埃吉斯药物私人有限公司 包含cox抑制剂的透皮制剂
CN113966212A (zh) * 2020-04-06 2022-01-21 阿尔戈医疗 包含至少阿米替林的水性凝胶形式的局部药物组合物
CN115916183A (zh) * 2020-01-10 2023-04-04 布里奥里生物技术公司 含有罗非昔布的局部用组合物及其制备和使用方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2894811B1 (fr) † 2005-12-21 2008-02-22 Oreal Composition cosmetique a effet volumateur
US20070196301A1 (en) 2005-12-21 2007-08-23 L'oreal Cosmetic composition with a volumizing effect
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US8637569B2 (en) 2009-10-22 2014-01-28 Api Genesis, Llc Methods of increasing solubility of poorly soluble compounds and methods of making and using formulations of such compounds
US9889098B2 (en) * 2009-10-22 2018-02-13 Vizuri Health Sciences Llc Methods of making and using compositions comprising flavonoids
AU2010326099B2 (en) 2009-12-03 2013-03-07 Novartis Ag Carboxyvinyl polymer-container nanoparticle suspensions
KR101237646B1 (ko) 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CA3119728A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2075837B (en) * 1980-05-14 1984-03-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co Topical pharmaceutical gel containing anti-inflammatory analgesic agents
US4602040A (en) * 1983-04-18 1986-07-22 Warner-Lambert Company Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition
US5093133A (en) * 1990-01-24 1992-03-03 Mcneil-Ppc, Inc. Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
US6096728A (en) * 1996-02-09 2000-08-01 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104768530A (zh) * 2012-07-31 2015-07-08 埃吉斯药物私人有限公司 包含cox抑制剂的透皮制剂
CN104768530B (zh) * 2012-07-31 2018-08-21 埃吉斯药物私人有限公司 包含cox抑制剂的透皮制剂
CN104721146A (zh) * 2015-04-03 2015-06-24 海南海力制药有限公司 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
CN115916183A (zh) * 2020-01-10 2023-04-04 布里奥里生物技术公司 含有罗非昔布的局部用组合物及其制备和使用方法
CN113966212A (zh) * 2020-04-06 2022-01-21 阿尔戈医疗 包含至少阿米替林的水性凝胶形式的局部药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1448209A2 (en) 2004-08-25
US20050049291A1 (en) 2005-03-03
WO2003035080A3 (en) 2004-06-10
WO2003035080A2 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227012C (zh) 用于局部传送环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物
CN1606445A (zh) 用于局部传递环加氧酶－2酶抑制剂的药物组合物的制备方法
JP6259454B2 (ja) ジクロフェナク製剤
JP4901469B2 (ja) 生物学的利用能および／または溶解度を増大させるための含浸粉末とその製造方法
CN102711835B (zh) 局部布洛芬制剂
US11278508B2 (en) Compounded compositions and methods for treating pain
CN111065415A (zh) 药剂局部递送的平台及其配制方法
CN1162262A (zh) 外用抗炎剂
CA2749941A1 (en) Ibuprofen for topical administration
CN111904926A (zh) 局部用双氯芬酸钠组合物
CN102614111B (zh) 氨基葡萄糖的凝胶剂及其制备方法
US11737975B2 (en) Compounded compositions and methods for treating pain
JP5667052B2 (ja) ダナゾールを含む経真皮医薬組成物
JP2013515019A (ja) カルシポトリオール一水和物ナノクリスタル
WO1992016237A1 (fr) Composition soulageant les irritations cutanees et preparation pour administration percutanee a usage externe contenant ladite composition
JP2010516761A (ja) 局所処方物
CN114828840A (zh) 秋水仙碱的改进的局部用组合物
JP4066466B2 (ja) 糖アルコール類配合軟膏剤
JP2004067562A (ja) 外用組成物
US20130211352A1 (en) Percutaneously absorbed preparation
JP2005179312A (ja) 新規な消炎鎮痛用パップ剤
JP2000297036A (ja) 外用消炎鎮痛剤
CN114681457B (zh) 丁丙诺啡透皮溶液及其制备方法和应用
JPH06321771A (ja) 経皮投与用基剤
JP2000178192A (ja) 外用消炎鎮痛剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication