FR2957260A1

FR2957260A1 - Nouvelle formulation dermocorticoide

Info

Publication number: FR2957260A1
Application number: FR1051836A
Authority: FR
Inventors: Jean Francois Cordoliani; Valerie Muguet; Virginie Blanchard
Original assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Current assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2010-03-15
Publication date: 2011-09-16
Anticipated expiration: 2030-03-15
Also published as: TW201138850A; WO2011113826A1; AR082366A1; FR2957260B1

Abstract

L'invention concerne une composition dermatologique comprenant un corticoïde en association avec une base émolliente consistant en une émulsion huile dans eau ou eau dans huile de glycérol, vaseline et paraffine liquide.

Description

L'invention concerne une nouvelle formulation de dermocorticoïde. Les anti-inflammatoires stéroidiens par voie locale ou dermocorticoïdes (DC) sont très utilisés en thérapeutique dermatologique. Les DC traversent la membrane cytoplasmique par diffusion simple et se lient à un récepteur spécifique. Ce complexe récepteur-DC va traverser la membrane nucléaire et, par interaction avec un site receveur nucléaire chromatinien, agir sur l'ADN, modifier l'expression de gènes et induire une modification de la transcription. Ils agissent sur des gènes intervenant sur la prolifération, ce qui explique leur action anti-proliférative et sur des gènes intervenant sur la synthèse de cytokines (IL-1, TNF a...), ce qui explique leur action immunosuppressive. Ils inhibent aussi la libération d'acide arachidonique, précurseur de nombreuses molécules impliquées dans l'inflammation (leucotriènes). Les DC sont donc anti-inflammatoires, immunosuppresseurs et antimitotiques.

Leur puissance dépend de leur biodisponibilité cutanée et de l'affinité du DC pour le récepteur. - Leur biodisponibilité cutanée correspond à la pénétration et à la diffusion du DC dans l'épiderme. Elle varie en fonction de la liposolubilité du DC et de la nature de l'excipient. - Leur activité anti-inflammatoire est due à la liaison (affinité) aux récepteurs cellulaires. C'est l'effet thérapeutique le plus recherché des DC. Les cibles de cet effet sont multiples : leucocytes, macrophages et médiateurs chimiques endogènes. Ils diminuent l'érythème et l'oedème quelle que soit la cause de l'inflammation. La nouvelle classification des DC adoptée en France est la classification internationale. Les DC sont classés en 4 niveaux d'activité : très puissant, puissant, modéré, faible. Les indications des DC pour leur effet anti-inflammatoire sont les suivantes: û eczéma de contact associé à une éviction de l'allergène ; û dermatite atopique. ûautres eczémas : eczéma variqueux, nummulaire, dysidrose, ûphotosensibilisations

ù lichen plan localisé ùpiqûres d'insecte. Les indications des DC pour leur effet anti-prolifératif sont : ùpsoriasis : surtout utilisés pour le cuir chevelu, le visage, le psoriasis inversé et les plaques localisées. Ils peuvent être associés à l'acide salicylique dans les lésions très hyperkératosiques. ù cicatrices hypertrophiques et chéloïdes : DC très puissant. ù lichénification : le DC supprime le prurit et diminue l'infiltration. Il est préférable d'utiliser un DC de niveau 4.

Les indications des DC pour leur effet immunosuppresseur sont : - pemphigoïde bulleuse : utilisation d'un DC très puissant. On connaît plusieurs formulations dermatologiques de corticoïdes commerciales. Célestoderm relais® (DC de puissance modérée) comprend du valérate de bétaméthasone (0,05%) et en tant qu'excipients du chlorocrésol, de l'éther monocétylique de macrogol 1000, de l'alcool cétostéarylique, de la vaseline, de la paraffine liquide, du dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, de l'acide phosphorique concentré et de l'eau. Betneval® (DC de forte puissance) sous forme de crème comprend du valérate 20 de bétaméthasone (0,1%) et en tant qu'excipients du chlorocrésol, du cétomacrogol 1000, de l'alcool cétostéarylique, de la vaseline, de la paraffine liquide, du phosphate de sodium dihydraté, de l'acide phosphorique concentré et de l'eau. Diprosone® (DC de forte puissance) sous forme de crème comprend du dipropionate de bétaméthasone (0,05%) et en tant qu'excipients de la vaseline, de la 25 paraffine liquide, de l'éther monocétylique de macrogol 1000, du dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, du chlorocrésol, de l'acide phosphorique concentré et de l'eau. Dermoval® (DC de très forte puissance) sous forme de gel comprend du propionate de clobétasol (0,05%) et en tant qu'excipients du carbomère, de l'alcool 30 isopropylique, une solution d'hydroxyde de sodium à 4% et de l'eau. Les applications sont limitées à deux par jour. La posologie conseillée est d'une application par jour.

Eumovate® (DC de puissance modérée) sous forme de crème comprend 0,05% de butyrate de clobétasone et en tant qu'excipients du glycérol, du monostéarate de glycérol, de l'alcool cétostéarylique, un substitut de cire d'abeille (Beeswax substitute 6621), de l'Arlacel® 165 (granule de stéarate glycérylique et de stéarate de PEG-100), de la diméthicone, du chlorocrésol, du citrate de sodium, de l'acide citrique monohydraté et de l'eau purifiée. La demande WO2007/070423 divulgue une composition topique comprenant du propionate de fluticasone, au moins 40% en poids de propylène glycol et de l'alcool benzylique en une quantité suffisante pour dissoudre le propionate de fluticasone. Le brevet 5,635,497 divulgue une crème grasse huile-dans-eau pour l'administration topique comprenant 60 à 80% en poids de composants gras, 1,5 à 5% en poids d'au moins un surfactant hydrophile non-ionique, environ 6% d'alcool et esters gras, un principe actif et de l'eau. Dans les exemples, le principe actif est l'hydrocortisone. Les inventeurs ont cherché à fournir une nouvelle composition dermatologique de corticoïde dans laquelle le corticoïde conserve sa stabilité, laquelle composition conserve les propriétés de sa base émolliente en termes d'hydratation de la peau et amélioration de la fonction barrière de la peau (WO/EP2009/056021).

Les inventeurs ont également cherché à classer la puissance de cette nouvelle formulation dermocorticoïde par rapport aux formulations connues DIPROSONE®, DERMOVAL® et EUMOVATE®. Ils ont alors observé, de manière surprenante, que, contrairement à toutes les autres spécialités de référence, cette nouvelle formulation dermocorticoïde montre un effet vasoconstricteur retardé du corticoïde. Cet effet retard a pour conséquence avantageuse de pouvoir davantage espacer les applications qu'avec les spécialités décrites ci-dessus et ainsi diminuer les effets secondaires des corticoïdes en application locale dermique. Résumé de l'invention C'est pourquoi l'objet de l'invention concerne une composition dermatologique comprenant un corticoïde en association avec une base émolliente

consistant en une émulsion huile dans eau ou eau dans huile de glycérol, vaseline et paraffine liquide. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, où le corticoïde est introduit dans la phase lipophile, comprenant les étapes suivantes : i) chauffage de la phase lipophile à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C sous agitation, ii) chauffage de la phase aqueuse à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C sous agitation, iii) émulsification par introduction de la phase aqueuse (ii) dans la phase lipophile (i) sous agitation à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C, iv) refroidissement sous agitation jusqu'à une température comprise entre environ 28 et environ 32°C. Un autre objet de l'invention concerne un dispositif transdermique comprenant 15 une composition selon l'invention sur la face en contact avec la peau. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant que médicament. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite de 20 stase, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, la lichénification, le prurigo non parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le lichen scléroatrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon 25 l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite de stase, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, la lichénification, le prurigo non parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le lichen scléro-atrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes. 30 La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite de stase, le psoriasis, la dermatite

séborrhéique, la lichénification, le prurigo non parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le lichen scléro-atrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes comprenant l'administration topique d'une quantité efficace d'une composition de l'invention à un patient qui en a besoin. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention, en tant que médicament appliqué sur la peau à un régime de dosage tel que deux applications successives sont espacées d'au moins 24h, de préférence d'au moins 48h. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation dans une formulation dermocorticoïde d'une base émolliente sous forme d'émulsion huile-dans-eau ou eaudans-huile constituée de glycérol, vaseline et paraffine liquide, pour retarder l'effet du corticoïde. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation dans une formulation dermocorticoïde de l'association d'une base émolliente sous forme d'émulsion huile- dans-eau ou eau-dans-huile constituée de glycénol, vaseline et paraffine liquide et d'au moins une silicone hydrophobe, de préférence deux, pour retarder l'effet du corticoïde. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament appliqué sur la peau à un régime de dosage tel que deux applications successives sont espacées d'au moins 24 h. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant que médicament pour retarder l'effet du corticoïde. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à retarder l'effet du corticoïde. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement comprenant l'application locale, toutes les 24h au moins, de préférence 48h au moins, d'une composition dermatologique selon l'invention. Description détaillée La composition dermatologique de l'invention comprend un corticoïde en association avec une base émolliente consistant en une émulsion huile dans eau ou eau dans huile de glycérol, vaseline et paraffine liquide. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition dermatologique de 5 l'invention comprend en outre du squalane. Des corticoïdes appropriés dans la composition de l'invention peuvent être choisis dans le groupe comprenant le dipropionate d'alclométasone, l'amcinonide, le dipropionate de beclométhasone, le benzoate de béthamethasone, valérate de betaméthasone, le dipropionate de béthaméthasone, le valérate de béthaméthasone, le 10 budesonide, le propionate de clobétasol, préférentiellement le 17 propionate de clobétasol, le butyrate de clobétasol, le désonide, la désoximétasone, la dexaméthasone, le diacétate dediflorasone, le valérate de diflucortolone, la flurandrénolone, l'acétate de fluprednidene, le fluocortolone, le butyle de fluocortine, le fluocinonide, l'acétonide de fluocinolone, l'acétonide de fluclorolone, le pyvalate de 15 flumétasone, le chlorhydrate de feudiline, la flumétholone, l'halcinonide, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone, le valérate d'hydrocortisone, l'acétate de méthylprednisolone, le furoate de mométasone, la methylprednisolone, la prednisolone, l'acétonide de triamcinolone ou parmi des mélanges pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. 20 Le corticoïde est de manière avantageuse le dipropionate de bétaméthasone. Avantageusement, la composition dermatologique de l'invention comprend un autre principe actif dermatologique, de préférence un ou plusieurs autres corticoïdes. La concentration en corticoïde dans la composition de l'invention peut varier de 0,001% à 2% en poids, de préférence de 0,005 à 0,1 % en poids par rapport au poids 25 total de la composition, de manière encore préférée de 0,01 à 0,05% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière avantageuse, le corticoïde de la composition de l'invention est le dipropionate de bétaméthasone et sa concentration peut varier de 0,005% à 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière particulièrement 30 préférée, le corticoïde de la composition de l'invention est le dipropionate de bétaméthasone et sa concentration est de 0,05%.

Au sens de la présente invention, on appellera « base émolliente » l'association glycérol, vaseline et paraffine liquide, sous forme d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile. Avantageusement, la base émolliente de la composition de l'invention est formulée à un pH compris entre environ 4.0 et environ 6.0, de préférence entre environ 4.0 et environ 5.5, de manière particulièrement préférée entre environ 4.3 et environ 5.3. Dans la composition selon l'invention, la base émolliente est présente selon une proportion comprise entre 10 et 50% et préférentiellement entre 20 et 30% en 10 poids par rapport au poids total de la composition. Dans la composition selon l'invention, la concentration en glycérol est comprise entre 5 et 30%, préférentiellement entre 10 et 20% et de manière particulièrement préférée est d'environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition. 15 Dans la composition selon l'invention, la concentration en vaseline est comprise entre 3 et 20%, préférentiellement entre 5 et 10% et de manière particulièrement préférée est d'environ 8% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans la composition selon l'invention, la concentration en paraffine liquide est 20 comprise entre 0,5 et 5%, préférentiellement entre 1 et 3% et de manière particulièrement préférée est d'environ 2% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention présente entre 0% et 10% de squalane, préférentiellement entre 0,5 et 9,5%, et de manière particulièrement préférée environ 25 9,5% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans la phase aqueuse, l'eau est comprise entre 30 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend environ 15% de glycérol, environ 8% de vaseline et environ 2% de paraffine liquide en poids par 30 rapport au poids total de la composition.

La composition dermatologique selon l'invention comprend, en outre, des excipients usuels dermatologiquement compatibles. Les excipients dermatologiquement compatibles peuvent être tout excipient parmi ceux connus de l'homme de l'art en vue d'obtenir une composition pour l'application topique sous forme de crème, d'une lotion, d'un gel, d'une pommade, d'une émulsion, d'une microémulsion, d'un spray, etc. La composition selon l'invention peut en particulier contenir des additifs et aides à la formulation, tels que des émulsionnants, des épaississants, des gélifiants, des fixateurs d'eau, des agents d'étalement, des stabilisants, des colorants, des agents ajusteurs de pH, des parfums et des conservateurs. Des émulsifiants appropriés comprennent l'acide stéarique, la trolamine ou la soude, le macrogol stéarate, le macrogol cetostearyl ether, le macrogol stearyl ether ou le mélange alcool cetostearylique/ceteareth-20, le macrogol 15 hydroxystearate, le macrogol 20 glycerol monostearate, le sorbitan stearate et polysorbate 60, le sucrose stearate, le propyleneglycol monopalmitostearate, les stearoyl macrogol glycerides, le sodium stearate, le cetostearyl ether. Préférentiellement, la composition de l'invention comprend au moins un émulsifiant sur base stéarique, de manière particulièrement préférée le macrogol stéarate.

On entend par « émulsifiant sur base stéarique » toute molécule amphiphile comprenant une à plusieurs chaînes stéariques (éther ou ester). De préférence, la composition selon l'invention présente environ 0,5% à 10% en poids d'émulsionnants par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 1% et 5% 25 d'acide stéarique, de préférence environ 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0 et 2% de trolamine ou de soude, de préférence environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0 et 2% de macrogol stéarate de préférence environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0 et 2% de 5 macrogol cetostearyl ether, de préférence environ 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, les émulsifiants de la composition de l'invention consistent en l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarique, de préférence le macrogol stéarate. 10 Des épaississants appropriés comprennent le monostéarate de glycérol, le dibéhénate de glycérol, le distéarate de glycérol, les paraffines solides, les cires d'origines végétale, minérale ou animale, les esters d'acides gras tel que le palmitate de cétyle, les alcools gras tel que l'alcool cétylique. De préférence, la composition selon l'invention présente environ 5% 15 d'épaississants en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0.5% et 10% de monostéarate de glycérol, de préférence environ 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, les épaississants de la composition de l'invention consistent 20 en le monostéarate de glycérol. Des conservateurs anti-microbiens appropriés comprennent les parahydroxybenzoates de méthyle, propyle, butyle, le chlorocrésol, l'acide benzoïque, le phénoxyéthanol. De préférence, la composition selon l'invention présente entre 0% et 0,5% de 25 conservateur anti-microbien en poids par rapport au poids total de la composition, ce en fonction de la protection anti-microbienne souhaitée. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0,05% et 0,5% de chlorocrésol, de préférence environ 0,075% en poids par rapport au poids total de la composition. 30 Avantageusement, les conservateurs de la composition de l'invention consistent en un conservateur anti-microbien, de préférence le chlorocrésol.

Des agents d'étalement appropriés comprennent les huiles de silicone telles que la diméthicone, le polydiméthylcyclosiloxane, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le squalane, l'octyldodecanol, le dipropylène glycol dipelargonate, le propylèneglycoldicaprylate dicaprate, le cetostearyl isononanoate.

De préférence, la composition selon l'invention présente environ 2% d'agents d'étalement en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0,2 et 2% de diméthicone, de préférence environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 1 et 3% de polydiméthylcyclosiloxane, de préférence environ 2,5% en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, les agents d'étalement de la composition de l'invention consistent en la diméthicone et le polydiméthylcyclosiloxane.

Avantageusement, la composition selon l'invention en tant que médicament comprend au moins une silicone hydrophobe, de préférence deux. Préférentiellement, la composition selon l'invention en tant que médicament comprend en outre au moins une silicone linéaire et une silicone cyclique, de manière particulièrement préférée la diméthicone et le polydiméthylcyclosiloxane.

Des fixateurs d'eau appropriés comprennent le polyéthylène glycol, de préférence le polyéthylène glycol 600. De préférence, la composition selon l'invention présente environ 8% de fixateurs d'eau en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 2 et 10% de 25 polyéthylène glycol, de préférence environ 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Des agents ajusteurs de pH appropriés comprennent l'acide citrique et/ou ses sels, l'acide phosphorique et/ou ses sels, seul ou en combinaison. De préférence, la composition selon l'invention présente entre 0 et 1% 30 d'agents ajusteurs de pH par rapport au poids total de la composition.

L'eau utilisée pour la phase aqueuse de l'émulsion peut être une eau purifiée ou une eau thermale ayant des propriétés dermato-cosmétiques. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend : - environ de 0,001% à 2% en poids, de préférence de 0,005 à (0% en poids de corticoïde - environ de 10 à 20 % en poids de glycérol, - environ 3 à 20% en poids de vaseline, - environ 0,5 à 5% en poids de paraffine liquide, - environ 0 à 10% de squalane, - de l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarate. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend : - environ de 0,001% à 2% en poids, de préférence de 0,005 à (0% en poids de corticoïde - environ de 10 à 20 % en poids de glycérol, - environ 5 à 10% en poids de vaseline, - environ 1 à 3% en poids de paraffine liquide, - de l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarate. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend : - environ 0,005% à 0,1% en poids de corticoïde - environ 15 % en poids de glycérol, - environ 8% en poids de vaseline, - environ 2% en poids de paraffine liquide, - de l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarate. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend : - environ 0,005% à 0,1% en poids de corticoïde - environ 15 % en poids de glycérol, - environ 8% en poids de vaseline, - environ 2% en poids de paraffine liquide, et à titre d'excipients : acide stéarique, monostéarate de glycérol, polyéthylène glycol 600, chlorocrésol, huiles de silicone, macrogol stéarate, eau. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend :

- environ 0,005% à 0.1% de corticoïde - environ 15 % de glycérol, - environ 8% de vaseline, - environ 2% de paraffine liquide, et à titre d'excipients : - environ 1 à 5% d'acide stéarique, - environ 0,5 à 10% de monostéarate de glycérol, - environ 1 à 3% de polydiméthylcyclosiloxane, - environ 0,2 à 2% de diméthicone, - environ 2 à 10% de polyéthylène glycol 600, - environ 0 à 2% de macrogol stéarate, - environ 0,05 à 1% de chlorocrésol - jusqu'à 100% en eau. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une composition de l'invention, où le corticoïde est introduit dans la phase grasse, procédé comprenant les étapes suivantes : i) chauffage de la phase lipophile à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C sous agitation, ii) chauffage de la phase aqueuse à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C sous agitation, iii) émulsification par introduction de la phase aqueuse (ii) dans la phase lipophile (i) sous agitation à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C, iv) refroidissement sous agitation jusqu'à une température comprise entre environ 28 et environ 32°C, De préférence, la phase lipophile de l'étape i) comprend les émulsionnants, épaississants et/ou les agents d'étalement. De préférence, la phase aqueuse de l'étape ii) comprend l'eau purifiée, du glycérol et un fixateur d'eau (par exemple, le PEG 600). Avantageusement, la composition selon l'invention en tant que médicament est 30 appliquée pendant au moins deux semaines, de préférence au moins un mois.

De manière particulièrement préférée, la composition selon l'invention en tant que médicament est appliquée toutes les 24 h, de préférence toutes les 48h, pendant au moins deux semaines, de préférence au moins un mois. Avantageusement la composition selon l'invention en tant que médicament et la méthode de traitement de l'invention sont destinées au traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite de stase, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, la lichénification, le prurigo non parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le lichen scléro-atrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes.

Avantageusement, la méthode de traitement selon l'invention est conduite pendant au moins deux semaines, de préférence au moins un mois. De manière particulièrement préférée, la méthode de traitement selon l'invention est conduite pendant au moins un mois avec une application toutes les 24 h, de préférence toutes les 48h.

La présente invention est illustrée par les figures et exemples suivants. Figure 1 : Comparaison des valeurs moyennes d'aire sous la courbe (de 0 à 24h) pour des mesures de cornéométrie (normalisées par rapport à la valeur basale avant application), après application des différents produits à tester. Figure 2 : Comparaison des valeurs moyennes d'aire sous la courbe à Jour 19 pour des 20 mesures de cornéométrie (normalisées par rapport à la valeur basale avant application), après application des différents produits à tester. Figure 3 : Comparaison des valeurs moyennes d'aire sous la courbe à Jour 22 pour des mesures de cornéométrie (normalisées par rapport à la valeur basale avant application), après application des différents produits à tester. 25 Figure 4 : Evolution dans le temps des valeurs moyennes du paramètre Aa* (normalisé par rapport à la valeur basale avant application), après application des différents produits à tester Figure 5 : Evolution dans le temps des valeurs moyennes du paramètre score visuel VS, après application des différents produits à tester 30 EXEMPLES 14 Exemple 1 : Formulations

Formulation 1 (composition en g / 100g) Bétaméthasone valérate : 0,0243 g Vaseline blanche : 8 g Paraffine liquide : 2 g Huile de silicone : 2 g Acide stéarique : 2,5 g Monostéarate de glycérol : 5 g Macrogol glycérol hydroxystéarate : 0,5 g Glycérol: 10 g Chlorocrésol : 0,075 g Eau qsp: 100 g Formulation 2 (composition en g / 100g) Bétaméthasone dipropionate : 0,064 g (équivalent à 0.05 g en base) Vaseline blanche : 5 g Paraffine liquide : 2 g Huile de silicone : 1 g Acide stéarique : 2,5 g Dibéhénate de glycérol : 2 g Macrogol stéarate (40): 0,25 g Triéthano lamine: 0,01 g Glycérol : 17 g Phénoxyéthanol: 0,5 g Eau qsp : 100 g

Formulation 3 (composition en g / 100g) Bétaméthasone dipropionate : 0,128 g (équivalent à 0.1 g en base) Paraffine liquide : 4 g Vaseline blanche : 3 g 15 Squalane : 4 g Paraffine solide : 1 g Acide stéarique : 1 g Alcool Cetostéarylique : 7 g Macrogol cétostearyl éther : 2 g Glycérol: 10 g Méthyl paraben : 0,10 g Propyl paraben : 0,05 g Tampon phosphate qsp pH 5.5 10 Eau qsp : 100 g

Formulation 4 (composition en g / 100g) Bétaméthasone dipropionate: 0.064 g (équivalent à 0.05 g en base) Vaseline blanche: 8 g 15 Paraffine liquide : 2 g Décamethylcyclopentasiloxane : 2,5 g Diméthicone : 0,5 g Acide stéarique : 3 g Monostéarate de glycérol : 5 g 20 Macrogol stéarate (40) : 0,5 g Glycérol : 15 g Macrogol 600 : 5 g pH : voisin de 5 Eau : qsp 100 g 25 Formulation 5 (composition en g / 100g) Bétaméthasone dipropionate : 0.064g (équivalent à 0.05 g en base) Vaseline blanche : 8 g Paraffine liquide : 2 g 30 Décamethylcyclopentasiloxane : 2.5 g Diméthicone : 0.5 g Acide stéarique : 3 g Monostéarate de glycérol : 5 g Macrogol stéarate (40): 0.5 g Glycérol : 15 g Macrogol 600 : 5 g H3PO4 :0.002 g NaH2PO4, 2H20 : 0.3 g pH : voisin de 5 Eau : qsp 100 g 10 La stabilité des formulations 4 et 5 a été évaluée comparativement à DIPROSONE® crème.

Formule de DIPROSONE® 15 Bétaméthasone dipropionate: 0.064 g (équivalent à 0.05 g en base) Vaseline : 15 g Paraffine liquide : 6 g Acide cétostéarylique : 7,2 g Ether monocéthylique du macrogol 1000 : 2,25 g 20 H3PO4 : 0,002 g NaH2PO4, 1H20 : 0,3 g Chlorocrésol : 0,1 g Eau purifiée: qsp 100 g pH : environ 5 25 Les résultats sont les suivants : La formulation 4 sans agent tampon est galéniquement plus intéressante que la formulation 5. La présence du tampon fluidifie de façon notoire la préparation. La chute de principe actif observée dans les formulations 4, 5 et 30 DIPROSONE® après 3 mois à 25°C et 40°C est comparable. La formulation 4 est stable après deux mois de stockage à 25°C et 40°C. 16 Exemple 2 : Essai de tolérance et propriétés émollientes (par cornéométrie) en double aveugle vs. DIPROSONE® 0,05% chez volontaires sains Les formulations de l'invention (formulation 4 + 0,075% chlorocrésol) sont comparées au véhicule et au produit de référence DIPROSONE® 0,05% crème après applications répétées sur peau saine de sujets sains, pour leur tolérance locale (critère principal) et leur propriétés émollientes (critère secondaires). On entend par véhicule la formulation émolliente dépourvue de corticoïde. La tolérance locale des formulations de l'invention a été évaluée sur 36 volontaires sains après des applications répétées, comparativement au véhicule et au produit de référence DIPROSONE® crème. Les produits sont appliqués quotidiennement à raison de 50 µl par produit testé, au niveau du dos, en conditions occlusives (cupule en aluminium), à raison de 5 jours par semaine du lundi au vendredi, pendant une période de 3 semaines. La cotation de la réaction cutanée (érythème et/ou oedème) se fait sur une échelle en 5 points. Les indices d'irritation cumulée (somme des scores de réaction cutanée mesurés de Jour 2 à Jour 22, pour chaque sujet et chaque produit) et indice moyen d'irritation cumulée (rapporté au nombre de visites effectives) permettent de comparer la tolérance locale des formulations testées. Dans les conditions d'étude, les formulations de l'invention, quelle que soit la dose de bétaméthasone dipropionate (0,010%, 0,025% et 0,050%), sont non irritantes et aussi bien tolérées que le produit de référence DIPROSONE® crème. Les propriétés émollientes de formulations de l'invention ont été évaluées sur 36 volontaires sains après des applications répétées, comparativement au véhicule et au produit de référence DIPROSONE® crème. Les produits sont appliqués quotidiennement à raison de 10 µl par produit testé, au niveau de la face ventrale des avant-bras, en conditions non occlusives, à raison de 5 jours par semaine du lundi au vendredi, pendant une période de 3 semaines. L'hydratation de la peau, et plus précisément du stratum corneum, est mesurée au moyen d'un cornéomètre selon des procédures standardisées, au niveau des zones d'application des produits testés. Les volontaires inclus dans l'étude présentent tous avant inclusion dans l'étude une peau

sèche (soit une valeur < 50 CM, unité arbitraire reliée à la mesure de conductance électrique). L'hydratation du stratum corneum obtenue après application des formulations de l'invention s'avère significativement meilleure qu'après application de DIPROSONE® crème. L'effet hydratant est démontré dès 4 heures après une application unique (Figure 1), est maintenu après des applications répétées (Figure 2), et persiste après arrêt des applications, i.e. rémanence de l'effet hydratant évaluée par mesure de cornéométrie 3 jours après la dernière application (Figure 3). Un total de 2 événements indésirables, survenant chez 2 patients parmi les 36 10 inclus, a été rapporté pendant l'étude. Aucun de ces événements n'était lié aux les produits testés. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé au cours de l'étude.

Exemple 3 : Essai de vasoconstriction en double aveugle vs. DIPROSONE®, 15 DERMOVAL® et EUMOVATE® chez volontaires sains Les formulations de l'invention (formulation 4 + 0,075% chlorocrésol) sont comparées au véhicule et aux produit de référence DIPROSONE® 0,05% crème, DERMOVAL® 0,05% crème et EUMOVATETM crème après une application unique sur peau saine de sujets sains, pour leurs propriétés vasoconstrictrices, témoin de la 20 puissance des dermocorticoïdes. On entend par véhicule la formulation émolliente dépourvue de corticoïde. Formulations de l'invention testées : (composition en g/100g) Bétaméthasone dipropionate: à 0,05%, 0,025% et 0,010% Vaseline blanche: 8 g 25 Paraffine liquide : 2 g Décamethylcyclopentasiloxane : 2,5 g Diméthicone : 0,5 g Acide stéarique : 3 g Monostéarate de glycérol : 5 g 30 Macrogol stéarate (40) : 0,5 g Glycérol : 15 g Macrogol 600 : 5 g pH : voisin de 5 Eau : qsp 100 g Les formulations de l'invention sont comparées au véhicule et aux produits de référence DIPROSONE® crème, DERMOVAL® crème et EUMOVATE® crème une application sur peau saine de sujets sains, pour leur réponse à la Les propriétés vasoconstrictionrices des produits ont été évaluées par mesure de la couleur de la peau mesurée parau moyen d'un chromamètre (Aa*, critère principal ; AL*, critère secondaire) et par évaluation visuelle du niveau de blanchiment visuellement (VS: score visuel, critère secondaire coté sur une échelle en 5 points). On entend par véhicule la formulation de l'invention dépourvue de corticoïde. La réponsees propriétés à la vasoconstrictionrices des formulations de l'invention aont été évaluées, comparativement aux produits de référence et au véhicule, sur 40 volontaires sains après une application unique des produits, comparativement au véhicule et aux produits de référence DIPROSONE® crème, DERMOVAL® crème et EUMOVATE® crème. Les produits sont appliqués à raison de 10 µl par produit testé, sur les avant-bras, en conditions non-occlusives, pendant 6 heures.

Les mesures et évaluations ont lieu 30 minutes avant l'application (valeur de base), à 6 heures (T6h), à 8 heures (T8h), à 10 heures (Taon), à 12 heures (T12h), à 14 heures (T14h), à 24 heures (T24h) et à 30 heures (T30h) après l'application des produits à tester à T0. La réponse du blanchissement de la peau visuelle se fait sur une échelle en 5 25 points. Elle est exprimée par les valeurs moyennes et Alors que les trois spécialités de référence montrent une vasoconstriction stable ou diminuant fortement (Dermoval®) entre 14 et 30h après l'application unique, les formulations de l'invention, en particulier la formulation à 0,05%, montre une vasoconstriction qui augmente fortement entre 14h et 30h après l'application 30 unique, révélant un effet retard du corticoïde dans les formulations de l'invention (Figure 1 par mesure chromamétrique et Figure 2 par mesure visuelle). 19

Claims

Revendications1. Composition dermatologique comprenant un corticoïde en association avec une base émolliente consistant en une émulsion huile dans eau ou eau dans 5 - * huile de glycérol, vaseline et paraffiné ûide.
2. Composition selon la revendication 1, comprenant en outre du squalane.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 10 laquelle la concentration en corticoïde est de 0,001% à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la base émolliente est formulée à un pH compris entre environ 4.3 15 et environ
5.3. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le corticoïde est le dipropionate de bétaméthasone. 20
6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle la concentration en dipropionate de bétaméthasone est de 0,005% à 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 25 laquelle la base émolliente est présente selon une proportion comprise entre 10 et 50% en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration en glycérol est comprise entre 5 et 30% en poids 30 par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration en vaseline est comprise entre 3 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition. ID. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration en paraffine liquide est comprise entre 0,5 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 10, dans 10 laquelle la concentration en squalane est comprise entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant au moins une silicone hydrophobe, de préférence deux. Composition selon la revendication 13, comprenant au moins une silicone linéaire et une silicone cyclique, de préférence la diméthicone et le polydiméthylcyclosiloxane. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant : environ de 0,001% à 2% en poids, de préférence de 0,005 à 0,1% en poids de corticoïde environ de 10 à 20 % en poids de glycérol, - environ 3 à 20% en poids de vaseline, environ 0,5 à 5% en poids de paraffine liquide, 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant environ 15% de glycérol, environ 8% de vaseline et environ 2% de paraffine liquide en poids par rapport au poids total de la composition. 15 13. 20 14. 25 15. 30environ 0 à 10% de squalane, de l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarate. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant : environ 0,005% à 0,1% en poids de corticoïde environ 15% en poids de glycérol, environ 8% en poids de vaseline, environ 2% en poids de paraffine liquide, de l'acide stéarique et un émulsifiant sur base stéarique: 17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant : environ 0,005% à 0,1 % en poids de corticoïde environ 15% en poids de glycérol, environ 8% en poids de vaseline, environ 2% en poids de paraffine liquide, et à titre d'excipients : acide stéarique, monostéarate de glycérol, décaméthylcyclopentasiloxane, polyéthylène glycol 600, chlorocrésol, diméthicone, macrogol stéarate, eau. 20 18. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, où le corticoïde est introduit dans la phase lipophile, comprenant les étapes suivantes : i) chauffage de la phase lipophile à une température comprise entre environ 70 et 25 environ 85°C sous agitation, ii) chauffage de la phase aqueuse à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C sous agitation, iii) émulsification par introduction de la phase aqueuse (ii) dans la phase lipophile (i) sous agitation à une température comprise entre environ 70 et environ 85°C, 30 iv) refroidissement sous agitation jusqu'à une température comprise entre environ 28 et environ 32°C.
10 1519. Dispositif transdermique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 sur la face en contact avec la peau. 20. Composition selon 1 une quelconque des revendications 1 à 17 en tant que médicament. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour son utilisation dans le traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite 10 de stase, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, la lichénification, le prurigo non parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le lichen scléro-atrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes. 15 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, en tant que médicament appliqué sur la peau à un régime de dosage tel que deux applications successives sont espacées d'au moins 24h, de préférence d'au moins 48h. 20 23. Composition selon la revendication 20 ou 22, ledit médicament étant appliqué pendant au moins deux semaines, de préférence au moins un mois. 24. Composition selon la revendication 23, ledit médicament étant appliqué 25 toutes les 48 h pendant au moins un mois. 25. Composition selon la revendication 22, le dit médicament étant destiné au traitement de l'eczéma, la dermatite atopique, la dermite de stase, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, la lichénification, le prurigo non 30 parasitaire, le granulome annulaire, le lupus érythémateux discoïde, le 10lichen scléro-atrophique génital, la dyshidrose, le prurit du mycosis fongoïde ou des piqûres d'insectes. 26. Utilisation dans une formulation dermocorticoïde d'une base émolliente telle que décrite dans les révendîcahoris précédentes pour retarder l'effet du corticoïde. 27 Utilisation dans une formulation dermocorticoïde d'une base émolliente telle que décrite dans les revendications 13 à 25 pour retarder l'effet du corticoïde.