CN111065415A - 药剂局部递送的平台及其配制方法 - Google Patents
药剂局部递送的平台及其配制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111065415A CN111065415A CN201880057195.XA CN201880057195A CN111065415A CN 111065415 A CN111065415 A CN 111065415A CN 201880057195 A CN201880057195 A CN 201880057195A CN 111065415 A CN111065415 A CN 111065415A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agent
- composition
- skin
- api
- weight percent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
描述了一种药物递送系统，该药物递送系统可作为平台，将各种药物活性成分（API）局部递送到哺乳动物表面。组合物的制备方法和应用亦被描述。在一些实施方式中，这种公开的局部试剂包含一种API，一种渗透促进剂/助溶剂，一种胶凝剂以及一种中和剂（用于调节pH）。相较于许多先前的组合物，这种公开的局部试剂使用了较少量的安全组分，易于配制，且有高产率的成品。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗多种治疗适应症的药物活性成分(API)的局部给药的组合物和方法。
背景技术
许多局部递送系统都带有一种或多种限制其应用的缺点，包括：(a)不必要的大量的成分，一些成分仅以痕量存在且对递送系统的整体性能贡献甚微，(b)使用可能造成皮肤致敏反应的成分——这个问题会限制这些制剂在皮肤上的用量和使用时长，(c)极其普遍的使用挥发性成分，诸如乙醇和/或异丙醇，其可使制剂蒸发和不稳定，并导致制剂难看和/或失去效用，(d)使用感官特性较差的成分，如油腻的和/或刺鼻的，可能导致差的患者依从性，(e)使用可沾污衣料的成分，以及(f)使用过分复杂的制剂，其制备耗时，难以为了制造目的扩大化，且导致成品产量低。
表I阐述了多种通过商业途径可获取的用于非甾体类抗炎药(NSAID)的局部递送系统。鉴于该表仅用于说明目的，这些实施例局限于局部NSAID产品。然而，应当注意，许多其他的局部产品具有上述一种或多种缺点。
表I-商业途径可获取的局部NSAID产品
所有这些商业NSAID产品制剂都具有上述的一个或多个缺点。比如，在这12种列出的产品中，6种利用了异丙醇，9种利用了乙醇，还有三种既用了乙醇又用了异丙醇。另外，在使用卡波姆作为胶凝剂的11种产品种，仅5种产品确定了所使用的卡波姆，而在这5种产品中，有3种使用了卡波普940。卡波普940是一种较早研制出的卡波姆，在制造过程中使用苯(一种已知的致癌物)作为聚合溶剂。其他利用苯的卡波普包括卡波普941，卡波普934，卡波普934P以及卡波普1342。它们的使用已不再被倡导，且如今，其他不含苯的卡波普或Pemulen聚合物被推荐作为替代物(Anon,Not all polymers are created equally:Ensuring compliance with residual solvent requirements,PH-011，PH-011(修改日期：2012年7月3日)Life Science Polymers，Lubrizol Advanced Materials,Inc.，克利夫兰，俄亥俄州44141)。
发明内容
本文披露了药物活性成分(API)的局部递送系统。如下文中详细解释的，本发明的教导克服了当前的商业途径可获取的局部制剂的许多缺点。本发明为多种药物(API)的有效递送提供了指导方针和平台，其中局部递送是一条可行的给药途径。本发明还提供了所述局部递送平台的示例性实施方式的制备的详细方法。
所公开的局部制剂包含多种成分，例如至少一种药物活性成分，一种或多种皮肤渗透促进剂，至少一种胶凝剂以及一种溶剂(也称为载体或助溶剂)。在一些实施方式中，所公开的局部制剂也包括一种调节pH值的中和剂、一种螯合剂、一种防腐剂、一种芳香剂以及可选的一种着色剂。
所公开的局部递送系统可搭配任意适当的API使用，包括，但并不限于NSAID。在一些实施方式中，在此公开的制剂中使用的API为酮洛芬。在某些情况下，与酮洛芬相似的结果可直接外推到其他API，并且文中描述的药物递送平台仅需微调就能适用于许多附加的API。在某些情况下，所公开的药物递送平台不含任何挥发性组分(例如，低级醇，如乙醇和异丙醇)，因此最小化了在容器中或在施用到皮肤时蒸发的可能性，并降低了刺激皮肤的可能性。在储存于容器中(即罐子)时，文中描述的凝胶组合物能够保持8年以上的极佳物理稳定性。另外，加速稳定性研究显示，API酮洛芬有足够的化学稳定性来提供至少两年的保质期。在不产生系统性副作用和皮肤刺激的情况下，所公开的示例制剂通过提供极佳的疼痛缓解，可用于治疗多种肌骨骼症状。通过12年期间在逾24个受试者身上使用这些范例示例酮洛芬处方制剂，该功效已在过去的12年中被论证证明。
概括地说，本发明的一个方面是提供的用于局部施用到哺乳动物体表的组合物，所述组合物包括：至少一种药物活性成分(API)；一种渗透促进剂；一种胶凝剂以及一种水状载体。
在一个优选的方面，所述至少一种API选自以下几种局部试剂：肛肠制剂，抗菌剂，杀菌剂，皮肤病试剂，口腔咽喉产品，指甲制剂，鼻腔制剂，眼用制剂，耳用制剂及阴道制剂。
另一方面，所述渗透促进剂选自下组：醇，酰胺，酯，脂肪酸，乙二醇，吡咯烷酮，亚砜，表面活性剂，萜烯，尿素，环糊精，水，维他命E及磷脂。优选地，渗透促进剂包含二甘醇单乙醚(DEGEE)，更优选
另一方面，所述胶凝剂选自下组：一种无机胶凝剂，一种有机胶凝剂，一种水凝胶及一种有机凝胶。优选的是，胶凝剂含有卡波姆聚合物。
在一个特别优选的方面，API以0.01到50之间的重量百分数存在，渗透促进剂以0.01到49.9之间的重量百分数存在，以及胶凝剂以0.15到5.0之间的重量百分数存在。在这个方面渗透促进剂优选以3到30之间的重量百分数存在。更优选的是还有至少一种防腐剂，一种螯合剂，一种中和剂，一种芳香剂以及可选地一种着色剂。在这个实施方式中，防腐剂优选地选自下组：抗坏血酸棕榈酸酯，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲醇，溴硝醇，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，辛乙二醇，西曲溴铵，氯己定，氯苯甘醚，脱氢乙酸，DMDM乙内酰脲，乙基己基甘油，Euxyl K500，EuxylK702，Euxyl K940，Euxyl PE 9010，Germaben II，极美Plus，辛酸甘油酯，咪唑烷基脲，甲基氯异噻唑啉酮，甲基异噻唑啉酮，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，Optiphen DP，OptiphenDLP，Paragon II，Paragon III，Paragon MEPB，Paragon PPM，戊二醇，2-苯氧乙醇，山梨酸钾，棓丙酯，苯甲酸钠，焦亚硫酸钠，α-生育酚，醋酸生育酚及托酚酮，螯合剂优选包含乙二胺四乙酸(EDTA)二钠二水合物，中和剂优选地选自下组：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，L-精氨酸，氨甲基丙醇，三乙醇胺，氨丁三醇，四羟丙基乙二胺，PEG-15椰油胺，二异丙醇胺，或三异丙醇胺。
在另一个优选的实施方式中，API为非甾体类抗炎药(NSAID)，重量百分数在0.1到25.0之间；渗透促进剂为DEGEE，重量百分数在3.0到30之间；胶凝剂为一种卡波姆聚合物，重量百分数在0.3到3.5之间；另外可选择地包含一种中和剂，一种螯合剂，一种防腐剂和一种芳香剂，其中中和剂优选以0.2至2.5的重量百分数存在，螯合剂以0.04至0.20的重量百分数存在，防腐剂以0.01至2.5的重量百分数存在，芳香剂以0.1至0.8的重量百分数存在；且中和剂优选地包括三乙醇胺，螯合剂包括EDTA二钠二水合物。在一个优选的实施方式中，组合物的pH在4.0到9.0之间，优选pH位于4.4至5.0之间。
在又一个实施方式中，组合物含有一种平滑肌弛缓剂，所述弛缓剂优选自下组：卡立普多，氯唑沙宗，环苯扎林，巴氯芬，丹曲林，美他沙酮，美索巴莫，奥芬那君和替扎尼定，和/或一种可增加至给药部位的血流量的药剂，优选腺苷，前列地尔，氨氯地平，辣椒碱，地尔硫卓，双嘧达莫，非洛地平，肼苯哒嗪，单硝酸异山梨酯，薄荷脑，水杨酸甲酯，米诺地尔，芥子油，尼可地尔，尼莫地平，柠檬黄和维拉帕米。
在另一方面，API选自下组：库拉索芦荟，蒙大拿山金车，乳香，菠萝蛋白酶，金盏菊，秋水仙，月见草油，姜，细叶杜香(白山苔)，槲皮素，盐肤木(毒藤)，芦丁，聚合草(紫草)，茶树油及姜黄。
本文公开的方法及制剂的其他优点和特征，通过以下详细描述将变得显而易见。然而，应当了解的是，指示某些实施方式的被提供的详细描述和具体范例仅以例证的方式被提供，多种改进亦在本发明的范围与精神之内。
定义
除非有另外指示，本文中使用的定义及术语旨在应用于本发明的所有方面，且并不为了以任何方式进行限制。
本文中使用的术语“一个”和“所述”旨在包括“单数”和“复数”形式，除非上下文中另有清晰的指示。
本文中使用的术语“药物活性成分(API)”涉及一种药物品中具有生物活性的成分。术语“API”应视为术语“药物”或“药剂”的同义词。典型的API由酸、碱或中性分子组成。应当了解，“API”这个词也可涵盖它们药学上可接受的酯、酰胺、前体药物、盐形式及溶剂化物，以及在手性分子的情况下，它们的外消旋体或对映异构体化合物。仍需留意的是，术语“API”可以用来表示该术语的单数和复数形式，这在应用的上下文中是显而易见的。
本文中使用的术语“试剂”包括一种化合物或化合物的混合物，当被加入组合物时，其会对该组合物的性质产生一种特别的影响。例如，一种包含某增稠剂的组合物会比不含该种增稠剂的可比组合物更加粘稠。
术语“手性”涉及一些分子和离子的几何性质。通常，手性原子(或手性中心)是一个具有4种不同的与其连接的取代基的碳原子。拥有手性原子(通常仅有一个)的分子可以存在两种立体异构体，又称为对映异构体。立体异构体是一些拥有相同分子式和键合原子顺序，但仅在原子的三维空间取向上有所不同的同分异构分子。两个互不重叠的互为镜像的立体异构体被称为对映异构体。一个分子的手性中心在另一分子中具有相反的构型。相互的对映异构体具有相同的物理性质，除了它们旋转偏振光的方向。对映异构体被赋予R(+)或S(－)的命名，命名取决于它们旋转偏振光的方向。对映纯化合物涉及这样的样本，在检测极限内，其具有仅一种手性的分子，即纯R(+)或纯S(－)。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指在一个手性分子中，含有等量的左旋对映异构体和右旋对映异构体。外消旋体是光学惰性的，意味着平面偏振光没有发生净旋转。虽然两种对映异构体朝反方向旋转平面偏振光，但因两种异构体在外消旋混合物中等量存在，导致旋转抵消。
本文中使用的术语“共溶剂”涉及在一种制剂中，用于增加物质的水溶解度或增强药物化学稳定性的，可混溶于水的有机溶剂。如文中所用，该术语应视为“溶剂”的同义词。
本文中使用的术语“首过效应”，有时也被称为“首过代谢”或“系统前代谢”，涉及由口摄入的药物或物质在吸收后的肠和/或肝降解或改变，从血液中去除一些活性物质(在其进入总循环前)。
本文中使用的术语“制剂”，“药物递送系统”，“组合物”和“平台”，为涉及药用物质的组合物的同义术语。更确切地说，这些术语与术语“剂型”亦为同义词，剂型被定义为，设计用来促进服药、给药以及对患者的药物递送的药物与辅料(非活性组分)的组合物。
本文中使用的术语“凝胶”被定义为一种包含一种外部溶剂相的半固体制剂，是疏水性或亲水性的，并且可固定在一个三维网状物的可用空间中。
本文中使用的术语“皮内仓库”涉及表皮的一个区域，即角质层和活性表皮，药物积累于此并形成一个药物储层(仓库)。
本文中使用的术语“渗透促进剂”包括促进分子(例如，API)运输通过主要皮肤屏障角质层的一种制剂或多种制剂的组合。
术语“药学上可接受的”意为与哺乳动物身体(即人类和/或动物)的治疗兼容。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”涉及一种可电离的药物分子，例如一种酸(负离子)，其与一种反荷离子(正离子)结合生成一种中性复合物。当这些盐施用时，在酸性药物的情况下，其分解(电离)生成它们的亲本部分和带正电的反荷离子(例如Na+，K+等)，或在碱的情况下，其生成它们的亲本部分和对应的带负电的反荷离子(例如Cl-，Br-等)。因此，在体内提供治疗效果的种类是亲本(活性)部分，例如，酮洛芬钠的治疗效果是由于“活性部分”，即酮洛芬，而不是钠。美国药典(USP)在它们最近的“盐业政策”中认可了这个概念(Anon，Monograph Naming Policy for Salt Drug Substances in Drug Products andCompounded Preparations，公开于USP General Chapter<1121>Nomenclature，2013年5月1日生效)，该政策申明，对所有含有作为盐的活性组分的新药产品专著，USP将使用活性部分的名称，而不是盐。
本文中使用的术语“pH”应被视为一个“表观pH”，以认可以下事实：在一种非完全水性的复合多组分载体中，一个pH电极的行为在最严格意义上不可被视为“pH”。
本文中使用的术语“pH调节剂”或“中和剂”涉及一种添加到组合物中以改变该组合物的pH的化合物。此种试剂的例子包括药学上可接受的酸、碱以及缓冲剂。
本文中使用的术语“植物药”(亦称为“植物性药材”)涉及用来治疗轻恙或缓解其症状的由植物材料制作的草药或源于植物的天然物质。
本文中使用的术语“流变学”涉及物质的流动特性的研究。在流变学领域中，最相关的两个术语是“粘度”和“屈从值”，粘度被定义为流动的阻力；屈从值量化压力下流动的最初阻力，因此也被称为“屈服应力”。
本文中使用的术语“流变改性剂”涉及改变一种制剂的流动特性的试剂。流变改性剂可细分为两种：(a)增稠剂和(b)胶凝剂。增稠剂是一种增加组合物的粘度而基本不改变组合物的其它性质的化合物。增稠剂可以是一种纯物质或不同物质的混合物。本文中使用的术语“胶凝剂”意味着将水相或油相变成凝胶(增稠但通常不会僵固)的一种或多种组分。经胶凝剂增稠的乳液通常会更加具有移动性和流动性，而不是更僵固。本质上，所有凝胶都是增稠剂，但不是所有增稠剂都为凝胶。
本文中使用的术语“溶剂化”涉及溶剂分子与溶质分子或离子间的吸引和联结。一种溶质被水溶剂化被称为“水合”。许多有机分子以及无机分子形成晶体，将水并入它们的晶体结构，且有机分子无化学变化。这种水合物被称为含有“结晶水”或“水合水”。
本文中使用的术语“脱水收缩”涉及伴随液体渗出的凝胶的收缩。
术语“触变性”和“触变的”涉及一种表现在特定凝胶中的特性：当凝胶被摇动或搅拌时，凝胶会变成流体；一旦静置凝胶，则恢复为一种更粘稠的半固体状态。
本文中使用的术语“局部”涉及一种半固体制剂(例如，油膏，乳膏或凝胶)，其被施用于哺乳动物体表，用以在施药部位或施药部位下，局部提供期望的药效(例如，疼痛缓解)。
本文中使用的“局部递送”涉及将包含药物的制剂施用到可及的体表，例如皮肤、指甲和多种粘膜(包括口腔、鼻、眼、耳、直肠和阴道的粘膜)。当制剂施用于皮肤时，目标为将药物的药理效应限制于皮肤表面或施用部位正下方的皮肤的表皮区域中，从而在肌肉系统、脉管系统、关节等部位中获得药理效应。该后一种效应有时被称为“区域递送”并要求经皮吸收和沉积。
本文中使用的“局部制剂”表示一种适用于局部递送到哺乳动物(即人和/或动物)的组合物。局部制剂被设计用来在施用部位或施用部位下方产生一种局部效应。
本文中使用的术语“治疗”涉及用于达到一个期望结果的步骤。
以上定义为了清楚的目的而被提供，应当被理解为拥有与在相关领域和本发明的上下文中的含义相一致的含义，而不应被理解为一种理想化的或过于正式的意义，除非文中明确如此定义。
在以下的描述中，将会讲述大量具体细节来提供对于披露的主题的彻底的理解。然而在某些情况下，目前披露的主题可在没有这些具体细节时付诸实践。诚然，许多改进可在不背离本发明的精神和范围的情况下完成。因此，本发明不打算被严格限制在以下描述中所讨论的具体示例实施方式中。
具体实施方式
在某些情况下，局部递送是一种可行的且通常优选的给药模式(Allen,L.V.,Transdermals:The Skin as Part of a Drug Delivery System,Int.J.Pharm.Compounding 15:308-315(2011)；Brown,M.R.,Martin,G.P.,Jones,S.A.,Akomeah,F.K.,Dermal and Transdermal Drug Delivery Systems:Current and FutureProspects,Drug Delivery 13:175-187(2006)；Stanos,S.P.,Topical Agents for theManagement of Musculoskeletal Pain,J.Pain Symptom Management 33:342-355(2007))。局部递送包括，但不限于以下：(1)当患者无意识或呕吐，或仅仅无法吞咽口服剂型时，(2)当因胃肠pH、酶活性、或药物与食物、饮料或其他口服药的相互作用导致的吸收困难，最好避免胃肠(GI)道时，(3)当期望避免首过效应，从而避免由消化和/或肝脏酶引起的可能的药物失活时，(4)当期望一种非侵入性替代，以避免非经肠道治疗产生的不便和疼痛时，(5)当局部给药以单次施用(其相比其它需要更频繁的剂量的其它方案相应的改进了患者依从性，丙降低总体的健康治疗花费)提供扩展治疗时，(6)当期望通过从局部递送系统中的药物贮库缓释药物来延长具有短半衰期的药物的活性时，(7)当期望通过从体表移除剂型来快速终止药效时，以及(8)当期望药物的局部效应在施用部位或施用部位下方，且避免显著的系统吸收以最小化毒性(例如，施用NSAID)来治疗肌肉骨骼疼痛。这些例子阐释了，在药物递送中，局部路线具有重要的作用，且因此，本文所述的原理和步骤可为配制有效的局部递送系统提供有用的技术。
本文提供针对一种或多种药物活性成分(API)的局部递送的制剂。将API施用到皮肤会导致三种可能的结果：(1)药物可递送至皮肤表面，，这在诸如以下情况适用，例如治疗皮肤疾病，防晒霜，化妆品，抗感染药物，驱虫剂；(2)药剂可针对局部皮肤效应或更深的渗透(经皮吸收)传输至皮肤内，例如，用来治疗肌肉酸痛和疼痛；或(3)API可通过皮肤传输-一个被称作“经皮”递送的过程。经皮制剂被设计用来通过皮肤递送药物，以达到可远离施用部位发生的系统效应。
对于一种“局部”制剂，一个优化结果是，在很少或没有药物流经皮肤的情况下，最大化API皮上或皮内的保留。为清楚起见，本文中使用术语“渗透”来描述API进入皮肤上表皮层，而本文中使用术语“透皮”来描述经过皮肤进入系统循环的API的输送。
在一些实施方式中，所公开的针对局部施用的组合物和制剂，包括一种或多种API和一种或多种用来促进API渗透进入皮肤上表皮层的渗透促进剂。在许多示例实施方式中，所公开的组合物和制剂运用一种水状媒介或载体进行传输。所公开的组合物和制剂的一些特别实施方式还包含至少一种胶凝剂，以及可选地包含一种或多种以下组分：防腐剂，中和剂，螯合剂，芳香剂和着色剂。下文详细描述了大量示例实施方式，并且基于在此提供的教导可进行许多变化。
本文中描述的局部递送系统可运用任何针对API的合适的媒介或载体。用于API的局部递送的媒介的设计是一个决定最终产品功效的重要因素(Barkin,R.L.,Topicalnonsteroidal anti-inflammatory drugs:The importance of drag,delivery,andtherapeutic outcome,Amer.J.Thcr.22:388-407(2015))。除了为活性组分提供一个稳定的媒介来确保产品适宜的保存期，该媒介还需具备大量其他特性。例如，该媒介应当能使药物快速释放于皮肤表面上，并且如果期望，该媒介应可促进药物经由皮肤快速渗透至皮下组织中。另外，该媒介本身应具备良好的物理稳定性，任意组分(例如，共溶剂)都仅在最小程度蒸发，因为过量的蒸发可导致药物沉积在皮肤表面，作为不溶且不雅观的薄膜。如果像一些制剂发生的那样形成了如此的沉淀，药物出现几乎不吸收或完全不吸收。
如表I中的例子所阐释的，许多现今可获取的局部NSAID产品，使用乙醇和/或异丙醇来促进不溶于水的药物并入水状媒介。当前公开的制剂不需要挥发性共溶剂，并因此避免蒸发和因此产生的药物沉积问题。依照本发明的实施方式，所述媒介可提供令人愉悦的感官体验(触感和香味)，以帮助保障患者依从性。该媒介的其他期望属性包括施用后快速融入皮肤，不沾污衣物，以及易水洗清除。
所公开的组合物和制剂可运用任何适宜的媒介。在一些实施方式中，所述媒介具有以上讨论的所有特性且容易制备。另外，在一些实施方式中，所述媒介可使用少量拥有良好安全性能的成分(见http://www.cir-safety.org/ingredients的“CosmeticIngredients Review”中使用的关于多种组分的专题；http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiig/WEB.cfm的Inactive Ingredient Search for Approved DrugProducts)，这些成分可使研发和制造花费最小化，并加速监管批准。
在一些实施方式中，公开的新型局部递送系统包含一种渗透促进剂，以辅助API通过角质层(SC)屏障进行传输。公认的是，API渗入皮肤中的扩散阻力在于角质层。人们认为，这种阻力由脂类和蛋白质组分之间的复杂相互作用引起，这种相互作用制造了截然不同的亲水和亲脂渗透通道。由于通常弱的固有扩散率，大多数药物不具备充分渗透SC的内在能力，而需要实质的促进剂增强。人们研究了大量促进渗透的方法，而迄今为止，一种最受欢迎的方法是使用“化学”渗透促进剂。
几种化学渗透促进剂的列表在表II中示出(Raut，S.V.，Nemade，L.S.，Desai，M.T.，Bonde，S.D.，Dongare，S.U.，Chemical penetration enhancers:for transdermaldrug delivery systems,Int.J.Pharm.Rev.Res.4:33-40(2014))。针对每种化学物质类别所展现的示例旨在是代表性的，而非详尽无遗的。
表II-化学渗透促进剂示例
虽然表II中的分类是基于化学结构，但值得注意的是，隶属同族的化学物质或许通过不同的机制而在皮肤上发挥它们的效应。一种理想的皮肤渗透促进剂应当有以下性质(Vikas,S.,Seema,S.,Gurpreet,S.,Rana,A.C.,Baibhav,J.,Penetration enhancers:anovel strategy for enhancing transdermal drug delivery,Int.Res.J.Pharmacy 2(12):32-36(2011))：(1)无毒性，无刺激性且不致敏；(2)快速起效，且活性和效应持续时间应当可预测且可重现；(3)在体内无药理效应；(4)单向作用，也就是说，该促进剂应当允许治疗剂进入体内，同时防止内源性物质从身体流失；(5)与制剂中的药物和辅料兼容；以及(6)美妆方面可接受并有合适的皮肤感受。
一种有效的渗透促进剂应当能够发挥两种效应。首先，它必须能够让API从使用的制剂基质中释放出来，次之，它必须充分改变SC屏障，以促进API扩散进入皮肤。尽管迄今为止有许多研究，仍然没有发现任何一种具备这些期望特征的渗透促进剂，在一些研究中，人们观察到，或许有必要结合多种促进剂来达成两种需要的效应。在一些实施方式中，本文公开的制剂可包括一种渗透促进剂，而在其它实施方式中，可使用一种以上的渗透促进剂。
在一些实施方式中，本文描述的新型组合物包括一种凝胶基质，渗透促进剂结合到所述凝胶基质中。如前文指出的，凝胶为由分散体构成的半固态系统，所述分散体由包围液体或被液体互相渗透的无机小分子或有机大分子组成。当所有的颗粒完全溶解于分散媒介中时凝胶可以是清澈的，或者当一些颗粒保持不溶解时，凝胶可是半透明或不透明的。由于它们相对容易制备且有极好的感官特性，凝胶非常适合于局部给药。
凝胶通常用被称作胶凝剂的物质来制备，所述胶凝剂在水合且分散或溶解在分散介质中时，经受高度的交联或联合。分散相的交联或联合将会改变分散介质的粘度。分散介质的运动受到分散相的限制，该系统的粘度增加。看起来不具有离散颗粒的凝胶被称作单相系统。包含小离散颗粒的凝胶被称为双相系统。双相系统具有触变性，且当颗粒尺寸较大时，被称为乳浆剂。
凝胶通过两种分类系统进行分类。一种将凝胶分为有机类和无机类，而另一种系统将凝胶分为水凝胶和有机凝胶。表III为两种分类系统提供了示例，包括针对每种类别挑选的示例(Allen,L.V.,Popovich,N.G.,Ansel,H.C.,Disperse Systems,Chapter 14,inAnsel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,8th ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD(2005))。这些示例实施方式旨在是说明性的，而非详尽无遗的，也不是为了限制本发明的范围。
表III–凝胶的通常分类和描述
一个用于表现出显著系统性毒性的药物(例如NSAID)的局部递送系统的应用下面的基本概念是，药物会通过经皮吸收快速传输到施用部位之下，并产生比口服用药能达到的浓度明显更高的局部组织浓度。另外，在局部施用一种API之后达到的系统性药物浓度将明显低于(通常约5％或更少)那些遵循药物的口服治疗剂量观察到的系统性药物浓度。在局部用药之后系统药物水平的区别，相较于口服用药观察到的，将导致不良事件降低。这个概念已经被命名为局部增强局部递送(LETD)(McNeill,S.C.,Potts,R.O.,Francoeur,MX.Local enhanced topical delivery(LETD)of drugs:does it truly exist？Pharm.Res.9:1422-1427(1992))。这个LETD的概念假定：“药物在目标组织通过直接扩散发生的局部累积，比通过先前吸收和经由皮肤血管再分布造成的局部积累更甚一步”(Grahame,R.Transdermal non-steroidal anti-inflammatory agents,Brit.J.Clin.Pract.49:33-35(1995))。针对大量局部施用药物，LETD已被一些研究小组记载(Singh,P.,Roberts,M.S.,Skin permeability and local tissue concentrations ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs after topical application,J.Pharmacol.Exp.Ther.268:144-151(1994)；Ballerini,R.,Casini,A.,ChinoL M.,Mannucci,C,Giaccai,L.,Salvi,M.,Study on the absorption of ketoprofentopically administered in man:comparison between tissue and plasma levels,Int.J.Clin.Pharm.Res.VI:69-72(1986)；Flouvat,B.,Roux,A.,Delhotel-Landes,B.,Pharmacokinetics of ketoprofen in man after repeated percutaneousadministration,Arzneim.Forsch.39:812-815(1989)；Hadgraft,J.,du Plessis,J.,Goosen,C,The selection of non-steroidal antiinflammatory agents for dermaldelivery.Int.J.Pharmaceut.207:31-37(2000)；Cordero,J.A.,Alarcon,L.,Escribano,E.,Obach,R.,Domenech,J.,A comparative study of the transdermal penetration ofa series of nonsteroidal anti-inflammatory drugs,J.Pharm.Sci.86:503-507(1997))。
局部制剂可以通过多种方法达到LETD，诸如通过使用阻塞，添加渗透促进剂，以及使用与等效口服制剂中使用的那些不同的分子实体(Dreiser,R.L.,Topicalantirheumatic drag therapy:current practice and future trends.Eur.J.Rheumatol.Inflamm.14:3-8(1994))。LETD可以发生的一个机制是通过在表皮上层中形成皮内仓库。可想象地，这些仓库可让药物很大程度上回避分布在表皮与真皮交汇处的毛细血管，从而使任何进入系统循环的摄取最小化。
尽管不愿受制于理论，人们认为一些渗透促进剂，诸如二乙二醇单乙醚(DEGEE)，促进API皮内仓库的形成，从而可达到LETD。能够促进仓库形成的渗透促进剂完美地适合于局部治疗，因为他们增加了局部(即，在施用部位)的药物浓度，但抑制药物被吸收到系统循环中。一种展现了这种性质的示例化合物是共溶剂DEGEE(以商标
销售)。
表IV(Anon，局部制剂类型，www.drugs.com(http://www.drugs.com/drug-class/topical-agents.html；2017年4月23日获取))提供了一个每类中具有示例API的几种药物类别的列表，它们可在目前商业渠道可获得的局部产品中找到。针对每种药物类别的示例API，旨在作为代表而不是详尽无遗。多种API，包括许多陈列在表IV中的API或者其他API，可通过本文描述的方法和组合物被局部递送。
表IV–局部试剂类型
在一个示范性实施方式中，局部制剂包含以下组分、基本由以下组分组成或由以下组分组成：一种API，一种皮肤渗透促进剂和一种胶凝剂。在一些示范实施方式中，API为酮洛芬，皮肤渗透促进剂为医药级DEGEE，诸如由嘉法狮公司供应的
而胶凝剂为卡波姆聚合物，诸如由路博润公司供应的
聚合物。在这些和其他实施方式中，该制剂也包括：一种防腐剂，一种螯合剂，一种用来调节pH的中和剂，一种芳香剂，以及可选地一种着色剂。
在制剂包括一种防腐剂的特定实施方式中，该防腐剂可选自下组：抗坏血酸棕榈酸酯，苯扎氯铵，苄索氯铵，苄醇，溴硝醇，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，辛乙二醇，溴棕三甲胺，氯己定，氯苯甘醚，脱氢乙酸，DMDM乙内酰脲，乙基己基甘油，EuxylK500，Euxyl K702，Euxyl K940，Euxyl PE 9010，Germaben II，Germall Plus，甘油辛酸酯，咪唑烷基脲，曲酸，甲基氯异噻唑啉酮，甲基异噻唑啉酮，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯，Optiphen DP，Optiphen DLP，Paragon II，Paragon III，Paragon MEPB，Paragon PP，戊二醇，2-苯氧乙醇，山梨酸钾，没食子酸丙酯，苯甲酸钠，偏亚硫酸氢钠，α-生育酚，醋酸生育酚以及托酚酮。
在一些制剂包括一种螯合剂的实施方式中，该螯合剂可选自下组：环糊精，乙二胺-N-N’-二琥珀酸(EDDS)，乙二胺四乙酸(EDTA或依地酸)，依地酸钠，乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠二水合物，亚氨基二琥珀酸(IDS)，葡糖酸，L-谷氨酸N，N-二乙酸四钠盐(GLDA)，甲基甘氨酸二乙酸(MGDA)，植酸，聚天冬氨酸，依地酸四钠，乙二胺四乙酸四钠盐，乙二胺四乙酸四钠二水合物，依地酸四钠四水合物，以及植酸钠。
在制剂包括一种中和剂的实施方式中，该中和剂选自下组：氢氧化钠(例如，一种18％的溶液)；氢氧化钾(例如，一种18％的溶液)；氢氧化铵(例如，一种28％的溶液)；L-精氨酸；氨甲基丙醇(例如，
)；三乙醇胺(TEA)(例如，一种99％的溶液)；氨丁三醇(2-氨基2-羟甲基-1,3-丙二醇)(例如，Tris
(40％))；四羟丙基乙二胺(例如，
)；PEG-15椰油胺(例如，
)；二异丙醇胺；以及三异丙醇胺。在一些实施方式中，制剂的pH在4.0到9.0之间。在选择的实施方式中，组合物或制剂的pH在4.4到5.0之间。
在另一个实施方式中，组合物还包含一种平滑肌弛缓剂，诸如异丙基甲丁双脲，氯唑沙宗，环苯扎林，氯苯氨丁酸，丹曲林，美他沙酮，美索巴莫，奥芬那君，或者替扎尼定。
在这些或其他实施方式中，组合物还包含一种增加给药部位血流量的制剂，诸如腺苷，前列地尔，氨氯地平，辣椒素，地尔硫卓，双嘧达莫，非洛地平，肼苯哒嗪，单硝酸异山梨酯，薄荷脑，水杨酸甲酯，米诺地尔，芥子油，尼可地尔，尼莫地平，酒石黄，以及维拉帕米。
在这些或其他实施方式中，组合物还包含作为API或作为API的补充的选自表IV中展示的局部药物类别的一种或多种制剂，或一种植物药，包括例如山金车、金盏花、秋水仙以及盐肤木。
如上文所讨论的，在此公开的局部制剂可包括一种或多种成分，诸如一种API，一种渗透促进剂，一种胶凝剂，一种中和剂，一种螯合剂，一种防腐剂，一种芳香剂，以及可选地一种着色剂。下文另外详细讨论了这些成分的特别示例。
药物活性成分(API)
在一些实施方式中，公开的制剂/组合物中的API包含具有针对有效局部传输的适合物理性质的药物分子(Okyar,A.,
Y.and
S.,Novel FormulationApproaches for Dermal and Transdermal Delivery of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs,Rheumatoid Arthritis-Treatment,Lemmey,A.(Ed.)(2012))。其中涉及到的“适合的”物理性质可包括：水溶性>1mg/ml，分子量<500道尔顿，低熔点(<200℃)，中等程度的亲脂性，即，log P(辛醇/水)在1到3之间。目前在商业局部产品中使用的大量药物类别以及各个类别中API的选择示例在表IV中示出。因此，在一些实施方式中，在局部施用是一种有效的递送模式时，API可包含多个可用于治疗多种症状的化学个体。考虑到本发明，大量配置和改变是可能的。
皮肤渗透促进剂
如上所述，在一些实施方式中，公开的制剂/组合物包括至少一种皮肤渗透促进剂。在一些实施方式中，渗透促进剂以一种足够溶解药物和/或促进API的皮肤渗透的含量存在。在一些实施方式中，皮肤渗透促进剂为二乙二醇单乙醚(DEGEE)。DEGEE的其他命名包括卡必醇，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和乙氧基二甘醇。美国药典(USP)对该溶剂的官方名称为DEGEE。化妆产品按照化妆品成分国际命名(INCI)词典，将该成分列举为乙氧基二甘醇。
医药级别的DEGEE为拥有独特增溶性质的透明液体(分子量134.2)。它不仅具有增溶亲水性和疏水性材料的能力，还具有促进皮肤渗透的性质。另外，它可与极性和非极性溶剂自由混溶。从陶氏化学公司可获得两种级别的DEGEE，纯度>99.0％的化妆品级别和纯度≥99.5％的HP级别。它还以一种高度纯化、DEGEE含量>99.80％的形式出售，商品名为
(嘉法狮公司，圣普里耶斯，cedex，法国)。它已作为一种共溶剂用于局部和胃肠外产品中(Ritschel,W.A.,Panchagnula,R.,Stemmer,K.,Ashraf,M.,Development ofan intracutaneous depot for drugs.Skin Pharmacol.4:235-245(1991))且目前用于超过500种化妆品产品中(Osborne,D.W.,Diethylene glycol monoethyl ether:anemerging solvent in topical dermatology products,J.Cosmetic Dermatol.10:324-329(201 1))。
有效的局部药物递送依赖于皮肤渗透以及防止透过和最终的系统吸收。研究表明，
能够增加皮肤中的药物滞留，从而增进局部药物递送(Ritschel,W.A.and Hussain,A.S.,Influence of selected solvents on penetration ofgriseofulvin in rat skin,in vitro.Pharm.Ind.50:483-486,(1988))。另外，皮内仓库效应与表皮中细胞间脂质双层结构的膨胀相关联，其随后作为药物-溶剂复合物的仓库，从而使API能够随时间缓慢且局部的扩散。
因此，这个现象将准许给药部位之下深层组织的治疗。对于在含有共溶剂
的局部制剂中的皮质甾类(Panchagnula,R.and Ritschel,W.A.,Development and evaluation of an intracutaneous depot formulation ofcorticosteroids using
as a cosolvent:in-vitro,ex-vivo and in-vivorat studies.J.Pharm.Pharmacol.43:609-614(1991))、灰黄霉素(Ritschel,W.A.andHussain,A.S.,In vitro skin penetration of griseofulvin in rat and human skinfrom an ointment dosage form.Arzneim.Forsch./Drug Res.38:1630-1632(1988))和伊维菌素(Yazdanian,M.and Chen,E.,The effect of diethyl ene glycol monoethylether as a vehicle for topical delivery of ivermectin.Vet.Res.Commun.19:309-319(1995))，已报道了这类的仓库形成。科学研究已经证实，
能够显著增加多种化合物进入和经过皮肤的通量。Touitou等人(Touitou,E.,Levi-S chaffer,F.,Shaco-Ezra,N.,Ben-Yossef,R.,Fabin,B.,Enhanced permeation of theophyllinethrough the skin and its effect on fibroblast proliferation.Int.J.Pharmaceut.70:159-166(1991))能够增强茶碱到真皮的通量。Fabin和Touitou(Fabin,B.,andTouitou,E.,Localization of lipophilic molecules penetrating rat skin in vivoby quantitative autoradiography.Int.J.Pharmaceut.74:59-65(1991))发现，
能够改善四氢大麻酚的皮肤渗透并调整药物在皮肤内的位置。Harrison等人(Harrison,J.E.,Watkinson,A.C.,Green,D.M.,Hadgraft,J.,Brain,K.,The relativeeffect of
and
on permeant diffusivity and solubility inhuman stratum corneum.Pharm.Res.13:542-546(1996))研究了
促进渗透的机制，并提出，其效果是由皮肤中渗透物溶解性的改变引起的。Ritschel和Hussain(Ritschel,W.A.and Hussain,A.S.,Influence of selected solvents on penetrationof griseofulvin in rat skin,in vitro.Pharm.Ind.50:483-486(1988))总结出，当人们必须把灰黄霉素递送到皮肤且同时还要减少其系统摄入时，
将成为选择的渗透促进剂。Panchagnula和Ritschel(Panchagnula,R.and Ritschel,W.A.,Developmentand evaluation of an intracutaneous depot fonnulation of corticosteroidsusing
as a cosolvent:in-vitro,ex-vivo and in-vivo ratstudies.J.Pharm.Pharmacol.43:609-614(1991))报告称，当
存在时，地塞米松和氢化可的松通过皮肤的渗透被减少，而进入皮肤的渗透被增加，并总结出药物的皮内仓库形成。Yazdanian和Chen(Yazdanian,M.and Chen,E.,The effect of diethyleneglycol monoethyl ether as a vehicle for topical delivery ofivermectin.Vet.Res.Commun.19:309-319(1995))研究了伊维菌素通过牛皮肤的渗透，并总结出，当
存在时，伊维菌素的皮内仓库形成。Panchagnula(Panchagnula,R.,Development of an intracutaneous depot for drugs,Ph.D.Dissertation,University of Cincinnati(1991))利用放射自显影术来证明皮内仓库的存在，他提出，皮内仓库通过角质层细胞间脂质的膨胀形成。
胶凝剂
在一些示范实施方式中，公开的制剂/组合物中使用了
聚合物作为胶凝剂。
聚合物是路博润公司的一个产品品牌名称。存在许多性能特征极大不同的
聚合物级别。这些级别通过品牌名称之后的数字标号区分，例如，
971P NF和
71G NF。术语“卡波姆”是可以用来描述
聚合物的通用名称。卡波姆是一种丙烯酸与多元醇的烯丙基醚轻度交联的高分子量聚合物。多年以来，运用多种
聚合物的局部制剂可通过商业渠道获得，并且它们的长效安全性得到了广泛认可。另外，
聚合物导致皮肤刺激和皮肤过敏的可能性很低。尽管
聚合物已经投入使用超过50年，为了克服该系列之前成员的一些缺陷，
10在大约20年前被引入(Desai,D.D.,Hasman,D.F.,Schmucker-Castner,J.F.,Advancesin Carbomer polymer technology,BF Goodrich,Specialty Chemicals,Cleveland,OH44141；Desai,D.D.,Schmucker,J.F.,Light,D.,
10 Polymer；a newuniversal thickener for the personal care industry,BF Goodrich Company,Specialty Chemicals,Cleveland,OH 44141)。
10聚合物作为研究的一个巅峰被开发，来寻找一种更安全的(不含苯的)聚合溶剂系统和易分散的互聚物卡波姆技术。它被视为一种“普适的”聚合物，因为它能够替代经常用来配制洗液、乳膏或凝胶的两种或更多的卡波姆聚合物等级。由于它的通用流变学控制特征(即，使用单种聚合物而不是两种或更多的卡波姆等级)以及在一些制剂方案中较传统卡波姆聚合物更高的效率，利用
10聚合物可在个人护理产品制造中实现制造的大量成本节省(Anon,
Ultrez 10 polymer for personal care applications,TDS-225,LubrizolAdvanced Materials,Inc.,Cleveland,OH 44141,2002年1月)。
(一)不像传统的卡波姆聚合物，用
聚合物配制非常浓缩的储备溶液是可行的。当需要一种母料时，浓度高达5％的单批量能够更容易、更快捷地制备出来，从而节省了宝贵的生产时间。
(二)如果一种未中和的卡波姆聚合物储备分散体的母料需要在生产场地沿管线泵送并传输，
聚合物分散体的低粘度使之更易实现。
(三)因为浓缩
聚合物储备分散体的低粘度，在最初的搅拌阶段中，由于更少的空气截留，产生的泡沫更少。由于同样的原因，随后的额外成分混合也很容易，从而减少了加工时间。
聚合物分散体在高浓度时的低分散粘度本质上是由于树脂的增强颗粒行为。
聚合物树脂使系统增稠，本质上是由于它更高的刚度，而不是由于它的溶胀行为。在更老、更传统的卡波姆聚合物分散体中，情况正好相反，因此其分散体的粘度更高。
(四)在
聚合物中溶胀和粒子样行为之间独特的平衡使得仅使用一种流变改性剂来制造从稀薄洗液到更粘稠的乳膏的所有东西成为可能。
直到最近，目前在个人护理工业方面的实践都是根据最终产品的期望粘度而针对洗液、乳膏和凝胶使用不同的卡波姆聚合物。然而，本发明确认，个体
聚合物可以用于具有多种多样的粘度的产品中。另外，
聚合物的特殊性质导致额外的性能优点，包括成本效益和不发黏的感受。例如，由
聚合物建立的粘度的双重属性，即，在接近它的交叠浓度(c*)的浓度(c)通过溶胀增稠，以及在更高浓度通过它的刚硬颗粒属性增稠，引发一些有趣的成本效益考量。人们观察到，例如，某些用
聚合物配制的个人护理产品制剂具有比用相同聚合物浓度的传统卡波姆聚合物
配制的制剂高10、20或甚至40％的粘度。交叠浓度(c*)代表个体聚合物线团的平均部分浓度。该浓度由大分子质量以及它在溶液中所占体积来确定。
c*＝M/NA*VM
其中M是颗粒的摩尔质量，VM是它的体积，NA为阿伏伽德罗数。在实验中，当超过某一浓度c*时，观察到了行为的一个显著的变化。当c<c*时，个体大分子的性质可被研究，但当c>c*时，个体大分子不再能彼此很好地分离开来，而仅能观察到许多大分子的一个整体。浓度c*还非常低(～10-2g/ml)且溶液肯定可以视为“稀释液”。然而，c*分离了两种行为显著相异的稀释溶液体系。为将中度稀释溶液与该非常稀释溶液区分出来，创造了“半稀释液”的说法来描述那些中度稀释的溶液。浓度c*具有一个物理意义。在稀释液中，线团高度溶胀，颗粒内的平均部分浓度cint非常低(<10-2g/ml)。当聚合物浓度上升，会达到一个c＝cint＝c*的阶段。在该点，线团的各部分开始交叠并变得相互纠缠。由于这个原因，c*被称为交叠浓度。诚然，总体浓度可以升高到c*以上，但这会造成溶液性质的剧烈变化(Aberle,T.and Burchard,W.,Starches in Semidilute Aqueous Solution,
49:215-224(1997))。相反地，制剂中要求显著更低浓度的
聚合物，来达到与传统卡波姆聚合物相较同等的最终粘度。
相比于传统卡波姆聚合物，
聚合物的溶胀显著更少且触变指数通常更高。卡波普聚合物体系本质上为剪切稀释或假塑性的，即，其粘度随剪切应力的施加而降低。施加剪切应力的示例简单如晃动一个盛有该聚合物的瓶子。一个更复杂的施加剪切应力的方法是使用一个水平安装在一根垂直杆(轴)上的扁平圆盘。然后将轴置于待测材料中，以限定的速度旋转指定的时间间隔。该原理用于在众所周知的设备(诸如布氏粘度计)中测量粘度。触变指数由此来定义：在最初(低的)轴旋转速度(即，在低的施加剪切应力时)时测量样品粘度，然后在第二(较高的)旋转速度(即，更大的施加的剪切应力)再次测量。通常第二速度是初始速度的10倍。当施加的剪切应力(即，轴旋转速度)增加时，剪切稀释的材料会呈现出较低的粘度。因此，对于类似卡波普的剪切稀释系统，触变指数将会是一个大于1的数值。该指数进而提供了材料保持其形状的能力的相对测量。这种基本性质的独特结合导致了，相比用更老、更传统的卡波姆增稠的产品，用
聚合物配制的个人护理产品具有更低的粘着性。该类别中，拥有不同物理性质和附加美妆吸引力的其它易分散互聚卡波姆衍生物已经被提出，即Ultrez 20、21和30。改进的、不粘着的感受在我们实验室运用
聚合物10、20、21和30配制的制剂中始终被观察到。
这些更新的衍生物，即Ultrez 20、21和30，能够在多种制剂中替代Ultrez 10，而不牺牲最终制剂的整体质量。卡波普Ultrez系列的所有4个成员都已被用于成功制备与表V所示示例相似的制剂。可基于制剂中存在的成分和最终产品期望的属性来选择
聚合物。
中和剂
在用到中和剂的示例制剂/组合物中，该中和剂可以是三乙醇胺(TEA)。一种99％纯的三乙醇胺由密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇公司供应，且为能够用来中和
聚合物的几种碱中的一种。被供应的
聚合物为干燥的、紧紧卷曲的酸性分子。一旦分散于水中，这些分子开始水合并部分解卷。未中和胶体溶液的酸碱度范围约在2.5到3.5之间，取决于聚合物的浓度。未中和的Ultrez聚合物分散体具有极低的粘度。从
聚合物获得最大增稠的最常见方法是将酸性聚合物转化为盐。利用一种常见的碱，诸如氢氧化钠(NaOH)或三乙醇胺(TEA)，中和
聚合物，该目的易于实现。在一些实施方式中，或许会使用较弱的碱，诸如TEA和氨丁三醇，而非诸如氢氧化钠和氢氧化钾之类的强碱。尽管强碱或弱碱都可被用来调节制剂/组合物的pH，当担心超出期望pH时，弱碱可能是更优选的。
中和作用使聚合物电离并沿聚合物主链生成负电荷(Anon,Neutralizing
and Pemulen Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems,TDS-237,Lubrizol Advanced Materials,Inc.,Cleveland,OH 44141，2009年9月16日)。同种电荷的斥力进而导致分子解旋形成一种伸展的结构。这个反应是快速的，并提供瞬时增稠以及乳化液的形成/稳定。当pH为6.5至7.0时，达到最佳中和，但这不是必须的，因为在4.5至9.0的pH之上可达到足够高的粘度。在该pH范围的低(酸性)端的部分中和可允许分散体达到足够的粘度并产生获得均一性的值以及使聚集的粒子在连续相中悬浮。这形成了不容许相态分离的空间填充的均匀分散体。
该系列中最新的成员是于2013年4月1日推出的Ultrez 30，具有在低至4高至12的pH值保持实质的粘度增加效应的能力(Moran,B.,Next-generation
polymerproves highly efficient at lower pH levels,Cosmetics and Toiletries,Vol.128，2013年11月12日)。公开的制剂中运用低于5的pH的能力由于以下几点原因是有利的。首先，卡波普聚合物本质上是阴离子型，因此，药物从
聚合基质中的释放取决于pH。在较低的pH值，聚合物没有完全溶胀，且存在更大的微粘度区域。溶解媒介能够更快更深地渗入玻璃质内核，从而使药物在完整的凝胶形成发生之前被更快地释放。当pH升高时，聚合物上羧酸基团的电离导致最大溶胀，造成更少且更小的微粘度区域。快速的凝胶形成成为药物释放的阻碍，因此延长了其效果。其次，对于诸如酮洛芬(pKa 4.30)的弱酸性药物，较低的pH使得较大的一部分以未电离的形式存在，人们已经证实，药物的未电离形式较其极性电离形式，能更有效地渗透亲脂性角质层屏障(Vaidyanathan,R.,Chaubal,M.G.,Vasavada,R.C.,Effect of pH and solubility on in vitro skin penetration ofmethotrexate from a 50％v/v propylene glycol-water vehicle,Int.J.Pharmaceut.25:85-93(1985)；Roy,S.D.,Manoukian,E.,Transdermal delivery ofketorolac tromethamine:permeation enhancement,device design,andpharmacokinetics in healthy humans,J.Pharm.Sci.84:1 190-1 196(1985)；Woodall,R.,Arnold,J.J.,McKay,D.,Asbill,C.S.,Effect of formulation pH on transdermalpenetration of antiemetics formulated in poloxamer lecithin organogel,Int.J.Pharm.Compounding 17:247-253(2013))。另外，较低的pH与皮肤的酸性外膜是兼容的，从而使其维持其作为保护屏障的功能并因此降低刺激皮肤的可能性。
螯合剂
在公开的制剂/组合物包含一种螯合剂的实施方式中，可使用乙二胺四乙酸(EDTA)二钠二水合物。这种EDTA的盐形式可用来螯合(结合)任何可能存在的离子。制剂中存在的过量离子可使
聚合物失稳且可能导致损失足够的粘度，致使凝胶不可用。鉴于在一些实施方式中，水构成了制剂的主要成分，去离子水应当被用来使任何离子对制剂稳定性的影响最小化。另外，离子的螯合已示出能够抑制某些微生物的生长，从而有助于制剂的贮存。
防腐剂
在包含一种防腐剂的示例制剂/组合物中，可使用一种抗菌剂，诸如Paragon III。在确保制剂长期稳定性(且确保有效期≥2年)是有利的情况下，防腐剂可被使用。ParagonIII(Solvay USA,Cranbury,NJ 08152)是一种广谱抗菌剂，它也能防止霉菌生长且可用于所公开的制剂和组合物的一些实施方式中。
芳香剂
在一些示范实施方式中，制剂或组合物可包含一种芳香剂。在制剂不具有不期望的气味的情况下，可使用芳香剂(必要时)。在一些这样的实施方式中，少量的适宜芳香剂可被添加，从而有助于确保愉悦的感观体验。在一些实施方式中，芳香剂African Rain(Wellington Fragrance Company,Livonia MI 48150)和/或Lavender Oil(RugerChemical Co.,Linden,NJ 07036)可被用来增进制剂或组合物的美学吸引力。
表V提供了组合物的一些例子，所述组合物已被制备，并针对感官性质以及治疗肌肉骨骼痛的临床功效进行了测试。提供这些示例是为了提供一个关于如何制造及使用所述主题的可实现的描述，而不是用来限制本发明的范围。
表V–含有卡波普Ultrez聚合物的四种组合物(A，B，C，D)的示例
示例方法
为示范目的，在此提供根据本发明的一个实施方式的生产1Kg批量制剂/组合物的详细示例方法。
在1000毫升的烧杯中，温和搅动，使卡波普Ultrez聚合物逐步分散于～80％(～800克)的去离子水中。EDTA亦随之溶解。可将水加热至最高50-55℃以加速Ultrez聚合物的分散。当Ultrez聚合物完全分散时可终止加热。
当Ultrez聚合物充分溶解时，可将其倒入一个大的不锈钢搅拌碗中。如果需要，可将不锈钢碗在Kitchen Aid或其他适合的搅拌器上固定到位。剩余重量的水可用于将盛放Ultrez的烧杯中的任意残留物冲洗至搅拌碗中。随后可让混合物冷却至40℃以下。
随后在室温下将酮洛芬溶于
中，然后边搅动边小份地加入混合物中。持续搅动混合物，可随后小份地加入Paragon III。
随后可通过逐滴加入三乙醇胺溶液中和混合物，直至pH达到4.4至5.0。随后可搅动混合物直至形成均质凝胶。
如有需要，可将芳香剂逐滴加入凝胶并搅拌。可用窄范围pH试纸估计pH，再用pH计核准。随后可将完整的制剂装入不透明的容器(如管或罐)中。
肌肉骨骼痛的治疗需要(多种)活性成分(API)的递送，通过在皮肤上期望的作用部位(例如，一个疼痛的区域)上施用凝胶组合物，并涂抹足够的一段时间，来提供期望的局部效果。人们已经发现，依据本发明的示例组合物在美学上令人愉悦且为肌肉骨骼痛提供快速缓解。其中API为酮洛芬的示范组合物已被各种受试者反复使用，来治疗多种肌肉骨骼疼痛。在所有情况下，受试者都体验到了极佳的疼痛缓解，且没有汇报任何不良的系统性副作用或任何显著的组织损伤、刺激或皮肤致敏。
在此描述的组合物可用于包括亲水和亲脂的部分的多种API(单独或结合)的局部递送。只要API是药理学上合适的，在公开的组合物中可使用API的药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药以及其他衍生物。对于本质上是手性的API，药物可以以外消旋体或对映纯的形式被包含在组合物中。依据本发明的制剂可具有许多独特的特征和优势，包括但不限于：
-快速融入皮肤并由于API的皮肤渗透的增强而快速起效；
-使用的渗透促进剂/共溶剂(例如，DEGEE)不会在皮肤上或容器中快速蒸发；
-由于DEGEE、优选
的作用，在皮肤的皮下组织形成了包含API的皮内仓库，组合物的疗效因此可被延长；
-所公开的渗透促进剂(DEGEE)能够溶解多种多样的非极性且因此难溶于水的药物，因此保持了API溶液与水凝胶组分混合时的混溶性；
-与譬如制造起来技术要求更高且更加人工密集型的乳剂相比较，公开的组合物中的成分的独特性质大大简化了制造方法；
-水溶剂的运用可以改善API的稳定性和功效，尤其相比于油相API乳剂，其中许多API在油相中的低溶解度可导致贮藏期间API析出，从而降低功效并缩短有效期。
公开的技术和组合物提供了药物递送平台，其可应用于针对多种难溶于水(和溶于水)的药物的局部制剂的制备，包括：止痛剂，抗菌剂，抗生素，抗真菌剂，抗组胺剂，消炎药，止痒剂，抗病毒药，细胞抑制剂，局部麻醉剂，植物药，视黄醇类和甾体类，包括列举在表IV中的示例API。
相对非挥发的DEGEE(诸如
(沸点196℃))的存在，可将存在于许多常用局部制剂中的更易挥发的醇类共溶剂组分(代表性的有乙醇(沸点78.4℃)或异丙醇(沸点82.5℃))消除掉。去除挥发性共溶剂组分可防止凝胶在它的容器中或在皮肤上过快地变干，从而避免了一些难溶成分(例如，API)的析出。添加DEGEE也允许制备不油腻、不染色、无任何讨厌气味的凝胶。任何可感知到的气味都可通过添加少量芳香剂而被轻易遮盖。另外，DEGEE的存在可促进API通过皮肤角质层(屏障)渗透进入皮下组织，皮下组织处可能发生活性成分皮内仓库的形成，从而导致LETD。这可使得药效快速开始且持续时间延长。
在表V所示的示例性制剂中，模型药物酮洛芬已被证实在高温(40℃)下于制剂中化学稳定超过210天，这表示可获得在室温(23℃)下2年的有效期。公开的(凝胶)制剂和组合物是物理稳定的，且在患者使用时不呈现相态分离、脱水收缩或显著变干。
许多含有卡波姆聚合物的局部凝胶被中和至6.5到7.0的最终pH，以“达到最大粘度”。如果仔细检查此处运用的更新的卡波姆聚合物的pH-粘度曲线(Anon,Neutralizing
and Pemulen Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems,TDS-237,Lubrizol Advanced Materials,Inc.,Cleveland,OH 44141，2009年9月16日)，显而易见的是，在大约4.5到9的pH，或在Ultrez 30(Moran,B.,Next-generation
polymerproves highly efficient at lower pH levels,Cosmetics and Toiletries,Vol.128，2013年11月12日)的情况下在4到12的pH，可以维持粘度的最大值或接近最大值。当前公开的制剂可具有任意期望的pH，包括在4.4到5.0范围内的pH(此时粘度仍然足够高)。在使用酮洛芬的示例制剂中，酮洛芬处于非电离形式的部分被最大化，对其他弱酸性药物也是如此。相比于电离形式，药物的非电离(非极性)形式更能从水(极性)凝胶载体中分离出来，并更轻易地进入并通过相对非极性的角质层(Vaidyanathan,R.,Chaubal,M.G.,Vasavada,R.C.,Effect of pH and solubility on in vitro skin penetration of methotrexatefrom a 50％v/v propylene glycol-water vehicle,Int.J.Pharmaceut.25:85-93(1985)；Roy,S.D.,Manoukian,E.,Transdermal delivery of ketorolac tromethamine:permeation enhancement,device design,and pharmacokinetics in healthy humans,J.Pharm.Sci.84:1190-1196(1985)；Woodall,R.,Arnold,J.J.,McKay,D.,Asbill,C.S.,Effect of formulation pH on transdermal penetration of antiemetics formulatedin poloxamer lecithin organogel,Int.J.Pharm.Compounding 17:247-253(2013))。
运用4.4到5.0之间的pH，与皮肤的酸性外膜的pH更加贴合，酸性外膜的平均pH约为4.7(Wiechers,J.W.,Formulating at pH 4-5:How lower pH benefits the skin andformulations,Cosmetics and Toiletries,Vol.128,2013年7月3日；Lambers,H..Piessens,S.,Bio em.A.,Pronk,H.,Finkel,P.,Natural skin surface pH is onaverage below 5,which is beneficial for its resident flora,Int.J.Cosmet.Sci.28:359-370(2006))，但可在4.0到4.9(Schmid-Wendtner,M-.H.,Korting,H.C.,The pH of the skin surface and its impact on barrier function,Skin Pharmacol.Physiol.19:296—302(2006))的范围内浮动，这取决于皮肤化学、身体部位、年龄、性别、种族、以及可能地昼夜节律，因此不太可能破坏由酸性外膜分泌物提供的保护屏障。酸性外膜是由皮脂腺分泌的位于人体皮肤表面的一层非常薄的、微酸性膜(Schmid-Wendtner,M-.H.,Korting,H.C,Skin pH and cutaneous microflora,Chapter5,pp.31-43,in pH and Skin Care.ABW Wissenschaftsverlag,Berlin 10707,Germany(2007)；Zlotogorski A.,Distribution of skin surface pH on the forehead andcheek of adults,Arch.Dermatol.Res.279:3 8—401(1987))，它充当细菌、病毒和可能渗透皮肤的其他潜在污染物的屏障(Schmid M-.H.,Korting H.C.,The concept of theacid mantle of the skin:its relevance for the choice of skincleansers.Dermatology(Basel).191:276-280(1995))。另外，鉴于pH6到8之间最适于微生物生长，将pH维持在6以下至关重要(Elder,D.P.,Crowley,P.J.,Antimicrobialpreservatives,Part Two:Choosing a preservative,Amer.Pharmaceutical Review，2012年1月1日)，从而使公开的组合物的保存(pH 4.4到5.0)更易实现。这样的细菌污染可导致皮肤完整性的丧失以及伴随的多种皮肤病的增多，诸如湿疹、牛皮癣及刺激性接触性皮炎红肿。由于许多对维持角质层脂类内环境稳定具有重要意义的皮肤酶在该pH范围内具有最适pH，酸性外膜的pH还有助于维持角质层屏障的完整(Ng,K.W.,Lau,W.M.,Skin Deep:The Basics of Human Skin Structure and Drug Penetration,In:Dragicevic,N.,Maibach,H.I.(eds.)Percutaneous Penetration Enhancers-Chemical Methods inPenetration Enhancement:Drug Manipulation Strategies and VehicleEffects.Springer,Berlin,Heidelberg,pp.3-11(2015))。最近已证实，正如通过测量屏障功能、保湿和结垢的生物物理参数所示，pH值低于5.0的皮肤较pH值高于5.0的皮肤处于更好的状态(Lambers,H.,Piessens,S.,Bloem,A.,Pronk,H.,Finkel,P.,Natural skinsurface pH is on average below 5,which is beneficial for its resident flora,Int.J.Cosmet.Sci.28:359-370(2006))。
与其他局部制剂相比，当前公开的组合物可还具有其他特征和优点，包括：(1)该组合物是安全且有效的；(2)该组合物使用相对少量的常用且安全的组分且易于制造；(3)该组合物提供最终产品的持续高产量，通常1Kg批量>95％；(4)该组合物制造相对低廉；(5)该组合物可以被延长期限施用，例如12-15天，且无任何有害效应的显著风险；(6)该组合物是药学上讲究的，即，摸起来美学上令人愉悦，没有流动的稠度或油腻的感受，且没有不受欢迎的气味；(7)该组合物可通过水洗轻松地从皮肤或衣物上清除；(8)该组合物不会沾污衣物；(9)该组合物不会造成皮肤刺激、干燥或者其他不期望的变化；(10)该组合物较乳剂更加物理稳定，且消除了任何乳剂中会发生的乳液分层和结焦(即，相分离)的可能性；(11)该组合物不需要表面活性剂，表面活性剂通常在制备乳液制剂时是需要的(这是有利的，因为表面活性剂经常造成皮肤刺激，尤其在破损的皮肤表面上)；(12)相较于在口服给药之后观察到的(通常为5％或更低)，在当前公开的组合物的局部施用后，API(例如，NSAID)的血中水平更低，这导致患者不太可能(同口服给药观察到的相比)经历毒副作用；(13)该组合物使其中包含的API能够避免显著的肠道代谢或肝脏代谢(首过效应)，因为药物在发挥其药效之前不经过肠道或肝脏；以及(14)在公开的组合物的局部施用之后，API的血中水平较低，导致与患者使用的其他治疗剂的药物相互作用的可能性较低。
虽然本文描述了示例组合物和制剂，但是在不背离本发明的精神和范围的前提下，可对上述公开的主题进行多种改变。因此，显而易见的是，其他实施方式和示例也可能达到相似的结果，从而落到以下权利要求的涵盖范围内。可以理解的是，在不背离上述公开的精神和范围的前提下，可对上述公开进行各种调整和改变。
Claims (14)
1.一种用于局部施用到哺乳动物体表的组合物，该组合物包括：
至少一种药物活性成分（API）；
一种渗透促进剂；
一种胶凝剂；以及
一种水性载体，
其中至少一种API选自下组：8-甲氧基补骨脂素，阿昔洛韦，阿柏西普，氨基酸/尿素，氨基乙酰丙酸，乳酸铵，地蒽酚，安替比林/苯佐卡因/，安替比林/苯佐卡因/甘蔗原素，安替比林/苯佐卡因/醋酸锌，山金车，秘鲁香脂/蓖麻油/胰蛋白酶，盐酸苯甲烃铵，苯佐卡因，过氧苯甲酰，倍他米松，倍他米松/克霉唑，乳香，菠萝蛋白酶，溴芬酸，钙泊三醇，金盏花，樟脑/薄荷脑，辣椒素，过氧化脲，氯己定，氯二甲酚/氢化可的松/普莫卡因，环吡酮，环丙沙星，环丙沙星/地塞米松，环丙沙星/氢化可的松，秋水仙，胶原酶，结合雌激素，克罗米通，环喷托酯，环孢霉素，半胱胺，达哌唑，地塞米松，地塞米松/妥布霉素，双氯芬酸，苯海拉明，苯海拉明/氢化可的松，多库酯，多塞平，红霉素，雌二醇，月见草油，氟轻松，氟轻松/氢化可的松/维甲酸，氟轻松/新霉素，荧光素，氟米龙，氟脲嘧啶，氟替卡松，更昔洛韦，庆大霉素/泼尼松龙，生姜，后马托品，氢化可的松/普莫卡因，氢醌，布洛芬，咪喹莫特，吲哚菁绿，伊维菌素，酮康唑，酮咯酸，酮咯酸/苯肾上腺素，拉坦前列素，细叶杜香（白山苔），左氧氟沙星，利多卡因，盐酸利多卡因，乙酸间甲苯酯，氮芥，美吡拉敏，水杨酸甲酯，甲硝唑，咪康唑，米诺环素，米诺地尔，莫米松，莫诺苯宗，莫西沙星，萘甲唑啉，新霉素/多粘菌素B/氢化可的松，制霉菌素，制霉菌素/曲安奈德，ocriplasmin，氧氟沙星，羟甲唑啉，木瓜蛋白酶/尿素，哌加他尼，喷昔洛韦，二氯苯醚菊酯，苯肾上腺素，普达非洛，鬼臼树脂，多粘菌素B，普莫卡因，泼尼松龙，泼尼松龙/磺胺醋酰钠，丙胺卡因，丙美卡因，槲皮素，兰尼单抗，盐肤木（毒藤），芦丁，水杨酸，磺胺醋酰钠，聚合草（紫草），他伐硼罗，他扎罗汀，茶树油，丁卡因，四氢唑林，噻吗洛尔，托萘酯，曲伏前列素，维甲酸，曲安奈德，三氯生，三甲基补骨脂素，水杨酸三乙醇胺，托吡卡胺，台盼兰，姜黄，十一碳烯酸，尿素，维他命a，维他命d和维他命e。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种API选自以下局部试剂：一种肛肠制剂，一种抗菌剂，一种杀菌药，一种皮肤病试剂，一种口喉产品，一种指甲制剂，一种鼻部制剂，一种眼部制剂，一种耳部制剂，以及一种阴道制剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述API包含一种药学上可接受的酯，酰胺，前药，盐形式，溶剂化物，或在手性分子的情况下，一种外消旋体或对映纯化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述渗透促进剂选自下组：一种醇，一种酰胺，一种酯，一种脂肪酸，一种二醇，优选二乙二醇单乙醚（DEGEE），一种吡咯烷酮，一种亚砜，一种表面活性剂，一种萜烯，尿素，一种环糊精，水，维他命E，以及一种磷脂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中胶凝剂选自下组：无机胶凝剂，有机胶凝剂，优选卡波姆聚合物，水凝胶，以及有机凝胶。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中API以0.01到50的重量百分比存在，渗透促进剂以0.10到49.9的重量百分比存在，优选3到30的重量百分比，以及胶凝剂以0.15到5.0的重量百分比存在。
7.根据权利要求6所述的组合物，还包含至少一种防腐剂，一种螯合剂，一种中和剂，一种芳香剂，以及可选地一种着色剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于以下一种或多种特征：
(a) 其中所述防腐剂选自下组：抗坏血酸棕榈酸酯，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲醇，溴硝丙二醇，丁基羟基茴香醚（BHA），丁基羟基甲苯（BHT），辛乙二醇，溴棕三甲胺，氯己定，氯苯甘醚，脱氢乙酸，DMDM乙内酰脲，乙基己基甘油，Euxyl K400，Euxyl K940，Euxyl PE 9010，Germaben II，Germall Plus，甘油辛酸酯，咪唑烷基脲，甲基氯异噻唑啉酮，甲基异噻唑啉酮，尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯，Optiphen DP，Optiphen DLP，Paragon II，Paragon III，Paragon MEPB，Paragon PPM，戊二醇，2-苯氧乙醇，山梨酸钾，没食子酸丙酯，苯甲酸钠，偏亚硫酸氢钠，α-生育酚，以及醋酸生育酚；
(b) 其中所述螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA）二钠脱水物；以及
(c) 其中所述中和剂选自下组：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，L-精氨酸，氨甲基丙醇，三乙醇胺，氨丁三醇，四羟丙基乙二胺，PEG-15 椰油胺，二异丙醇胺，或三异丙醇胺。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中API以0.1至25.0的重量百分比存在，渗透促进剂为DEGEE，以3.0至30的重量百分比存在，胶凝剂是一种卡波姆聚合物，以0.3至3.5的重量百分比存在。
10.根据权利要求9所述的组合物，还包含一种中和剂，一种螯合剂，一种防腐剂，以及一种芳香剂，其中中和剂优选以0.2至2.5的重量百分比存在，螯合剂以0.04至0.10的重量百分比存在，防腐剂以0.01至1.5的重量百分比存在，芳香剂以0.1至0.8的重量百分比存在，中和剂优选包括三乙醇胺，螯合剂包括EDTA二钠二水合物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其pH在4.0到9.0之间，优选在4.4到5.0之间。
12.根据权利要求1所述的组合物，还包含一种平滑肌弛缓剂，其中所述平滑肌弛缓剂更优选地选自下组：异丙基甲丁双脲，氯唑沙宗，环苯扎林，氯苯氨丁酸，丹曲林，美他沙酮，美索巴莫，奥芬那君，以及替扎尼定。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，还包含一种能够增加施用部位血流量的药剂，其中所述药剂优选地选自下组：腺苷，前列地尔，氨氯地平，辣椒素，地尔硫卓，双嘧达莫，非洛地平，肼苯哒嗪，单硝酸异山梨酯，薄荷脑，水杨酸甲酯，米诺地尔，芥子油，尼可地尔，尼莫地平，酒石黄，以及维拉帕米。
14.一种用于局部施用到哺乳动物体表的组合物，所述组合物包含：
至少一种非皮肤病学的药物活性成分（API），所述药物活性成分选自下组：一种肛肠制剂，一种抗菌剂，一种杀菌药，一种口喉产品，一种指甲制剂，一种鼻部制剂，一种眼部制剂，一种耳部制剂，以及一种阴道制剂；
一种渗透促进剂；
一种胶凝剂；以及
一种水性载体。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/648,316 US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2017-07-12 | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
| US15/648,316 | 2017-07-12 | ||
| US201715663517A | 2017-07-28 | 2017-07-28 | |
| US15/663,517 | 2017-07-28 | ||
| PCT/US2018/041692 WO2019014380A1 (en) | 2017-07-12 | 2018-07-11 | PLATFORMS FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111065415A true CN111065415A (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=73019572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880057195.XA Pending CN111065415A (zh) | 2017-07-12 | 2018-07-11 | 药剂局部递送的平台及其配制方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10821075B1 (zh) |
| CN (1) | CN111065415A (zh) |
| WO (1) | WO2019014380A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112245438A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-01-22 | 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 | 一种抗细菌组合物及其复方马波沙星喷剂和制备方法 |
| CN112274498A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-01-29 | 北京中泰邦医药科技有限公司 | 一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法 |
| CN112773860A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-05-11 | 澳邦制药(横琴)有限公司 | 一种万应膏及其制备方法 |
| CN114042036A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-15 | 北京鼎实医药科技有限责任公司 | 一种更昔洛韦外用制剂及其用途 |
| CN116509823A (zh) * | 2023-05-01 | 2023-08-01 | 长沙晶易医药科技股份有限公司 | 酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
| WO2020202128A1 (en) * | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Lyrus Life Sciences Pvt Ltd | Herbal gel composition and its process of preparation |
| WO2020223093A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Bayer Healthcare Llc | Topical analgesic gel compositions |
| WO2020263643A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Nexzol Pharma, Inc. | Transdermal formulations |
| US10588871B1 (en) | 2019-06-28 | 2020-03-17 | Nexzol Pharma, Inc. | Transdermal formulation for the treatment of pain and/or inflammation |
| EP4041211A4 (en) * | 2019-10-11 | 2023-09-06 | Zenvision Pharma LLP | IMPROVED TOPICAL COMPOSITION OF COLCHICINE |
| WO2023245291A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Scotiaderm Inc. | Compositions for the prevention and treatment of moisture-associated skin damage |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954487A (en) * | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US9012402B1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188373A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-12 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
| GB2075837B (en) | 1980-05-14 | 1984-03-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Topical pharmaceutical gel containing anti-inflammatory analgesic agents |
| US4767619A (en) | 1981-09-14 | 1988-08-30 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Burn wound dressing material |
| US4474753A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4474751A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US4511563A (en) | 1983-07-15 | 1985-04-16 | Basf Wyandotte Corporation | Clear analgesic gels with reduced tackiness |
| JPS60209515A (ja) | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 消炎鎮痛クリ−ム剤 |
| DE3522550A1 (de) | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung |
| FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
| CH666621A5 (de) | 1986-06-27 | 1988-08-15 | Ciba Geigy Ag | Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung. |
| US4883660A (en) | 1988-10-17 | 1989-11-28 | Thames Pharmacal Co., Inc. | Gel bases for pharmaceutical compositions |
| US5032400A (en) | 1989-11-02 | 1991-07-16 | Erie Laboratories | Shark liver oil and garlic oil topical analgesic |
| US5093133A (en) | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
| IT1247138B (it) | 1991-03-06 | 1994-12-12 | Dompe Farmaceutici Spa | Composizione farmaceutica idrofila contenente ketoprofene sale di lisina per uso topico. |
| JPH06509099A (ja) | 1991-07-03 | 1994-10-13 | サノ・コーポレーシヨン | ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法 |
| EG20380A (en) | 1991-10-16 | 1999-02-28 | Richardson Vicks Inc | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
| US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
| US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
| HUP9601442A3 (en) | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| US5897880A (en) | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
| GB9613457D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions |
| US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
| CA2232855C (en) | 1997-04-10 | 2007-10-09 | Roche Consumer Health (Worldwide) Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5976566A (en) | 1997-08-29 | 1999-11-02 | Macrochem Corporation | Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin |
| US6083996A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for NSAI drug delivery |
| DE69840426D1 (de) | 1997-11-10 | 2009-02-12 | Strakan Int Ltd | Penetrationsfördernde und irritationsvermindernde Systeme mit Testosteron |
| DE69933049T2 (de) | 1998-09-03 | 2007-10-04 | Loma Linda University Medical Center, Loma Linda | Pharmazeutische zusammensetzung und verwendung von rnsaid zur behandlung der entzündung |
| US6635674B1 (en) | 1998-11-06 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents |
| ATE237319T1 (de) | 1999-03-01 | 2003-05-15 | Amarin Technologies S A | Transdermales system enthaltend nicht- steroidische entzündungshemmer in einer acrylpolymer-klebematrix |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| US6368618B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
| US6645520B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
| KR100452972B1 (ko) | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
| US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
| US7138394B2 (en) | 2002-09-27 | 2006-11-21 | Alpharx Inc. | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds |
| US20060241175A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-26 | Joseph Schwarz | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds |
| US7473432B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
| US8119109B2 (en) * | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| CA2530407A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Penetration enhancer combinations for transdermal delivery |
| US7759348B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-07-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
| US20080069779A1 (en) * | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
| US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US8795693B2 (en) * | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US20050042241A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Robert Cusic | Dr. Bob's Arthritis Cream |
| WO2005044227A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical pharmaceutical compositions |
| WO2005090385A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Ansata Therapeutics, Inc. | Compositions having antimicrobial activity and uses thereof |
| US7666914B2 (en) | 2004-06-03 | 2010-02-23 | Richlin David M | Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents |
| US20070048360A1 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | R Carrara Dario N | Pharmaceutical compositions with melting point depressant agents and method of making same |
| US20070141182A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Niazi Sarfaraz K | Combination of multiple nonteroidal antiinflammatory drugs and muscle relaxants for local treatment of musculoskeletal pain |
| CA2645073A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nuviance, Inc. | Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin |
| JP5432716B2 (ja) | 2006-10-17 | 2014-03-05 | ヌーボ リサーチ インコーポレイテッド | ジクロフェナクゲル |
| US20080292560A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-11-27 | Dov Tamarkin | Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent |
| US20130052271A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-02-28 | Richard S. Sternasty | Compositions and Methods for Treating Pain |
| GB0704846D0 (en) | 2007-03-13 | 2007-04-18 | Futura Medical Dev Ltd | Topical pharmaceutical formulation |
| US20090062244A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-05 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical composition |
| WO2009138978A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Tagra Biotechnologies Ltd | Compositions for topical application comprising microencapsulated colorants |
| WO2011063531A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Nuvo Research Inc. | Topical ibuprofen formulations |
| WO2012087749A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Polytherapeutics, Inc. | Composition for transdermal administration of non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US9138446B2 (en) * | 2011-06-08 | 2015-09-22 | Scott Alan Weisenfluh | EMU oil in combination with other active ingredients for treating skin imperfections |
| US10806697B2 (en) * | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) * | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10188661B2 (en) * | 2014-06-27 | 2019-01-29 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| JP6796638B2 (ja) * | 2015-06-04 | 2020-12-09 | ペレファーム, インク.Pellepharm, Inc. | ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用 |
| US9895359B1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
-
2017
- 2017-07-12 US US15/648,316 patent/US10821075B1/en active Active
-
2018
- 2018-07-11 WO PCT/US2018/041692 patent/WO2019014380A1/en active Application Filing
- 2018-07-11 CN CN201880057195.XA patent/CN111065415A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954487A (en) * | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US9012402B1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112274498A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-01-29 | 北京中泰邦医药科技有限公司 | 一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法 |
| CN112274498B (zh) * | 2020-11-09 | 2021-09-07 | 北京中泰邦医药科技有限公司 | 一种复方利多卡因气雾剂及其制备方法 |
| CN112245438A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-01-22 | 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 | 一种抗细菌组合物及其复方马波沙星喷剂和制备方法 |
| CN112245438B (zh) * | 2020-11-27 | 2021-10-29 | 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 | 一种抗细菌组合物及其复方马波沙星喷剂和制备方法 |
| CN112773860A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-05-11 | 澳邦制药(横琴)有限公司 | 一种万应膏及其制备方法 |
| CN114042036A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-15 | 北京鼎实医药科技有限责任公司 | 一种更昔洛韦外用制剂及其用途 |
| CN116509823A (zh) * | 2023-05-01 | 2023-08-01 | 长沙晶易医药科技股份有限公司 | 酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法 |
| CN116509823B (zh) * | 2023-05-01 | 2024-02-13 | 长沙晶易医药科技股份有限公司 | 酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019014380A1 (en) | 2019-01-17 |
| US20200352856A1 (en) | 2020-11-12 |
| US10821075B1 (en) | 2020-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111065415A (zh) | 药剂局部递送的平台及其配制方法 | |
| Nasr et al. | Formulation and evaluation of cubosomes containing colchicine for transdermal delivery | |
| US20210393554A1 (en) | Nanoemulsion compositions having enhanced permeability | |
| Panwar et al. | Emulgel: A review | |
| EP1390031B1 (en) | Topical composition containing a fungicide | |
| US7740875B2 (en) | Organo-gel formulations for therapeutic applications | |
| US7776349B2 (en) | Organo-gel formulations for therapeutic applications | |
| RU2467759C2 (ru) | Состав для местного использования и его применения | |
| CN106572970B (zh) | 用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法 | |
| Kute et al. | Emulsified gel A Novel approach for delivery of hydrophobic drugs: An overview | |
| EA011244B1 (ru) | Новые композиции для местной доставки | |
| AU2008309170A1 (en) | A non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same | |
| JP5052558B2 (ja) | ゲル軟膏 | |
| TW200934530A (en) | Topical composition | |
| Barot et al. | Microemulsion-based antifungal gel delivery to nail for the treatment of onychomycosis: formulation, optimization, and efficacy studies | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| US20160213690A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of skin diseases | |
| WO2011061155A1 (en) | Antifungal formulations and their use | |
| JP2024507011A (ja) | エマルション組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用 | |
| EP4294370A1 (fr) | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements | |
| US20230355643A1 (en) | Solvent delivery system for topical delivery of active agents | |
| Shivakumar et al. | Topical nail formulations | |
| Kaur et al. | Topical gels: a review | |
| EP2563351A1 (de) | Adhesive retardformulierungen zur lokalen verabreichung von curcumin | |
| MOURTAS et al. | Liposomal gels for vaginal delivery of the microbicide MC-1220: preparation and in vivo vaginal toxicity and pharmacokinetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200424 |