JP2013515019A - カルシポトリオール一水和物ナノクリスタル - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナノクリスタル形態のカルシポトリオール一水和物および皮膚疾患および状態の予防または治療における使用が意図される医薬組成物での該ナノクリスタルの使用に関する。
乾癬は、過角化症に起因する紅斑状の乾燥した鱗屑斑として顕在化する慢性の炎症性の皮膚疾患である。鱗屑斑は肘、膝および頭皮に多発するが、より広範囲な病変は他の身体の他の部位、特に腰仙部に現われ得る。軽度から中程度の乾癬の最も一般的な治療は、活性成分としてコルチコステロイドを含む組成物の局所適用を含む。有効ではあるが、コルチコステロイドには皮膚萎縮、皮膚線条、ざ瘡様発疹、口囲皮膚炎、皮膚真菌および細菌の過成長、有色皮膚の色素脱落および酒さのような多くの副作用による不利益がある。
ヒトの皮膚、特に外層である角質層は、微生物の病原体および有毒化学物質の浸透に対する有効なバリアを提供する。皮膚のこの特性は一般に有益であるが、皮膚疾患を有する患者の皮膚上で適用された、大部分ではないにしても、相当量の活性成分が、活性を発揮する皮膚の生存層に浸透し得ない点で、医薬の経皮投与を複雑にする。真皮および表皮への活性成分の適切な浸透を保証するために、典型的にアルコール、例えばエタノールまたはジオール、例えばプロピレングリコールの形の溶媒存在下に、溶解された状態で活性成分を含むことが一般的には好ましい。プロピレングリコールはよく知られた浸透促進剤、すなわち、角質層に浸透することができ、媒体中の治療活性成分である低分子成分を表皮中へ「引き込む」物質である。プロピレングリコールは、それ自体が顕著な皮膚刺激を起す可能性があり、媒体中の低分子で刺激物である可能性のある成分を表皮に「引き込む」ことができ、プロピレングリコールを含めて慣用の媒体の全体的刺激作用を誘発する。このため、炎症性皮膚疾患を処置しようとする組成物中に溶媒として含まれるプロピレングリコールが、炎症反応を悪化させることがある。
(a)結晶性カルシポトリオール一水和物を非イオン性重合体界面活性剤を水相の約1重量%〜約5重量%の範囲の量で含む水相中で微細化し(diminuting)、約5〜20μmの範囲の粒径分布を有し、約10μmの平均粒径を有する微小粒子を形成させ;
(b)カルシポトリオール一水和物結晶の約15〜40%が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な時間、約300〜800barの圧力で工程(a)の懸濁液を高圧均質化の第1のサイクルに付し;
(c)カルシポトリオール一水和物結晶の約40〜80%が200〜600nmの範囲の粒径分布とするのに十分な期間、約800〜1200barの圧力で工程(b)の懸濁液を高圧均質化の第2サイクルに付し;
(d)カルシポトリオール一水和物結晶の約90%以上が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な期間、約1200〜1700barの圧力で工程(c)の懸濁液を高圧均質化の第3のサイクルに付し;そして
(e)場合により得られたカルシポトリオール一水和物のナノクリスタルを水相から分離する
工程を含む方法により製造することができる。
定義
この文脈において、用語「ナノクリスタル」は、ナノサイズの範囲、すなわち直径1〜1000nmであるカルシポトリオール一水和物の結晶粒子を意味することを意図する。ナノクリスタルは、好ましくは、ナノクリスタルの≧90%の結晶が100〜900nmの粒径、特に200〜600nmの粒径であるような粒径分布を有する。
近年、難溶性薬物の溶解速度を改善する方法として治療的活性成分の、ナノクリスタルまたはナノ懸濁液の製造研究が増加している。薬物が投与されるときに、ナノクリスタルの大きい表面積はより高い溶解速度を確実にする。この技術が、これまで大部分は経口投与または静脈内投与のための活性成分の製剤に用いられている。
(a)結晶性カルシポトリオール一水和物を非イオン性重合体界面活性剤を水相の約1%〜約5重量%の範囲の量で含む水相で微細化し、約5〜20μmの範囲の粒径分布を有し、約10μmの平均粒径を有する微小粒子を形成させ;
(b)カルシポトリオール一水和物の結晶の約15〜40%が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な時間、約300〜800barの圧力で工程(a)の懸濁液を高圧均質化の第1のサイクルに付し;
(c)カルシポトリオール一水和物の結晶の約40〜80%が200〜600nmの範囲の粒径分布とするのに十分な期間、約800〜1200barの圧力で工程(b)の懸濁液を高圧均質化の第2サイクルに付し;
(d)カルシポトリオール一水和物の結晶の約90%以上が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な期間、約1200〜1700barの圧力で工程(c)の懸濁液を高圧均質化の第3のサイクルに付し;そして
(e)場合により得られたカルシポトリオール一水和物のナノクリスタルを水相から分離する
工程に関する。
本発明の懸濁液は、カルシポトリオールのナノクリスタルの凝集を防止しおよび/または結晶成長を防止するために添加される非イオン性重合体界面活性剤を含んでよい。界面活性剤は、好ましくはカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルの如何なる有意な可溶化も生じないものでなければならず、すなわち、低い可溶化能を有しなければならず、好ましくはポロキサマーまたはポリソルベート界面活性剤およびポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルからなる群から選択し得る。ポロキサマーは、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407からなる群から選択することができる。特に、ポロキサマー188が、カルシポトリオールの可溶化に関して低い可溶化能を有することが判明し、従って、本発明のナノ懸濁液に用いられる現在望ましい界面活性剤である。界面活性剤としてポリソルベートを使用するときに、それはポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート80およびポリソルベート81からなる群から選択することができる。現在好適なポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルは、セトマクロゴール1000である。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール一水和物
2〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
2〜10%w/w 水
0.001〜0.005%w/w ポロキサマー188
70〜90%w/w パラフィン担体
を含む。
カルシポトリオール一水和物ナノクリスタルの製造
4gのポロキサマー188を撹拌しながら196mlの研究室用の水に溶解し、pHを適当量のNaOH添加により8.5に調整した。
3.5gの2mmのガラス・ボールをスクリューキャップを備えた2個のバイアルに量り入れた。0.035gのカルシポトリオール一水和物を各バイアルに入れ、その後1.05gの2%のポロキサマー188溶液を各バイアルに入れた。カルシポトリオール一水和物を、2000rpmでオービタル振盪機(VXR Basic IKA Vibrax)で振盪して粉砕した。
粉砕後、粉砕に使用したバイアルおよびガラス・ボールを24.0gの研究室用水、pH8.5で濯ぎ、カルシポトリオール一水和物懸濁液をBlue Cap瓶に入れた。懸濁液をEmulsiflex C3(Avestin)高圧ホモジナイザに移し、Blue Cap瓶を4.9gの研究室用水(pH8.5)で濯いだ。高圧均質化を10分間、500barで、10分間、1000barで、そして、10分間、1400barで行った。高圧均質化後、Emulsiflex装置のシリンダーを4.9gの研究室用水(pH8.5)で濯ぎ、その後、粒径分布をZetasizer Nano ZS90を使用して200〜600nmの範囲にあることおよび平均粒径が350〜400nmの範囲にあることを確認した。
この方法で製造される非晶形カルシポトリオールの量を、この方法で製造した2バッチのカルシポトリオール・ナノクリスタルで、100℃、300℃および500℃/分の加熱速度でN2雰囲気下のDSC分析を使用して測定した。この分析に使用した装置はPerkin Elmer DSC 8500であった。
結果を図2bおよび2cに示し、約8℃で開始する放熱事象を示す。放熱事象が非晶形カルシポトリオールの結晶化に起因する可能性が高い。結晶化工程中に発生する熱量は非常に少ないように見え、事実、検出限界に極めて近い。結晶化工程中に発生する熱量がサンプルに存在する非晶形化合物の量に比例するので、我々は2つのバッチに存在する非晶形カルシポトリオールは極微量であると結論した。
カルシポトリオール一水和物ナノクリスタルを含む軟膏
下記の表1に示される組成物の軟膏は、80〜85℃への加熱およびゆっくりした撹拌により、脂質相の成分を混合することにより製造された(炭化水素+ポリオキシエチレン−2−ステアリル・エーテル+α−トコフェロール)。水相を、50μg/gカルシポトリオール一水和物を含むように調節した適切な量の水性のカルシポトリオール一水和物ナノ懸濁液(実施例1に記載した通り製造)にエデト酸二ナトリウムおよびリン酸二ナトリウム二水和物を溶解することにより製造した。グリセリンを混合し、35〜40℃に加熱しながら懸濁液に添加し、混合物のpHを適宜1N HClまたはNaOHで8.5に調整した。
水相を脂質相に撹拌しながら30分間添加し、その後得られた軟膏を32℃以下までゆっくり冷却し、アルミニウム・チューブに充填し、室温で貯蔵した。
カルシポトリオール一水和物ナノクリスタルを含むクリーム
下の表2に示す組成物のクリームを、セトマクロゴール1000、セトステアリルアルコール、流動パラフィンおよび白色軟パラフィンを80℃で融解することにより製造した。水相を80℃でリン酸二ナトリウム二水和物およびクロロアリルヘキサミニウム塩化物を精製水に溶解することによって製造した。グリセリンを混合しながら添加し、混合物のpHを適宜1N HClまたはNaOHで8.5に合わせた。
水相を均質化しながら脂質相と混合し、55℃に冷却した。残りの水を激しく撹拌しながら添加し、得られたクリームを遅い速度で撹拌しながら25℃まで冷却した。
50μg/gカルシポトリオール一水和物を含むように調節した適切な量のカルシポトリオール一水和物ナノ懸濁液(実施例1に記載した通り、製造)をクリームに撹拌しながら加え、<30℃で30分間撹拌した。得られたクリームをチューブに充填し、さらに使用するまで貯蔵した。
カルシポトリオール一水和物ナノクリスタル含有非水性軟膏
実施例1に記載した通りに製造した製造したカルシポトリオール一水和物ナノ懸濁液を一夜凍結乾燥に付した。凍結乾燥させた、実質的に無水のナノクリスタルを、該ナノクリスタルを流動パラフィンに分散させ、白色軟パラフィンを分散体に添加することにより軟膏を製造するために使用した。
非水性軟膏の組成は、下記の表3から明らかである。
Daivonex(登録商標)軟膏と比較したナノ懸濁液組成物からの遊離
実施例1および2に記載した組成物からのカルシポトリオールのインビトロ遊離を、レセプターおよびドナーチャンバーを分離させるためのSpectra/Porv 6膜を用いたプレキシグラスの拡散セルで決定した(バッチ当たりn=6セル)。0.04Mの等張リン酸緩衝液、pH7.4およびイソプロパノール(70:30のv/v)を含むレシピエント相へのカルシポトリオールの遊離を決定した。サンプルをHPLC/UVで分析した。
添付する図3から明らかな結果は、本発明のナノ懸濁液軟膏およびクリームからのカルシポトリオールの放出速度がDaivonex(登録商標)軟膏からの放出速度より顕著に早いことを示す。
図3に示す結果は、放出速度がDaivonex(登録商標)軟膏よりナノ懸濁液製剤からの方が顕著に速いことを示す。
インビビトロ皮膚浸透試験
本発明の組成物からのカルシポトリオールの皮膚浸透および透過を試験するために、皮膚拡散実験を行なった。豚耳からの十分な厚さの皮膚を本実験で用いた。耳を使用前は−18℃に凍結した。実験の前日、耳を緩速解凍のために冷蔵庫(5±3℃)に入れた。実験日に、獣医用ヘア・トリマーを用いて毛を除去した。メスを用いて皮膚から皮下脂肪を除去し、2片の皮膚を各耳から切徐し、平衡の順でFranz拡散セルにマウントした。
実質的にT. J. Franz, “The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man”, in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68に記載の方法で、3.14cm2の利用可能な拡散面積と8.6〜11.1mlの範囲のレセプター体積を用いる静的Franzタイプ拡散セルを使用した。各セルについて特定の容積を測定し、登録した。磁気棒を各セルのレセプター・コンパートメントに設けた。皮膚を取り付けた後に、生理食塩水(35℃)を皮膚の水和のために各レセプターチャンバーに充填した。セルを、400rpmにセットされた磁気撹拌機に上に置かれた、熱的に制御された水浴に入れた。水浴の循環水を35±1℃に維持し、皮膚表面の温度を約32℃にした。1時間後、食塩水をレセプター媒体、4%のウシ血清アルブミン含有0.04Mの等張リン酸緩衝液、pH7.4(35℃)に変えた。沈降条件を、試験期間中常に維持し、すなわち、レセプター媒体中の活性化合物の濃度は、媒体中の化合物の溶解度の10%未満であった。
各試験組成物のインビトロの皮膚透過を6複製(すなわちn=6)で試験した。各試験組成物を意図した4mg/cm2用量で0時間に皮膚膜に適用した。ガラス・スパチュラを適用に用い、組成物の残量を皮膚に実際に適用された組成物の量を得るために決定した。
角質層を、D-Squame(登録商標)テープ(直径22mm、CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA)を用いて、10回のテープ剥離で集めた。各テープ片を、試験領域に標準圧力を5秒間適用し、1回の穏やかな連続的動作で試験領域から剥がした。繰り返しの皮剥離について、剥がす方向を変えた。その後、表皮生存層および真皮を同様の方法で皮膚からサンプリングした。
拡散セルにあるレセプター流体のサンプル(1ml)を回収し、分析した。
サンプルのカルシポトリオール濃度をLC質量分析法で決定した。
図4aから2種の異なるパラフィン担体を使用した組成物AおよびCから、皮膚生存層への浸透を示す結果が明らかであり、図4bから、ナノ懸濁液軟膏からの皮膚生存層への浸透はDaivonex(登録商標)軟膏と同等であるが、流入は著しく低く、カルシポトリオールへの全身曝露が低くなることを示す結果が分かる。
皮膚生存層への組成物Gからのカルシポトリオールの浸透がDaivonex(登録商標)クリームよりナノ懸濁液クリームからのほうが顕著に高いことを示すグラフである図5から、さらなる結果が分かる。
組成物の生物学的活性
添付する図6に示す通り、カテリシジンはヒトの角化細胞で発現される抗菌ペプチドである。カテリシジンの発現は、皮膚の感染または皮膚バリアの崩壊で強く誘発される。乾癬において、カテリシジンのレベルは乾癬患者の皮膚病変で増加する。ビタミンDレセプターへの結合を介して、カテリシジンをコードする遺伝子の発現が、ビタミンD3またはカルシポトリオールのようなビタミンDの類似体によって誘発され得ることが判明した(TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340)。この発見は、ヒト角化細胞における試験組成物からのカルシポトリオールの取り込みおよび生物学的活性が、カテリシジンをコードする遺伝子の誘発レベルの測定により決定されるアッセイの開発に利用されている。
本アッセイにおいて、上記の実施例3に記載の通り製造したカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルクリーム(組成物G)を、10μlの量で、0.5cm2ポリカーボネート・フィルター(SkinEthic(登録商標) Laboratories, Nice, Franceから入手可能)上に12日間培養された正常なヒトの角化細胞から成る、再構築されたヒト表皮に局所的に3回適用した。組織を1日間または2日間、サイトカインIL−17A(20mg/ml)、IL−22(20ng/ml)およびTNF−α(5ng/ml)で処置し、ポリカーボネート・フィルターからの表皮の分離のために、液体窒素で急速冷凍した。RNAを細胞から抽出し、cDNAを慣用の手順によって合成した。その後定量的リアルタイムPCR(qPCR)をApplied Biosystemsからの次のアッセイを用いて行なった:cAMP Hs0018038_m1およびGAPDH Hs99999905_m1。カテリシジンの発現レベルをGAPDHに対して標準化し、相対的な定量化をDaivonex(登録商標)軟膏およびクリームとの比較により行った。
結果は、下記の表4から明らかである。
結果は下の表5から明らかである。
ミニブタにおける局所刺激性試験
実施例2の組成物A、CおよびDの局所耐容性を、4週間、毎日ミニブタに経皮投与して評価した。Daivonex(登録商標)軟膏を比較のために使用した。毎日、動物を8時間試験物質に暴露させた。
実験は10匹のメスGoettingen SPFミニブタで行なわれた。各動物に6個所適用し、1つの個所当たり250mgの試験製剤を適用した。臨床的症状を毎日記録し、適用部位の皮膚反応を、紅斑および浮腫に関して投与開始前に1日1回およびさらに剖検日に評価した。餌消費量を毎日記録し、体重を毎週記録した。治療期間の終わりに、一般的剖検を全ての動物で行ない、皮膚サンプルを病理組織試験により集めた。
結果は、等級1−2の皮膚応答(紅斑)が観察されたが、有害な処置関連臨床徴候が実験中に観察されなかったことを示す。組成物A以外、紅斑は、Daivonex(登録商標)軟膏で観察されるものより顕著ではなかった。この結果は、本発明の組成物がDaivonex(登録商標)軟膏よりヒト患者において耐容性であり得ることを示す。
Claims (49)
- 動的光散乱で測定して200〜600nmの範囲の粒径分布のナノクリスタル形態のカルシポトリオール一水和物の懸濁液であって、さらに、カルシポトリオール一水和物ナノクリスタルの凝集体の形成および/または結晶成長を阻止するのに十分な量で非イオン性重合体界面活性剤を含む水相を含む、懸濁液。
- 界面活性剤がポロキサマーまたはポリソルベート界面活性剤およびポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項1に記載の懸濁液。
- ポロキサマーがポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項2に記載の懸濁液。
- 界面活性剤がポロキサマー188である、請求項3に記載の懸濁液。
- ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート80およびポリソルベート81からなる群から選択される、請求項2に記載の懸濁液。
- ポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルがセトマクロゴール1000である、請求項2に記載の懸濁液。
- 水相の界面活性剤の量が懸濁液の約0.6%〜約1.2重量%の範囲である、請求項2〜6の何れか1項に記載の懸濁液。
- カルシポトリオール一水和物ナノクリスタルが動的光散乱で測定して200〜350nm、350〜400nmまたは400〜500nmの平均粒径を有する、請求項1に記載の懸濁液。
- 動的光散乱で測定して200〜600nmの範囲の粒径分布のナノクリスタル形態のカルシポトリオール一水和物であって、該ナノクリスタルが
(a)結晶性カルシポトリオール一水和物を非イオン性重合体界面活性剤を水相の約1重量%〜約5重量%の範囲の量で含む水相中で微細化(diminuting)、約5〜20μmの範囲の粒径分布を有し、約10μmの平均粒径を有する微小粒子を形成させ;
(b)カルシポトリオール一水和物の結晶の約15〜40%が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な時間、約300〜800barの圧力で工程(a)の懸濁液を高圧均質化の第1のサイクルに付し;
(c)カルシポトリオール一水和物の結晶の約40〜80%が200〜600nmの範囲の粒径分布とするのに十分な期間、約800〜1200barの圧力で工程(b)の懸濁液を高圧均質化の第2サイクルに付し;
(d)カルシポトリオール一水和物の結晶の約90%以上が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な期間、約1200〜1700barの圧力で工程(c)の懸濁液を高圧均質化の第3のサイクルに付し;そして
(e)場合により得られたカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルを水相から分離する
工程を含む方法により得ることができる、ナノクリスタル形態のカルシポトリオール一水和物。 - 界面活性剤がポロキサマーまたはポリソルベート界面活性剤およびポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項9に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- ポロキサマーがポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項10に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- 界面活性剤がポロキサマー188である、請求項11に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート80およびポリソルベート81からなる群から選択される、請求項10に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- ポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルがセトマクロゴール1000である、請求項10に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- 動的光散乱で測定して200〜350nm、350〜400nmまたは400〜500nmの平均粒径を有する請求項9〜14のいずれか1項に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- 冷凍乾燥または噴霧乾燥形の請求項9〜15のいずれか1項に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタル。
- 動的光散乱で測定して200〜600nmの範囲の粒径分布のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルの製造方法であって、
(a)結晶性カルシポトリオール一水和物を非イオン性重合体界面活性剤を水相の約1%〜約5重量%の範囲の量で含む水相中で微細化し(diminuting)、約5〜20μmの範囲の粒径分布を有し、約10μmの平均粒径を有する微小粒子を形成させ;
(b)カルシポトリオール一水和物の結晶の約15〜40%が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な時間、約300〜800barの圧力で工程(a)の懸濁液を高圧均質化の第1のサイクルに付し;
(c)カルシポトリオール一水和物の結晶の約40〜80%が200〜600nmの範囲の粒径分布とするのに十分な期間、約800〜1200barの圧力で工程(b)の懸濁液を高圧均質化の第2サイクルに付し;
(d)カルシポトリオール一水和物の結晶の約90%以上が200〜600nmの範囲の粒径分布となるのに十分な期間、約1200〜1700barの圧力で工程(c)の懸濁液を高圧均質化の第3のサイクルに付し;そして
(e)場合により得られたカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルを水相から分離する
工程を含む方法。 - 工程(a)の縮小が1〜4mm、例えば1.5〜2.5mmまたは2〜3mmの範囲の直径のボールまたはビーズを使用する湿式ボールミル粉砕により行われる、請求項17に記載の方法。
- 工程(a)で使用する界面活性剤がポロキサマーまたはポリソルベート界面活性剤およびポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- ポロキサマーがポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407からなる群から選択される請求項19に記載の方法。
- 界面活性剤がポロキサマー188である、請求項20に記載の方法。
- ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート80およびポリソルベート81からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- ポリオキシエチレンC6−24アルキルエーテルがセトマクロゴール1000である、請求項19に記載の方法。
- 工程(a)で界面活性剤が懸濁液の約1.5〜約3重量%の範囲、特に懸濁液の2重量%の量で添加される、請求項17〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)の高圧均質化の第1のサイクルが約500〜650barの圧力で実施される、請求項17に記載の方法。
- 工程(c)の高圧均質化の第2サイクルが約1000〜1100barの圧力で実施される、請求項17に記載の方法。
- 工程(d)の高圧均質化の第3のサイクルが約1400〜1500barの圧力で実施される、請求項17に記載の方法。
- 高圧均質化工程(b)−(d)がピストン・ギャップホモジナイザを使用して実施される、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。
- さらにカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルの凍結乾燥またはスプレー乾燥を含む、請求項17〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項9〜16のいずれか1項に記載のカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 非イオン性重合界面活性剤の量が組成物の約0.03〜0.06重量%の範囲である、請求項30に記載の組成物。
- 担体がC5−60の鎖長であって、C14−16、C18−22、C20−22、C20−26がピークの鎖長を有する炭化水素からまたはその混合物から成るパラフィンから選択される少なくとも一つのパラフィンを含む、請求項30に記載の組成物。
- さらにC8−22アルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン・ステアリル・エーテル、ポリオキシエチレン・セチル・エーテル、ポリオキシエチレン・オレイル・エーテルまたはポリオキシエチレンラウリルエーテルから選択される油中水形乳化剤を含む、請求項30〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに増粘成分を含む、請求項30〜33のいずれか1項に記載の組成物。
- 増粘成分が蝋である、請求項34に記載の組成物。
- さらにシリコン蝋または揮発性シリコン油を含む、請求項30〜35のいずれか1項に記載の組成物。
- 揮発性シリコン油がシクロメチコンまたはジメチコンである、請求項36に記載の組成物。
- さらに抗刺激性化合物を含む、請求項30〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗刺激性化合物がグリセリン、ソルビトール、蔗糖、サッカリン、ニコチンアミド、メントールまたはオイカリプトールである、請求項38に記載の組成物。
- さらに組成物中のカルシポトリオール一水和物の化学安定性に有害な酸性不純物を中和できる化合物を含む、請求項30〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 該化合物がトリエタノールアミン、トロメタモール、モノエタノールアミンまたはジメタノールアミンのようなアミンである、請求項40に記載の組成物。
- 軟膏である、請求項30〜41のいずれか1項に記載の組成物。
- 実質的に無水の軟膏である、請求項42に記載の組成物。
- クリームである、請求項30〜41のいずれか1項に記載の組成物。
- 約0.001〜0.5mg/g、好ましくは約0.002〜0.25mg/g、特に0.005〜0.05mg/gのカルシポトリオール一水和物ナノクリスタルを含む、請求項30〜44のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに一種以上のさらなる治療的活性成分を含む、請求項30〜45のいずれか1項に記載の組成物。
- さらなる活性成分がコルチコステロイドのような抗炎症剤、例えば、ベタメタゾンおよびそのエステル、例えば吉草酸またはジプロピオン酸エステル、クロベタゾールまたはそのエステル、例えばプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾンまたはそのエステル、例えば酢酸エステル;ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカムまたはナブメトンのような非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ4阻害剤またはp38MAPキナーゼ阻害剤から選択される、請求項46に記載の組成物。
- 皮膚疾患または状態の処置に使用する、請求項30〜47のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮膚疾患または状態が乾癬、脂漏性乾癬、手掌足底膿疱症、皮膚炎、魚鱗癬、酒さまたはざ瘡である、請求項48に記載の組成物。
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